<EMI ID=1.1>
La présente invention concerne un nouveau procédé
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome
<EMI ID=4.1>
ou un groupe alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et qui
sont utiles comme agents anti-inflammatoires, analgésiques,
<EMI ID=5.1> partir de cyclo hexyl benzène et par l'intermédiaire de plu-
<EMI ID=6.1>
l'utilisation d'un composé onéreux comme le 1,3-dithiane est nécessaire et des conditions absolument anhydres sont requises pour la réaction utilisant le 1,3-dithiane et, de plus, la
<EMI ID=7.1>
avantageux.
<EMI ID=8.1> <EMI ID=9.1>
le rendement global du produit désiré, à partir de cyclohexylbenzène, est très faible, c'est-à-dire environ 9 % et, par conséquent, des points de vue industriel et pratique, ces procédés sont aussi désavantageux.
Tenant compte des circonstances mentionnées ci-dessus,
<EMI ID=10.1>
ches approfondies et on finalement réalisé cette invention.
Donc, le but principal et essentiel de la présente invention est de fournir une nouvelle méthode pour la fabrication de dérivés d* indane de formule générale (I), qui ne comporte pas les désavantages mentionnés ci-dessus.
Suivant la méthodes de la présente invention, le composé désiré peut être obtenu avec un rendement assez élevé, c'est-
<EMI ID=11.1>
utilisation d'aucun composé ou réactif onéreux et sans formation d'aucun gaz toxique, sous des conditions de réaction
<EMI ID=12.1>
Le procédé de la présente invention est représenté par les équations suivantes ;
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
sente un atome d'halogène ou un groupe aryl sulfonyloxy et Y représente un groupe hydroxyl, un groupe amino ou un groupe alkoxy inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone).
L'halogène représenté par X, X' et Z est par exemple le brome, le chlore, l'iode et le fluor. Le groupe aryl du
<EMI ID=15.1>
à chaîne droite, branché ou cyclique. Le groupe alkoxy infé- rieur est par exemple méthoxy, éthoxy, n-propoxy, i-propoxy,
<EMI ID=16.1>
butoxy, n-pentyloxy, n-hexylcxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, etc. Parmi ceux-ci, il est préférable d'utiliser un groupe alkoxy inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
La réaction de l'étape A est effectuée en soumettant le composé (il) à une réaction d'halogénation ou à une réac-
<EMI ID=17.1>
logénation approprié, qui peut remplacer un groupe hydroxyl par l'halogène, habituellement en présence d'un solvant. L'agent d'halogénation est par exemple un halogènure hydro- géné (par exemple chlorure d'hydrogène, bromure d'hydrogène, acide chlorhydrique, acide bromhydrique, etc.), un halogénure
chlorure de
de thionyle (par exemple de/thionyle), des composés phospho- reux halogènes (par exemple oxychlorure de phosphore, trichlorure de phosphore, pentachlorure de phosphore, tribromure
de phosphore, etc.), etc. La quantité de l'agent dthalogénation à utiliser est habituellement comprise dans une gamme d'environ 1 à 5 moles, de préférence d'environ 1 à 2 moles par mole du composé (II). Le solvant que l'on peut utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel soient organique qui est habituellement utilisé dans des réactions d'halogénation ordinaires, ainsi par exemple, des hydrocarbones halogénés (par exemple tétrachlorure de carbone, chloroforme,
<EMI ID=18.1>
benzène, le disulfure de carbone, des hydrocarbones (par exe mple benzène, toluène, etc.), un cyanure d'alkyle (par exemple acétonitrile, etc.), etc. Il est aussi possible d'utiliser
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
d'un accpeteur d'acide, tel que, par exemple, des amines tertiaires (par exemple pyridine, diméthylaniline, triéthylamine, etc. ).
La réaction de sulfonylation peut généralement être effectuée avantageusement en faisant réagir le composé (II)
<EMI ID=21.1>
proprié. L'agent de sulfonylation aromatique est par exemple
le chlorure de benzène sulfonyle, le chlorure de p-toluènesul- fohyle, le bromure de benzènesulfonyle, le bromure de p- toluènesulfonyle, etc. La quantité de cet agent de sulfonyla-
<EMI ID=22.1>
gamme d'environ 1 à 2 moles, de préférence d'environ 1 à 1,2 moles par mole du composé (II). Le solvant utilisé dans cette
<EMI ID=23.1>
Cette réaction peut aussi s'effectuer avantageusement en pré- sence d'un accepteur d'acide. Cet accepteur d'acide est par exemple une amine tertiaire (par exemple pyridine, diméthylaniline, triéthylamine, etc.), un carbonate de métal alcalin
(par exemple carbonate de sodium, carbonate de potassium, etc.), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple bicarbonate de sodium, bicarbonate de potassium, été.), un hydroxyde de métal alcalin (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, etc.), un métal alcalin (par exemple sodium métallique), des alcoolates de métal alcalin (par exemple méthylate de sodium, éthylate de sodium, etc. ), etc. Parmi les accepteurs d'acide, les amines tertiaires sont capables de faire aussi fonction de solvant.
La réaction de l'étape B est effectuée en soumettant le
<EMI ID=24.1>
logénation peut être avantageusement effectuée en faisant réagir un composé (III) avec un agent d'halogénation en présence d'un catalyseur. Cet agent d'halogénation est par exemple un halogène libre (par exemple chlore, brome, iode, etc.), un
<EMI ID=25.1>
le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide, etc. La proportion de l'agent d'halogénation est habituellement comprise dans la gamme d'environ 1 à 2 moles, de préférence environ
1 à 1,2 mole par mole du composé (III), et , en outre, cet agent d'halogénation peut être utilisé en excès de telle sorte
<EMI ID=26.1>
réaction. En ce qui concerne le catalyseur à employer dans cette réaction, on peut utiliser tous les composés d'halogène de métaux ou de non métaux qui sont capables de provoquer des réactions ioniques des halogènes. A titre d'exemple, on peut ainsi mentionner des halogénures de métaux comme le chlorure
<EMI ID=27.1>
le pentachlorure d'antimoine, le chlorure stannique, etc., et des halogénures de non métaux comme le trifluorure de bore.
Bien que la proportion du catalyseur puisse être comprise dans une très large gamme, il est cependant préférable d'utiliser environ 0,5 équivalent molaire ou plus, et particulièrement environ 1 équivalent molaire jusqu'à un faible excès du cata- lyseur par rapport au composé (III). Bien que cette réaction puisse s'effectuer convenablement en absence de solvant, elle est cependant habituellement effectuée en présence d'un solvant. Ce solvant peut être du même type que celui utilisé dans la réaction d'halogénation de l'étape A. Pour éviter l'appa-
<EMI ID=28.1>
dissant avec de la glace.
La réaction de l'étape C est effectuée en soumettant le composé (II) à une réaction d'halogénation. Cette réaction
<EMI ID=29.1>
nière que la réaction d'halogénation de l'étape 13.
La réaction de l'étape D est effectuée en substituant le substituant à la position 1 du composé (III) avec le groupe nitrile (dans la suite, cette réaction sera désignée par "réaction de nitrilation'). La réaction de nitrilation peut être avantageusement effectuée en faisant réagir le composé
(III) avec un agent capable -le substituer le substituant à la position 1- du composé (III) avec un groupe nitrile (cet agent sera désigné dans la suite par "agent de nitrilation"), généralement dans un solvant. Comme agent de nitrilation, on peut utiliser n'importe lequel qui puisse remplacer l'atome d'ha-
<EMI ID=30.1>
1- du composé (111} par un groupe cyano. Cet agent peut être par exemple un cyanure de métal alcalin (par exemple cyanure de sodium, cyanure de potassium, etc..). La proportion de l'agent de nitrilation n'est pas critique, à condition qu'elle ne soit pas inférieure à la quantité équimolaire par rapport au composé (III). Cependant, à des fins pratiques, il est généralement préférable d'utiliser l'agent de nitrilation en des quantités comprises entre environ 1 et environ 5 moles par mole du composé (III). Comme solvant, on peut utiliser n'importe lequel qui soit inerte vis-à-vis de la réaction, comme par exemple un hydrocarbone (par exemple benzène, xylène, toluène, etc.), un dialkylformamide (par exemple dimé-
<EMI ID=31.1> <EMI ID=32.1>
la manière des réactions conventionnelles d'hydrolyse et d'addition d'alcool, c'est-à-dire en présence d'un catalyseur et d'un solvant qui sont habituellement utilisés pour les réactions d'hydrolyse et d'addition d'alcool. Ainsi, le catalyseur est, par exemple, un acide de Lewis (par exemple acide sulfurique, acide chlorhydrique, acide bromhydrique, trifluorure de bore, acide polyphosphorique, etc.), un acide
acide
<EMI ID=33.1> <EMI ID=34.1>
de préférence d'environ 2 à 20 moles par mole du composé (V).
<EMI ID=35.1>
mentionnés ci-dessus. Dans cette étape, l'hydrolyse est généralement effectuée. Bien que la température de cette réaction
<EMI ID=36.1>
dant être conduite avantageusement à température ambiante ou en chauffant ou en refroidissant; dans les deux derniers cas,
<EMI ID=37.1>
solvant comprenant un alcool (sauf des mélanges avec de l'eau) est utilisé comme solvant d� réaction, il se produit une réac-
<EMI ID=38.1>
groupe alkoxy. Pour effectuer la réaction d'addition d'alcool, l'alcool est employé en excès, de préférence de 5 à 20 moles,
<EMI ID=39.1>
quelle température, elle peut cependant être avantageusement effectuée généralement à température ambiante ou en chauffant ou en refroidissant. Dans les derniers cas, la température
<EMI ID=40.1>
peuvent être effectuées indépendamment ou en une seule étape.
Quand la réaction est conduite sous des conditions relativement
<EMI ID=41.1>
D'autre part, quand la réaction est, effectuée sous des conditions sévères, c'est-à-dire en utilisant un acide inorganique
<EMI ID=42.1>
composé (VI) à hydrolyse ou à un procédé en série d'addition
<EMI ID=43.1>
duite pratiquement de la cène aanière que dans* l'étape G.
<EMI ID=44.1>
isolé et purifié à partir du mélange réactionnel par des modes opératoires qui sont conventionnels per se (par exemple extraction, distillation, recristallisation, chromatographie, etc. ).
Ci-dessous, on donne une liste partielle des composés
<EMI ID=45.1>
éthyl ester d'acide 5-cyclohexyl-6-bromoindane-l-carboxylique propyl ester d'acide 5-cyclohexyl-6-bromoindane-l-carboxylique
<EMI ID=46.1> <EMI ID=47.1>
Les composés finals (I) qui peuvent être air_si obtenus ont des activités antiphlogistiques, analgésiques et antypirétiques potentielles et ils ont une faible toxicité. Par conséquent, ces composés sont utiles comme agents antiphlogistique,
<EMI ID=48.1>
cament?.
Le composé de départ (II) à utiliser dans la présente invention est un nouveau composé et il peut être préparé, par
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
dans lesquelles R représente un groupe alkyl ou un groupe représenté par B <EMI ID=51.1>
Dans les formules ci-dessus, les atomes d'halogène re-
<EMI ID=52.1>
brome, l'iode et le fluor. Le groupe alkoxy représenté par A peut être un groupe alkoxy inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, comme méthoxy, éthoxy, n-propoxy et isopropoxy. Pour
<EMI ID=53.1>
carbone (par exemple méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl ou isobutyl), l'aryl est phényl et naphtyl, l'aralkyl est <EMI ID=54.1>
atomes d' carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy). Le groupe aryl sulfonyloxy représenté par A est par exemple
<EMI ID=55.1>
De plus, en se référant à la fabrication du composé de départ de formule générale (II), la réaction de l'étape I peut être effectuée avantageusement en faisant réagir le cyclohexylbenzène avec un composé de formule générale (XII), habituellement en présence d'un catalyseur. Le solvant de réaction à utiliser dans cette. étape peut être un solvant d'un type convenant à la réaction d'halogénation de l'étape B. En ce qui concerne le catalyseur, on peut mentionner, à titre d'exemples, des composés qui sont généralement connus comme acides de Lewis, particulièrement les halogénures de métaux cernée le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium, le chlorure d'étain, le
<EMI ID=56.1>
�e trifluorure de bore, le chlorure de titane, etc. A des fins pratiques, la quantité du catalyseur préférée est généralement d'environ 1 à 2 moles par mole du composé (XII).
La réaction de l'étape J est généralement effectuée en soumettant le composé (X) obtenu dans l'étape (I) à une réac-
<EMI ID=57.1>
vant. Quand la réaction est conduite dans un solvant, on peut utiliser, par exemple, n'importe quel solvant qui est aussi
<EMI ID=58.1>
exemple acide formique, acide acétique, etc.). Le catalyseur peut être n'importe quel halogénure de métal qui est aussi utilisable pour l'étape X, des acides inorganiques (par exem-
<EMI ID=59.1>
gène, bromure d'hydrogène, iodure d'hydrogène, acide phosphorique, acide polyphosphorique, esters d'acide oolyphosphorique:
etc.), un halogénure de phosphore (par exemple, pentafluorure de phosphore), et des mélanges de ces catalyseurs. Bien que la réaction de cyclisation se développe généralement à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé, ou à des températures dans le voisinage de 100[deg.]C, elle peut cependant être aussi conduite à des températures plus élevées ou plus basses. La réaction de cyclisation de l'étape J peut être effectuée immédiatement après
<EMI ID=60.1>
c'est-à-dire le composé de formule générale (X).
La réaction de l'étape K est effectuée en réduisant le groupe carbonyl du composé de formule générale (XI) qui a été obtenu par la. réaction de l'étape J. Cette réduction peut être effectués par n'importe quel moyen qui puisse convertir le groupe carbonyl en un groupe hydroxyl et qui ne puisse hydrogéner le noyau benzène.
Cette réduction peut être, par exemple, une réduction catalytique en présence d'un catalyseur conventionnel comme le nickel, le palladium, le cuivre, le chrome, etc.; une réduction au moyen d'hydrogène naissant qui peut être dégagé en utilisant un métal comme un amalgame de sodium, un amalgame d'aluminium, du zinc, du fer ou de l'étain en combinaison avec un acide (par exemple acide chlorhydrique), de l'eau, un alcool (par exemple éthanol), un alcali (par exemple sodium) ou autre; une réduction au moyen d'un composé de métal et d'hydrogène comme l'hydrure de lithium aluminium, l'hydrure de diéthyl aluminium ou le borohydrure de sodium; ou une ré-
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
est réduit en utilisant une combinaison appropriée de composé de métal et d'hydrogène avec du nickel de Raney, l'atome d'ha-
<EMI ID=63.1>
ment avec la réduction du groupe carbonyl à la position 1-, ce qui donne ainsi naissance à un composé de formule générale
(II). Si, selon le type de l'agent de réduction utilisé, la <EMI ID=64.1>
d'halogène est limitée à la réduction du groupe carbonyl à la position 1-, il est alors nécessaire d'enlever ultérieurement par réduction l'atome d'halogène à la position 2- en utilisant la combinaison de composé d'hydrure de métal et de nickel de Raney. La quantité du catalyseur, le type du solvant, la pression, la température de la réaction et les autres conditions dépendent du type du produit de départ.
Les exemples et exemples de référence suivants sont donnés afin de mieux illustrer la présente invention.
Dans les exemples et dans les exemples de référence suivants, la relation entre "part(s) en poids" et "part(s) en volume" correspond à celle entre gramme(s) et millilitre(s).
(Etape A).
Exemple 1.
Dans 1,5 parts en poids de pyridine, on dissout <1> part en poids de 5-cyclohexyl-indanol et la solution est convenablement refroidie, Ensuite, on ajoute 0,9 part en poids de chlorure de tosyle et le mélange est laissé au repos à température ambiante durant 1 à 12 heures. Ensuit*, il est versé dans de l'eau glanée, puis est laissé un peu au repos, ce qui provoque la séparation d'aiguilles incolores. Les aiguilles sont récupérées par filtration, lavées quelques fois avec de l'acide chlorhydrique 1 N et, ensuite, avec de l'eau froide et de l'é-
<EMI ID=65.1>
poids d'aiguilles incolores de tosylate de 5-cyclohexyl-l-indanol.
<EMI ID=66.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
Dans 10 parts en volume de dichlorométhane, on/ dissout 2,2 parts en poids de 5-cyclohexyl-l-indanol et la solution est refroidie avec de la glace. Ensuite, une solution de 1,3 part en poids de chlorure de thionyle dans du dichlorométhane est ajoutée à basse température et le mélange est laisse à réagir à température ambiante durant 1 heure- Finalement; le solvant est éliminé par distillation. Ce mode opératoire donne une huile de l-chloro-5-cyclohexylindane en un rendement pratiquement quantitatif.
<EMI ID=69.1>
(protons cyclohexyl).
(Etape 3).
Exemple 3.
<EMI ID=70.1>
parts en poids de l-chloro-5-cyclohexylindane. La solution est refroidie à 5[deg.]C et, en agitant, on fait barboter du chlore gazeux dans la solution.Après achèvement de la réaction, le solvant est éliminé par distillation et le résidu cristallin est
<EMI ID=71.1>
Analyse élémentaire :
Analyse élémentaire :
<EMI ID=72.1>
(Etape C).
Exemple 4 .
Dans 40 parts en volume d'acétonitril e, on dissout 4
<EMI ID=73.1>
barboter du chlore gazeux au travers de la solution. Après achèvement de la réaction, le résidu cristallin est recristal- <EMI ID=74.1>
(Etape D.)
Exemple 5.
<EMI ID=75.1>
réactionnel est versé dans de l'eau et soumis à extraction avec du benzène. L'extrait est lavé avec de l'eau, déshydraté
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
colonne de silica gel et est éluée avec du benzène. Ce mode opératoire donne 1,35 part en poids de 5-cyclohexylindane-l-
<EMI ID=78.1>
Aanalyse élémentaire :
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
lidone et de 2 parts en volume de t-butanol, on met en suspension 0,7 part en poids de cyanure de sodium. Ensuite, on ajout à la suspension 1 part en poids de tosylate de 5-cyclohexyl-l-
<EMI ID=82.1>
tant, Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée et soumis à extraction avec du benzène.
<EMI ID=83.1>
L'extrait est lavé avec de l'eau, déshydrata et distillé pour éliminer le solvant. Finalement, le résidu est soumis à chrotuatographie sur une colonne de silica gel et est élue avec du
<EMI ID=84.1>
1-carbonitrile sous forme d'une huile incolore. Les spectres IR et RMN de ce produit concordent avec les spectres du produit
<EMI ID=85.1>
{Etape E.)
Exemple 7.
<EMI ID=86.1>
4 parts en poids de cyanure de sodium et;. en agitant, on ajouts goutte à goutte une solution de 5,4 parts en poids de 1,6-
<EMI ID=87.1>
est éliminé par distillation et le résidu est dilué avec de l'eau et soumis à extraction avec du benzène. L' extrait est .lavé avec de l'eau, déshydraté et distillé pour éliminer le solvant. Le résidu est finalement passé à travers une colonne de silica gel pour chromatographie en utilisant du n-hexane-benzène
(10:1), ce qui donne 4 parts en poids de 6-chloro-5-cyclohexyl-
<EMI ID=88.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=89.1>
(Etape F.)
<EMI ID=90.1>
Dans 50 parts en volume d'acétonitrile, on dissout 4,5 parts en poids de 5-cyclohexylindane-l-carbonitrile et on fait barboter du chlore gazeux dans la solution en refroidissant avec de la glace et en agitant vigoureusement. Un contrôle par chromatographie en phase gazeuse montre que la position 6 est chlorée en environ 3 minutes. A la fin de ces 5 minutes, le
<EMI ID=91.1>
père? 5 parts en poids de cristaux brun jaunâtre. La recristallisation à partir d'étb�r-n-hexane dom.e 4,5 parts en poids
<EMI ID=92.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=93.1>
(Etape G.)
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
Dans/l'acide sulfurique dilué, on met en suspension
9 parts en poids de 5-cyclohexylindane-l-carbonitrile et, en agitant 'vigoureusement, la suspension est chauffée à une tem-
<EMI ID=96.1>
ment, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée et soumis à extraction avec de l'éther éthylique. L'extrait est
<EMI ID=97.1>
parts en poids de cristaux bruts. La recristallisation à par-
<EMI ID=98.1>
-Analyse élémentaire :
<EMI ID=99.1>
Exemple 10.
Dans 35 parts en volume d'acide chlorhydrique, on met
<EMI ID=100.1>
en agitant vigoureusement durant environ 10 heures. Ensuite, <EMI ID=101.1>
trait avec de l'éther. L'extrait est convenablement lavé avec
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
tillation. Le produit de départ résiduel est séparé par chroma- tographie sur une colonne de silica gel et le composé désiré
<EMI ID=104.1>
donne 7,5 parts en poids de 5-cyclohexylindane-l-carboxyamide :
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
Exemple Il.
On dissout 2,0 parts en poids de 5-cyclohexylindane-l-
<EMI ID=107.1>
lution ci-dessus, on ajoute 10 parts en volume d'une solution
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
res. Le mélange réactionnel est acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et, au mélange, on ajoute 1.500 parts en volume d'eau. Après avoir laissé le mélange au repos durant une nuit, les précipités résultants sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau, déshydratés et recristallisés à partir de méthanol. Ce mode opératoire donne 1,8 part en poids de 5-cyclohexyl-
<EMI ID=111.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=112.1>
Exemple 12.
A 2,0 parts en poids de 5-cyclohexylindane, on ajoute
50 parts en volume d'une solution de trifluorure de bore dans de l'acide acétique à 38 % et 5 parts en volume d'eau, et le mélange est chauffé à 60[deg.]C. Après avoir laissé le mélange au repos durant une nuit à température ambiante, celui-ci est versé dans 1.000 p�rts en volume d' eau. Les précipités sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et déshydratés. Les précipités sont recristallisés à partir de mcthanol, ce qui donne
<EMI ID=113.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
A 2,0 parts en poids de 5-cyclohexylindane-l-carbonitrile, on ajoute 100 parts en poids d'acide polyphosphorique, et
<EMI ID=116.1>
cipités résultants sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et déshydratés. Les précipités sont recristallisés à partir de méthanol pour donner 1,8 part en poids de 5-cyclo-
<EMI ID=117.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=118.1>
(Etape H.)
<EMI ID=119.1>
Dans de l'acide sulfurique dilué, on met en suspension
v <EMI ID=120.1>
refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée et soumis à extraction avec de l'éther. L'extrait est
<EMI ID=121.1>
Analyse élémentaire
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
droxyde de potassium, on ajoute 1 part en poids de 5-cyclohexyl- 6-chloroindane-l-carbonitrile et, en agitant vigoureusement,
le mélange est soumis à reflux sur un bain d'huile durant une ; nuit. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée et lavé avec de l'éther. Tout en refroi- dissant, la couche d'eau est rendue acide par rapport à l'acide chlorhydrique et est soumise à extraction avec du benzène.
Après lavage avec de l'eau, la couche organique est déshydra- tée et distillée pour éliminer le solvant. Le résidu cristal- lin est ensuite recristallisé à partir d'éther-hexane pour ob-
<EMI ID=124.1>
Le point de fusion, le spectre d'absorption infrarouge et les autres propriétés de ce produit concordent complètement avec les propriétés correspondantes du composé obtenu selon l'exemple 14.
Exemple 16.
A une solution de 1 part en poids d'hydroxyde de potassium dans de l'éthylène glycol, on ajoute 1 part en poids de
<EMI ID=125.1>
réactionnel est versé dans de l'eau glacée et soumis à extraction avec de l'éther. La couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, extraite avec de l'éther et lavée convenablement avec de l'eau. Après séchage, le solvant est éliminé par distillation et les cristaux résultants sont recristallisés
<EMI ID=126.1>
5-cyclohexyl-6-chloroindane-l-carboxylique sous forme de cris-
<EMI ID=127.1>
spectre d'absorption infrarouge et les autres propriétés de ce produit concordent totalement avec les propriétés correspondantes du produit suivant l'exemple 9.
Exemple 17.
. Dans de l'acide chlorhydrique, on met en suspension 2,6 <EMI ID=128.1>
et la suspension est traitée de la même manière que dans l'exemple 10. Ce mode opératoire donne 2,1 parts en poids de 5-cyclo-
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
En agitant, on chauffe 2,6 part? en poids de 5-cyclohexyl6-chloroindane-l-carbonitrile dans un mélange de 20 parts en volume de méthanol et de 2 parts en poids d'acide sulfurique concentré, durant 2 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée, et soumis à extrac-tion avec de l'éther. L'extrait est lavé convenablement avec
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
Suivant une manière similaire à celle de l'exemple 18, 2,5 parts en poids d'éthyl ester d'acide 5-cyclohexylindane-l-
<EMI ID=138.1>
5-cyclohexylindane-l-carbonitrile en utilisant de l'éthanol comme solvant. Ce produit a un point d'ébullition de l65[deg.]C -
<EMI ID=139.1>
Exemple 20.
A 2,0 parts en poids de 5-cyclohexyl-6-chloroindane-l-
<EMI ID=140.1>
lume d'eau. Le mélange est chauffé afin de dissoudra le 5-cyclohexyl-6-chloroindane-l-carbonitrile dans la solution et ensuite on laisse au repos à température ambiante durant une nuit. Au mélange réactionnel, on ajoute 1.000 parts en volume d'eau et les précipités résultants sont recueillis par filtrat:on, lavés avec de l'eau et déshydratés. Les précipités sont recristallisés à partir de méthanol pour donner le 5-cyclohexyl-6-chloroindane-1-carboxyamide.
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
Exemple 21.
<EMI ID=143.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=144.1>
Exemple 22.
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
phorique et ensuit-e 'le mélange est traité de la même manière
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
pérature ambiante durant 1 heure, après quoi, il est versé dans
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
distillation et le résidu est cristallisé à partir de n-hexsne.
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=156.1>
(Etape J.)
Exemple de référence 2.
Un flacon à quatre cols est rempli avec 5 parts en poids
<EMI ID=157.1>
température, il est chauffé durant une heure encore. Ensuite, le mélange est versé dons de l'eau glacée et soumis à extraction avec du benzène. L'extrait est lavé avec de l'eau, déshydraté et distillé pour éliminer le solvant, ce qui donne une huile brin noirâtre. La cristallisation à partir de nhexane donne 3,9 parts en poids de cristaux blancs de 5-cyclo-
<EMI ID=158.1> <EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
(Etapes 1 et J.)
<EMI ID=161.1>
rature durant une heure et, ensuite, il est versé dans de l'eau glacée et soumis à extraction avec du benzène. L'extrait est
<EMI ID=162.1>
(Etape K.)
Exemple de référence 4.
Dans 150 parts en volume de méthanol, on dissout 30 parts en poids de 5-cyclohexyl-l-indanone et, en agitant et re-froidissant avec de la galce, on ajoute graduellement 10 parts en poids de borohydrure de sodium. Le mélange est chauffé à
-reflux durant 30 minutes , après quoi le solvant est éliminé par distillation. Le résidu est dilué avec de l'eau et extrait avec du benzène. L'extrait est lavé avec de l'eau, déshydraté .1\
<EMI ID = 1.1>
The present invention relates to a new method
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
in which X represents a hydrogen atom or an atom
<EMI ID = 4.1>
or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and which
are useful as anti-inflammatory, analgesic,
<EMI ID = 5.1> from cyclohexyl benzene and through several
<EMI ID = 6.1>
the use of an expensive compound like 1,3-dithiane is necessary and absolutely anhydrous conditions are required for the reaction using 1,3-dithiane and, moreover, the
<EMI ID = 7.1>
advantageous.
<EMI ID = 8.1> <EMI ID = 9.1>
the overall yield of the desired product, from cyclohexylbenzene, is very low, i.e. about 9%, and therefore from an industrial and practical point of view these methods are also disadvantageous.
Taking into account the circumstances mentioned above,
<EMI ID = 10.1>
This was done in depth and we finally realized this invention.
Therefore, the main and essential aim of the present invention is to provide a new method for the manufacture of indane derivatives of general formula (I), which does not have the disadvantages mentioned above.
According to the methods of the present invention, the desired compound can be obtained with a fairly high yield, that is
<EMI ID = 11.1>
use of no expensive compounds or reagents and without formation of any toxic gas, under reaction conditions
<EMI ID = 12.1>
The process of the present invention is represented by the following equations;
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
represents a halogen atom or an aryl sulfonyloxy group and Y represents a hydroxyl group, an amino group or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms).
The halogen represented by X, X 'and Z is, for example, bromine, chlorine, iodine and fluorine. The aryl group of
<EMI ID = 15.1>
straight chain, plugged or cyclic. The lower alkoxy group is, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy,
<EMI ID = 16.1>
butoxy, n-pentyloxy, n-hexylcxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, etc. Among them, it is preferable to use a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
The reaction of step A is carried out by subjecting the compound (II) to a halogenation reaction or to a reaction.
<EMI ID = 17.1>
appropriate logenation, which can replace a hydroxyl group with halogen, usually in the presence of a solvent. The halogenating agent is for example a hydrogen halide (for example hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.), a halide.
chloride
thionyl (eg de / thionyl), halogenated phosphorous compounds (eg phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, tribromide
phosphorus, etc.), etc. The amount of the halogenating agent to be used is usually in a range of about 1 to 5 moles, preferably about 1 to 2 moles per mole of the compound (II). The solvent which can be used in this reaction can be any organic which is usually used in ordinary halogenation reactions, thus for example, halogenated hydrocarbons (for example carbon tetrachloride, chloroform,
<EMI ID = 18.1>
benzene, carbon disulfide, hydrocarbons (e.g. benzene, toluene, etc.), alkyl cyanide (e.g. acetonitrile, etc.), etc. It is also possible to use
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
an acid accpeteur, such as, for example, tertiary amines (for example pyridine, dimethylaniline, triethylamine, etc.).
The sulfonylation reaction can generally be advantageously carried out by reacting the compound (II)
<EMI ID = 21.1>
property. The aromatic sulfonylation agent is for example
benzene sulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl bromide, p-toluenesulfonyl bromide, etc. The amount of this sulfonyla-
<EMI ID = 22.1>
range of about 1 to 2 moles, preferably about 1 to 1.2 moles per mole of compound (II). The solvent used in this
<EMI ID = 23.1>
This reaction can also be carried out advantageously in the presence of an acid acceptor. This acid acceptor is for example a tertiary amine (for example pyridine, dimethylaniline, triethylamine, etc.), an alkali metal carbonate
(eg sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonate (eg sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, summer), alkali metal hydroxide (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide etc.), an alkali metal (eg metallic sodium), alkali metal alcoholates (eg sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.), etc. Among the acid acceptors, the tertiary amines are capable of also acting as a solvent.
The reaction of step B is carried out by subjecting the
<EMI ID = 24.1>
logenation can be advantageously carried out by reacting a compound (III) with a halogenating agent in the presence of a catalyst. This halogenating agent is for example a free halogen (for example chlorine, bromine, iodine, etc.), a
<EMI ID = 25.1>
N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, etc. The proportion of the halogenating agent is usually in the range of about 1 to 2 moles, preferably about
1 to 1.2 moles per mole of the compound (III), and, moreover, this halogenating agent can be used in excess so
<EMI ID = 26.1>
reaction. As to the catalyst to be employed in this reaction, any halogen compounds of metals or non-metals which are capable of causing ionic reactions of the halogens can be used. By way of example, there may thus be mentioned metal halides such as chloride
<EMI ID = 27.1>
antimony pentachloride, stannic chloride, etc., and halides of non-metals such as boron trifluoride.
Although the proportion of the catalyst can be within a very wide range, it is however preferable to use about 0.5 molar equivalents or more, and particularly about 1 molar equivalent until a small excess of the catalyst over the catalyst is used. compound (III). Although this reaction can be carried out conveniently in the absence of a solvent, it is however usually carried out in the presence of a solvent. This solvent can be of the same type as that used in the halogenation reaction of step A. To avoid the appearance
<EMI ID = 28.1>
saying with ice.
The reaction of step C is carried out by subjecting the compound (II) to a halogenation reaction. This reaction
<EMI ID = 29.1>
denies that the halogenation reaction of step 13.
The reaction of step D is carried out by substituting the substituent at position 1 of compound (III) with the nitrile group (hereinafter, this reaction will be referred to as "nitrilation reaction"). The nitrilation reaction can be advantageously carried out by reacting the compound
(III) with an agent capable of substituting the substituent at position 1- of compound (III) with a nitrile group (this agent will be referred to below as “nitrilation agent”), generally in a solvent. As the nitrating agent, any which can replace the ha atom can be used.
<EMI ID = 30.1>
1- of the compound (111} with a cyano group. This agent can be, for example, an alkali metal cyanide (for example sodium cyanide, potassium cyanide, etc.). The proportion of the nitrilation agent is not not critical, provided that it is not less than the equimolar amount to the compound (III). However, for practical purposes, it is generally preferred to use the nitrating agent in amounts of between about 1 and about 5 moles per mole of the compound (III) As the solvent, any which is inert to the reaction can be used, such as for example a hydrocarbon (for example benzene, xylene, toluene, etc.). ), a dialkylformamide (for example dim-
<EMI ID = 31.1> <EMI ID = 32.1>
the manner of conventional hydrolysis and alcohol addition reactions, i.e. in the presence of a catalyst and a solvent which are usually used for hydrolysis and addition reactions. alcohol. Thus, the catalyst is, for example, a Lewis acid (for example sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, boron trifluoride, polyphosphoric acid, etc.), an acid
acid
<EMI ID = 33.1> <EMI ID = 34.1>
preferably about 2 to 20 moles per mole of compound (V).
<EMI ID = 35.1>
mentioned above. In this step, hydrolysis is usually carried out. Although the temperature of this reaction
<EMI ID = 36.1>
having to be carried out advantageously at room temperature or by heating or cooling; in the last two cases,
<EMI ID = 37.1>
solvent comprising an alcohol (except mixtures with water) is used as solvent for � reaction, there is a reaction
<EMI ID = 38.1>
alkoxy group. To carry out the alcohol addition reaction, the alcohol is used in excess, preferably 5 to 20 moles,
<EMI ID = 39.1>
which temperature, it can however advantageously be carried out generally at room temperature or by heating or cooling. In the latter cases, the temperature
<EMI ID = 40.1>
can be performed independently or in a single step.
When the reaction is carried out under relatively
<EMI ID = 41.1>
On the other hand, when the reaction is carried out under severe conditions, i.e. using an inorganic acid
<EMI ID = 42.1>
compound (VI) under hydrolysis or in a serial addition process
<EMI ID = 43.1>
practically from the last supper as in * step G.
<EMI ID = 44.1>
isolated and purified from the reaction mixture by procedures which are conventional per se (eg extraction, distillation, recrystallization, chromatography, etc.).
Below is a partial list of compounds
<EMI ID = 45.1>
5-Cyclohexyl-6-bromoindan-1-carboxylic acid ethyl ester propyl 5-cyclohexyl-6-bromoindan-1-carboxylic acid ethyl ester
<EMI ID = 46.1> <EMI ID = 47.1>
The final compounds (I) which can be obtained if obtained have potential antiphlogistic, analgesic and antypiretic activities and they have low toxicity. Therefore, these compounds are useful as antiphlogistic agents,
<EMI ID = 48.1>
cament ?.
The starting compound (II) to be used in the present invention is a new compound and it can be prepared, by
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
in which R represents an alkyl group or a group represented by B <EMI ID = 51.1>
In the above formulas, the halogen atoms re-
<EMI ID = 52.1>
bromine, iodine and fluorine. The alkoxy group represented by A can be a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy. For
<EMI ID = 53.1>
carbon (e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl or isobutyl), aryl is phenyl and naphthyl, aralkyl is <EMI ID = 54.1>
carbon atoms (eg methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy). The aryl sulfonyloxy group represented by A is for example
<EMI ID = 55.1>
In addition, with reference to the manufacture of the starting compound of general formula (II), the reaction of step I can be advantageously carried out by reacting cyclohexylbenzene with a compound of general formula (XII), usually in the presence of 'a catalyst. The reaction solvent to be used in this. step may be a solvent of a type suitable for the halogenation reaction of step B. As regards the catalyst, there may be mentioned, by way of example, compounds which are generally known as Lewis acids, particularly metal halides, including aluminum chloride, aluminum bromide, tin chloride,
<EMI ID = 56.1>
Boron trifluoride, titanium chloride, etc. For practical purposes, the amount of the preferred catalyst is generally about 1 to 2 moles per mole of compound (XII).
The reaction of step J is generally carried out by subjecting the compound (X) obtained in step (I) to a reaction.
<EMI ID = 57.1>
before. When the reaction is carried out in a solvent, for example, any solvent which is also
<EMI ID = 58.1>
example formic acid, acetic acid, etc.). The catalyst can be any metal halide which is also usable for step X, inorganic acids (e.g.
<EMI ID = 59.1>
gene, hydrogen bromide, hydrogen iodide, phosphoric acid, polyphosphoric acid, oolyphosphoric acid esters:
etc.), a phosphorus halide (eg, phosphorus pentafluoride), and mixtures of these catalysts. Although the cyclization reaction generally proceeds at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, or at temperatures in the vicinity of 100 [deg.] C, however, it can also be carried out at high temperatures. higher or lower temperatures. The cyclization reaction of step J can be carried out immediately after
<EMI ID = 60.1>
that is to say the compound of general formula (X).
The reaction of step K is carried out by reducing the carbonyl group of the compound of general formula (XI) which was obtained by the. reaction of step J. This reduction can be carried out by any means which can convert the carbonyl group to a hydroxyl group and which cannot hydrogenate the benzene ring.
This reduction can be, for example, a catalytic reduction in the presence of a conventional catalyst such as nickel, palladium, copper, chromium, etc .; reduction by means of nascent hydrogen which can be given off by using a metal such as sodium amalgam, aluminum amalgam, zinc, iron or tin in combination with an acid (e.g. hydrochloric acid), water, alcohol (eg ethanol), alkali (eg sodium) or the like; reduction with a compound of metal and hydrogen such as lithium aluminum hydride, diethyl aluminum hydride or sodium borohydride; or a re-
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
is reduced using an appropriate combination of metal compound and hydrogen with Raney nickel, the atom of ha-
<EMI ID = 63.1>
ment with the reduction of the carbonyl group at position 1-, thereby giving rise to a compound of general formula
(II). If, depending on the type of reducing agent used, the <EMI ID = 64.1>
halogen is limited to the reduction of the carbonyl group at the 1- position, then it is necessary to subsequently remove the halogen atom at the 2- position by reduction using the combination of metal hydride compound and of Raney nickel. The amount of the catalyst, the type of the solvent, the pressure, the reaction temperature and other conditions depend on the type of the starting material.
The following examples and reference examples are given in order to better illustrate the present invention.
In the examples and in the following reference examples, the relationship between "part (s) by weight" and "part (s) by volume" corresponds to that between gram (s) and milliliter (s).
(Step A).
Example 1.
In 1.5 parts by weight of pyridine is dissolved <1 part by weight of 5-cyclohexyl-indanol and the solution is suitably cooled. Then, 0.9 part by weight of tosyl chloride is added and the mixture is left at rest at room temperature for 1 to 12 hours. Then * it is poured into gleaned water, then left to stand a little, causing the colorless needles to separate. The needles are collected by filtration, washed a few times with 1N hydrochloric acid and, then, with cold water and e-
<EMI ID = 65.1>
weight of colorless 5-cyclohexyl-1-indanol tosylate needles.
<EMI ID = 66.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
2.2 parts by weight of 5-cyclohexyl-1-indanol are dissolved in 10 parts by volume of dichloromethane and the solution is cooled with ice. Then, a solution of 1.3 part by weight of thionyl chloride in dichloromethane is added at low temperature and the mixture is left to react at room temperature for 1 hour. Finally; the solvent is removed by distillation. This procedure gives 1-chloro-5-cyclohexylindane oil in substantially quantitative yield.
<EMI ID = 69.1>
(cyclohexyl protons).
(Step 3).
Example 3.
<EMI ID = 70.1>
parts by weight of 1-chloro-5-cyclohexylindane. The solution is cooled to 5 [deg.] C and, with stirring, chlorine gas is bubbled through the solution. After completion of the reaction, the solvent is removed by distillation and the crystalline residue is
<EMI ID = 71.1>
Elemental analysis:
Elemental analysis:
<EMI ID = 72.1>
(Step C).
Example 4.
In 40 parts by volume of acetonitrile, 4
<EMI ID = 73.1>
bubbling chlorine gas through the solution. After completion of the reaction, the crystalline residue is recrystallized- <EMI ID = 74.1>
(Step D.)
Example 5.
<EMI ID = 75.1>
The reaction mixture is poured into water and extracted with benzene. The extract is washed with water, dehydrated
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
column of silica gel and is eluted with benzene. This procedure gives 1.35 parts by weight of 5-cyclohexylindane-1-
<EMI ID = 78.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
lidone and 2 parts by volume of t-butanol, 0.7 part by weight of sodium cyanide is suspended. Then 1 part by weight of 5-cyclohexyl-1- tosylate is added to the suspension.
<EMI ID = 82.1>
So, After cooling, the reaction mixture is poured into ice-water and extracted with benzene.
<EMI ID = 83.1>
The extract is washed with water, dried and distilled to remove the solvent. Finally, the residue is subjected to chromatography on a silica gel column and is eluted with
<EMI ID = 84.1>
1-carbonitrile as a colorless oil. The IR and NMR spectra of this product agree with the spectra of the product
<EMI ID = 85.1>
{Step E.)
Example 7.
<EMI ID = 86.1>
4 parts by weight of sodium cyanide and ;. with stirring, a solution of 5.4 parts by weight of 1.6-
<EMI ID = 87.1>
is removed by distillation and the residue is diluted with water and extracted with benzene. The extract is washed with water, dried and distilled to remove the solvent. The residue is finally passed through a silica gel column for chromatography using n-hexane-benzene.
(10: 1), which gives 4 parts by weight of 6-chloro-5-cyclohexyl-
<EMI ID = 88.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 89.1>
(Step F.)
<EMI ID = 90.1>
In 50 parts by volume of acetonitrile, 4.5 parts by weight of 5-cyclohexylindane-1-carbonitrile are dissolved and chlorine gas is bubbled through the solution while cooling with ice and with vigorous stirring. A gas chromatographic check shows that the 6 position is chlorinated in about 3 minutes. At the end of these 5 minutes, the
<EMI ID = 91.1>
dad? 5 parts by weight of yellowish-brown crystals. Recrystallization from etb � r-n-hexane dom.e 4.5 parts by weight
<EMI ID = 92.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 93.1>
(Step G.)
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
In / dilute sulfuric acid, suspend
9 parts by weight of 5-cyclohexylindan-1-carbonitrile and, with vigorous stirring, the suspension is heated to a temperature.
<EMI ID = 96.1>
ment, the reaction mixture is poured into ice water and extracted with ethyl ether. The extract is
<EMI ID = 97.1>
parts by weight of crude crystals. Recrystallization from
<EMI ID = 98.1>
-Elemental analysis:
<EMI ID = 99.1>
Example 10.
In 35 parts by volume of hydrochloric acid, we put
<EMI ID = 100.1>
shaking vigorously for about 10 hours. Then <EMI ID = 101.1>
milked with ether. The extract is washed well with
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
tillation. The residual starting material is separated by chromatography on a silica gel column and the desired compound
<EMI ID = 104.1>
gives 7.5 parts by weight of 5-cyclohexylindan-1-carboxyamide:
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
Example II.
2.0 parts by weight of 5-cyclohexylindane-1- are dissolved.
<EMI ID = 107.1>
lution above, 10 parts by volume of a solution
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
res. The reaction mixture is acidified with dilute hydrochloric acid and to the mixture are added 1,500 parts by volume of water. After allowing the mixture to stand overnight, the resulting precipitates are collected by filtration, washed with water, dried and recrystallized from methanol. This procedure gives 1.8 parts by weight of 5-cyclohexyl-
<EMI ID = 111.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 112.1>
Example 12.
To 2.0 parts by weight of 5-cyclohexylindane is added
50 parts by volume of a solution of boron trifluoride in 38% acetic acid and 5 parts by volume of water, and the mixture is heated to 60 [deg.] C. After having left the mixture to stand overnight at room temperature, it is poured into 1,000 p � rts by volume of water. The precipitates are collected by filtration, washed with water and dried. The precipitates are recrystallized from mcthanol, which gives
<EMI ID = 113.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
To 2.0 parts by weight of 5-cyclohexylindane-1-carbonitrile, 100 parts by weight of polyphosphoric acid are added, and
<EMI ID = 116.1>
The resulting precipitates are collected by filtration, washed with water and dried. The precipitates are recrystallized from methanol to give 1.8 parts by weight of 5-cyclo-
<EMI ID = 117.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 118.1>
(Step H.)
<EMI ID = 119.1>
In dilute sulfuric acid, suspend
v <EMI ID = 120.1>
When cooled, the reaction mixture is poured into ice-water and extracted with ether. The extract is
<EMI ID = 121.1>
Elemental analysis
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
potassium droxide, 1 part by weight of 5-cyclohexyl-6-chloroindane-1-carbonitrile is added and, with vigorous stirring,
the mixture is subjected to reflux on an oil bath for one; night. After cooling, the reaction mixture is poured into ice water and washed with ether. While cooling, the water layer is made acidic with respect to hydrochloric acid and is extracted with benzene.
After washing with water, the organic layer is dehydrated and distilled to remove the solvent. The crystalline residue is then recrystallized from ether-hexane to obtain
<EMI ID = 124.1>
The melting point, infrared absorption spectrum and other properties of this product completely agree with the corresponding properties of the compound obtained according to Example 14.
Example 16.
To a solution of 1 part by weight of potassium hydroxide in ethylene glycol is added 1 part by weight of
<EMI ID = 125.1>
The reaction mixture is poured into ice water and extracted with ether. The aqueous layer is acidified with hydrochloric acid, extracted with ether and washed well with water. After drying, the solvent is removed by distillation and the resulting crystals are recrystallized.
<EMI ID = 126.1>
5-cyclohexyl-6-chloroindan-1-carboxylic acid in the form of crystals
<EMI ID = 127.1>
infrared absorption spectrum and other properties of this product fully agree with the corresponding properties of the product according to Example 9.
Example 17.
. In hydrochloric acid, suspend 2.6 <EMI ID = 128.1>
and the suspension is treated in the same manner as in Example 10. This procedure gives 2.1 parts by weight of 5-cyclo-
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
While stirring, we heat 2.6 parts? by weight of 5-cyclohexyl6-chloroindane-1-carbonitrile in a mixture of 20 parts by volume of methanol and 2 parts by weight of concentrated sulfuric acid, for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into ice-cold water, and subjected to extraction with ether. The extract is washed well with
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
In a similar manner to that of Example 18, 2.5 parts by weight of 5-cyclohexylindane-1- acid ethyl ester
<EMI ID = 138.1>
5-cyclohexylindane-1-carbonitrile using ethanol as a solvent. This product has a boiling point of 165 [deg.] C -
<EMI ID = 139.1>
Example 20.
A 2.0 parts by weight of 5-cyclohexyl-6-chloroindan-1-
<EMI ID = 140.1>
water lume. The mixture is heated to dissolve 5-cyclohexyl-6-chloroindan-1-carbonitrile in the solution and then allowed to stand at room temperature overnight. To the reaction mixture, 1000 parts by volume of water are added, and the resulting precipitates are collected by filtrate, washed with water and dried. The precipitates are recrystallized from methanol to give 5-cyclohexyl-6-chloroindane-1-carboxyamide.
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
Example 21.
<EMI ID = 143.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 144.1>
Example 22.
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
phoric and then the mixture is treated in the same way
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
room temperature for 1 hour, after which it is poured into
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
distillation and the residue is crystallized from n-hexsne.
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 156.1>
(Step J.)
Reference example 2.
A four-neck bottle is filled with 5 parts by weight
<EMI ID = 157.1>
temperature, it is heated for another hour. Then the mixture is poured in ice water and extracted with benzene. The extract is washed with water, dried and distilled to remove the solvent, resulting in a blackish stranded oil. Crystallization from nhexane gives 3.9 parts by weight of white crystals of 5-cyclo-
<EMI ID = 158.1> <EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
(Steps 1 and J.)
<EMI ID = 161.1>
erased for an hour and then it is poured into ice water and extracted with benzene. The extract is
<EMI ID = 162.1>
(Step K.)
Reference example 4.
In 150 parts by volume of methanol, 30 parts by weight of 5-cyclohexyl-1-indanone are dissolved and, while stirring and re-cooling with galce, 10 parts by weight of sodium borohydride are gradually added. The mixture is heated to
-reflux for 30 minutes, after which the solvent is removed by distillation. The residue is diluted with water and extracted with benzene. The extract is washed with water, dehydrated. 1 \