BE806838A - Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de n-4-(2-(5-chloro-2-methoxybenzamido)-ethyl)phenylsulfonyl-n'-cyclohexyl-uree et de ses sels et leur procede de preparation - Google Patents

Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de n-4-(2-(5-chloro-2-methoxybenzamido)-ethyl)phenylsulfonyl-n'-cyclohexyl-uree et de ses sels et leur procede de preparation

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BE806838A BE137345A BE137345A BE806838A BE 806838 A BE806838 A BE 806838A BE 137345 A BE137345 A BE 137345A BE 137345 A BE137345 A BE 137345A BE 806838 A BE806838 A BE 806838A
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Description


   <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
urée et de ses sels et leur procédé de préparation"  <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
Pour assurer un début optimum de l'action et obtenir une durée

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
solution du médicament par broyage fin ou par micro-précipitation  et on transformes le médicament finement divisé en des préparations

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
représente des. opérations additionnelles coûteuses pour que la substance active soit obtenue dans une grandeur des particules optimale. En particulier.-,.Le broyage fin nécessite des dépenses techniques considérables pour éviter la formation de poussière de la substance très active. 

  
Or la demanderesse a trouvé que l'on peut éviter les opérations

  
 <EMI ID=10.1> 

  
obtenir des compositions pharmaceutiques si l'on dissout ou disperse

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
sous. une formel pharmaceutique, éventuellement en ajoutant d'autres auxiliaires. 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
vitesse de dissolution de diverses autres substances actives. Mais cette publication ne dit rien de la forme finale du médicament et on

  
 <EMI ID=16.1> 

  
substances tensio-actives. 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
plupart des cas, substance-active sous forme de solution dans un  <EMI ID=18.1> 

  
comme véhicules on peut utiliser toutes les substances qui dis- 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
qui sont pharmacologiquement acceptables.

  
On utilise, de préférence, des polyglycols ayont un poids molé-  culaire compris entre 2 000 et 20 000, le cas échéant sous forme de mélanges. De plus, on peut utiliser des produits d'addition de polyglycol et d'oxyde de propylène ayant des poids moléculaires compris  entre 5 000 et 15 000, ainsi que leurs mélanges avec des polyglycols.

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
On peut utiliser comme véhicules également des amides d'aides,  par exemple l'éthyl-urée, l'anhydride de sarcosine, des amides d'

  
 <EMI ID=23.1> 

  
acide ou l'anhydride glutarique ou d&#65533;autres mélanges eutectiques.

  
Comme additifs tensio -actifs utilisables on peut citer des substances ioniques et non ioniques, physiologiquement acceptables, de préférence des esters de polyéthylène-glycol et d'acides gras.

  
Conviennent comme auxiliaires hydrosolubles additionnels des sels minéraux et organiques, des polymères tels que la polyvinylpyrrolidonc, et du sucre. 

  
Etant donné que la substance active est soumise à des températures élevées lors de la fabrication des préparations conformes à l'invention et qu'une stabilité optimale n'est pas assurée dans tous les cas, selon la constitution des véhicules mis en jeu, il est recommandé d'utiliser le Glibenclamid sous_forme de sel ou d'ajouter au'mélange constitué de la substance active, de l'auxiliaire et du véhicule, des substances alcalines avec lesquelles le Glibenclamid peut former des sels.. 

  
Dans ces systèmes spéciaux, en particulier en présence de polyglycols, des sels organiques bien hydrosolubles, par exemple des sels de pyrrolidine ou de pipéridine, peuvent avoir une stabilité plus mauvaise que le Glibenclamid sous forme d'acide libre. Par consé-  quent, il est particulièrement recommandé d'utiliser des.sels miné- <EMI ID=24.1> 

  
mélanges de Glibenclamid avec des substances alcalines ou faiblement alcalines, par exemple des carbonates ou des.bicarbonates.

  
L'emploi des carbonates ou bicarbonates provoque, par exemple dans du liquide gastrique artificiel, un effet tampon additionnel et en milieu acide il produit une désagrégation des noyaux du granulé, ce qui a pour conséquence une meilleure libération du médicament avec ameublissement de la préparation sous l'action de gaz carbonique. De plus, le gaz carbonique libéré du carbonate ou bicarbonate assure une dispersion fine de la substance active dans l'estomac.

  
Un mode d'exécution préféré du procédé conforme à l'invention consiste donc à disperser ou dissoudre le Glibenclamid dans la masse fondue des véhicules spécifiés ci-dessus, à ajouter à la dispersion ou solution un carbonate ou bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux, à transformer la masse fondue en granulé, que l'on utilise, par exemple, pour remplir des capsules.

  
Dans le tableau suivant on a indiqué la stabilité de différentes préparations contenant du Glibenclamid et comme véhicule ou bien une masse fondue de polyglycol 4000 ou un produit d'addition de polypropylène-glycol et d'oxyde d'éthylène. Pour déterminer la stabilité on mesure la quantité de substance active décomposée après chauffage

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

TABLEAU 

  

 <EMI ID=27.1> 
 

  

 <EMI ID=28.1> 


  
+ stéarate de polyoxéthylène 40 

  
+ bicarbonate de potassium 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
nettement supérieure à la stabilité de sels organiques de Gliben-. clamid et de l'acide libre dans les mêmes véhicules. 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
adjuvants selon des procédés connus par granulation de la matière sèche, de la masse fondue ou avec un solvant. Il est recommandé de préparer le granulé en forme de perles à partir de la masse fondue

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
Les granulés eu granulés en forme de perles sont utilisés, de préférence, pour remplir des capsules de gélatine dure. On-peut les transformer également en comprimé.*?, le plus souvent avec addition d'autres adjuvants à action de désagrégation.

  
Les préparations conformes à l'invention se signalent non seule cent par des avantages pharmaceutiques et techniquea mais encore un bon effet thérapeutique de la substance active très peu hydrosoluble dans le but d'assurer une bio-disposition et une résorption sûres.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention. 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
2) 79,10 g de polyglycol 4000 

  
3) 5,00 g de stéarate de polyoxéthylène 40

  
 <EMI ID=35.1> 

  
100,00 g

  
Préparation

  
On mélange les substances 1) à 3), on les fait fondre à une

  
 <EMI ID=36.1>   <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
l'appareil décrit dans le brevet français sus-mentionné, ou on prépare le granulé de manière connue après solidification de la masse

  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
chacune correspondant à une teneur de 2,5 mg de Glibenclamid par capsule. 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
On mélange les substances 1 à 3 et on les fait fondre à 70 -

  
&#65533; a¯ &#65533;?&#65533; -

  
 <EMI ID=50.1> 

  
lution on diverse le bicarbonate de potassium 4).

  
On transforme la masse fondue en perles, avantageusement dans

  
 <EMI ID=51.1> 

  
pare le granulé de manière connue après solidification de la masse fondue.

  
Du granulé on remplit, par exemple des capsules de gélatine

  
 <EMI ID=52.1> 

  
à une teneur de 2,5 mg de Glibenclamid par capsule. 

  
 <EMI ID=53.1>  <EMI ID=54.1> 

  
craie ayant une vitesse de dissolution optimale, caractérisée en ce. qu'elle contient comme substance active la N-4 /-2-(5-chloro-2-mé-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
physiologiquement acceptable de ce composé, en association avec des véhicules et éventuellement des auxiliaires solubles dans le liquide gastrique.

  
2 - Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare une solution ou une dispersion de la N-4-/ 2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-éthyl_7-phénylsulfonyl-N'-cyclohexyl-urée et/ou de ses sels dans des masses fondues de véhicules hydrosolubles, le cas échéant avec addition de substances tensio-actives et/ou d'auxiliaires hydrosolubles et de substances alcalines, on transforme la masse fondue en granulé et l'on met ce granulé sous une forme pharmaceutique.

Claims (1)

  1. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on utilise comme véhicule des polyglycols ayant un poids moléculaire compris entre 2 000 et 20 000 ou leurs produits d'addition avec de l'oxyde de propylène.
    4 - Procédé selon la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisé en ce que l'on ajoute des substances -tensio-actives qui sont physiologiquement acceptables.
    5 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'on ajoute comme substance alcaline un carbonate ou un bicarbonate alcalin.
BE137345A 1972-10-31 1973-10-31 Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de n-4-(2-(5-chloro-2-methoxybenzamido)-ethyl)phenylsulfonyl-n'-cyclohexyl-uree et de ses sels et leur procede de preparation BE806838A (fr)

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