BE892421A - Compositions pharmaceutiques contenant de l'argentico-sulfadiazine comme substance active et procedes de preparation de ces compositions - Google Patents

Description

  Compositions pharmaceutiques contenant de l'argentico-sulfadiazine comme substance active et procédés de préparation de ces compositions La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant de l'argenticosulfadiazine à titre de substance active, ainsi que des procédés de préparation des compositions en questic

  
On connaît déjà des sels d'argent de p-aminobenzène-sulfamides, parmi lesquels le sel d'argent

  
de la 2-(p-amino-benzène-sulfamido)-pyrimidine
(argenticosulfadiazine) tout particulièrement active, et ces composés sont décrits dans la littérature
(brevet des Etats-Unis d'Amérique N[deg.] 2 422 688).

  
Dans ce même brevet, on décrit également des compositions pharmaceutiques à base de ces sels qui servent d'agents pour le traitement d'infections des muqueuses,  comme aussi des procédés généraux de préparation de ces sels et compositions. Les compositions pharmaceutiques qui sont décrites dans le brevet concerné contiennent le sel d'argent du p-amino-benzènesulfamide sous forme de colloïde qui présente une activité thérapeutique toute particulière, en raison de sa toxicité relativement faible et de l'absence d'effet irritant sur les muqueuses tant humaines qu'animales, comme aussi en raison de ses effets anti-bactériens puissants, plus particulièrement contre les infections streptococciques et gonococciques L'utilisation et les effets de sels d'argent de p-amino-benzène-sulfamides, plus particulièrement

  
l'argenticosulfadiazine, pour le traitement de brûlures, d'infections, d'ulcères et d'états similaires, sont bien connus et décrits dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique N[deg.] 3 792 161. Au surplus, la littérature technique, par exemple le brevet des Etats-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
l'emploi de l'argenticosulfadiazine pour le traitement de brûlures en recouvrant les zones brûlées d'une composition contenant une dispersion d'argenticosulfadiazine dans un excipient hydrophile dispersible dans l'eau. Le même brevet décrit l'efficacité de l'argenticosulfadiazine pour le traitement d'infections, étant donné que le composé manifeste des propriétés anti-bactériennes, fongicides et anti-protozoaires.

  
Le composé est également efficace pour le traitement

  
de diverses infections profondes. Dans la demande de brevet allemand (DOS) 28 04 931, on a décrit la préparation de différentes formes de compositions pharmaceutiques, comme des lotions, des onguents,

  
des crèmes, des pommades, des poudres et des aérosols, par la formation directe de l'argenticosulfadiazine dans l'excipient, comprenant l'addition à contrecourant, sous vigoureuse agitation, d'une solution aqueuse de nitrate d'argent à un mélange préalablement préparé de sulfadiazine sodique et de l'excipient qui peut être :
a) pour des lotions : l'alcool cétylique ou l'alcool styrylique, le palmitate d'isopropyle, la lanoline ou un triglycéride à chaîne moyenne, b) pour des pommades et des crèmes : la vaseline, l'eucérine, la cire de carnauba et/ou la cire d'abeilles, c) pour des poudres : le dextrose aqueux, Amylum non mucilaginosum, le talc, la silice colloïdale, d) pour des aérosols : Amylum non mucilaginosum et un gaz propulseur.

  
Ce procédé qui est revendiqué dans la demande de brevet allemand (DOS) 28 04 931, a pour désavantage que les lotions ainsi préparées présentent un dépôt appréciable de l'ingrédient actif, fréquemment déjà après quelques jours et en l'espace de 2 à 3 semaines au plus tard. Cependant, l'emploi d'une suspension stable est une condition indispensable à un dosage uniforme efficace et à une activité constante continue au cours de cathétérismes prolongés.

  
Un autre inconvénient de ce procédé réside dans le fait que la pureté du composé actif, c'est-à-dire l'argenticosulfadiazine, ne peut pas être réglée, plus particulièrement en ce qui concerne la présence de nitrate d'argent qui est extrêmement irritant pour

  
la peau et les muqueuses et ne peut par conséquent pas être présent dans des compositions destinées au traitement de brûlures.

  
Un autre désavantage des pommades et des crèmes qui sont décrites dans la demande de brevet précitée réside dans le fait qu'elles ne contiennent que jusqu'à 30 % d'eau dans l'excipient hydrophile. Cette quantité n'est cependant pas suffisante pour obtenir l'effet mouillant optimal, en particulier dans le

  
cas de brûlures.

  
La demanderesse a découvert, non sans surprise, que par l'agitation et l'homogénéisation réalisées dans des conditions réglées, on pouvait préparer des onguents ou pommades contenant de 45 à 55 % d'eau,

  
le calibre des gouttes dans la phase aqueuse fluctuant

  
 <EMI ID=2.1> 

  
ordinaire de l'effet de refroidissement et de

  
mouillage sur des zones brûlées du corps et facilite

  
dans une large mesure l'étalement d'une telle composition.

  
Au surplus, la demanderesse a découvert que par l'agitation et l'homogénéisation réalisées dans des conditions réglées, on pouvait préparer des lotions possédant une stabilité telle que la substance active

  
ne s'en décantait pas, même après une conservation prolongée des lotions en question. De cette manière,

  
on parvient à une disponibilité et à une stabilité pratiquement illimitée des lotions confectionnées conformément à l'invention. Par conséquent, les lotions en question conviennent tout particulièrement au traitement d'infections profondes.

  
Lors de la mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention, on réalise l'agitation dans

  
des conditions réglées, à une vitesse de 120 à 150 tpm avec un refroidissement réglé de la masse, la vitesse du refroidissement de 80[deg.]C à 50-55[deg.]C s'effectuant à raison de 1[deg.]C toutes les 5 minutes. Ces conditions sont décisives pour la formation d'une émulsion stable. Si la vitesse est trop faible, il se forme de plus grosses gouttes d'eau qui sont moins stables; si la vitesse est trop élevée, il se forme des gouttes d'un

  
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bon effet de refroidissement de la composition sur la peau brûlée, étant donné que l'évaporation et le degré de refroidissement de la zone de peau brûlée sont inférieurs.

  
On peut préparer l'argenticosulfadiazine conformément à des procédés classiques qui engendrent la substance avec un calibre des particules approprié convenant à l'usage dans des préparations pharmaceutiques, par exemple conformément aux procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
N[deg.] 2 422 688. On illustrera à présent l'invention plus en détail à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent. Il est cependant bien évident que l'on pourra apporter à ces exemples de nombreuses modifications et variantes sans pour autant que l'on sorte

  
du cadre et de l'esprit de l'invention.

  
EXEMPLE 1

  
Préparation de la pommade dans des conditions aseptiques

  
 <EMI ID=4.1> 

  
de l'hydroxybenzoate de méthyle (0,4 g), de l'hydroxybenzoate de propyle (0,17 g), du propylène-glycol (75 g) et du Tween 60 (28,5 g) et on agite le mélange pendant environ 5 minutes à cette température.

  
Dans un récipient séparé se trouvent de l'alcool cétylique stérilisé (75 g) et de l'huile d'arachide
(114 g). On ajoute ce mélange à la phase aqueuse préalablement préparée, on l'homogénéise pendant environ 15 minutes et on le refroidit ensuite jusqu'à

  
 <EMI ID=5.1> 

  
agitation à 120-150 tpm.

  
A la masse ainsi obtenue, on ajoute ensuite de l'argenticosulfadiazine (6 g) dans de l'eau (15 ml) et du propylène-glycol (10 g), on agite le mélange pendant 3 à 5 minutes supplémentaires et on le laisse ensuite refroidir jusqu'à la température ambiante sous agitation occasionnelle.

  
La pommade ainsi préparée qui contient 1 % d'argenticosulfadiazine est introduite dans les tubes ou pots dans les conditions aseptiques. 

  
EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=6.1> 

  
A de l'eau distillée stérilisée (300 ml), on ajoute à 80[deg.]C, de l'hydroxybenzoate de méthyle (0,09 g) et de l'hydroxybenzoate de propyle (0,03 g) et on agite

  
 <EMI ID=7.1> 

  
Dans un récipient séparé, se trouvent de l'huile neutre stérilisée (900 g) de l'Emulgine B3 (120 g)
(l'Emulgine B3 est un alcool aliphatique éthoxylé et une marque de fabrique de la société Henkel) et du monostéarate de glycérol (180 g). Au mélange ainsi obtenu, on mélange la phase aqueuse à 80[deg.]C et on refroidit ensuite le mélange sous agitation jusqu'à

  
 <EMI ID=8.1> 

  
prépare séparément une suspension homogène d'argenticosulfadiazine.(6 g) dans de l'eau (20 ml) par agitation manuelle pendant environ 15 minutes, de façon à mouiller la poudre. On met la suspension ainsi obtenue en suspension dans l'excipient, sous agitation et on laisse refroidir le mélange obtenu jusqu'à la température ambiante avec agitation occasionnelle.

  
On introduit la composition ainsi obtenue dans des bouteilles dans des conditions aseptiques.

  
On répète les modes opératoires décrits dans les exemples 1 et 2, en remplaçant l'hydroxybenzoate de méthyle par de l'hydroxybenzoate de propyle, du benzoate de sodium, de l'acide benzoïque ou de l'acide sorbique, le propylène-glycol par le glycérol, le sorbitol ou l'alcool isopropylique, le Tween 60 par le Tween 40 ou le Tween 80 et l'alcool cétylique par l'alcool stéarylique. Dans chaque cas, on obtient des compositions possédant les propriétés décrites plus haut.

REVENDICATIONS

  
1. Pommade contenant de l'argenticosulfadiazine ' à titre de substance active dans un excipient hydrophile, caractérisée en ce que sa teneur en eau fluctue de 45 à 55 % et en ce que le diamètre moyen des particules d'eau dans la phase aqueuse varie de

  
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diazine à titre de substance active dans un excipient hydrophile, caractérisée en ce que sa teneur en eau

  
 <EMI ID=10.1> 

  
3. Procédé de préparation de la pommade suivant

Claims (1)

1. la revendication 1, caractérisé en ce qu'on homogénéise un mélange d'hydroxybenzoate de méthyle, d'hydroxybenzoate de propyle, de propylène-glycol et de Tween 60 dans de l'eau stérilisée, on y ajoute une solution d'alcool cétylique et d'huile d'arachide, sous agitation et dans des conditions réglées, on refroidit le mélange dans des conditions réglées et on y mélange ensuite de l'argenticosulfadiazine.

   4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le procédé de préparation de la pommade se <EMI ID=11.1>

   et à une vitesse d'agitation de 120 à 150 tpm et avec

   une vitesse de refroidissement de 1[deg.]C toutes les

   5 minutes.

   5. Procédé de préparation d'une lotion stable suivant la revendication 2, caractérisé en ce que

   l'on homogénéise de l'hydroxybenzoate de méthyle et

   de l'hydroxybenzoate de propyle dans de l'eau stérilisée, on y mélange un mélange séparément préparé d'huile neutre, d'alcool aliphatique éthoxylé et de monostéarate de glycérol, on agite le mélange et on le refroidit dans

   des conditions réglées et on y mélange une suspension d'argenticosulfadiazine dans de l'eau.

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   7. Pommade suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'outre l'argenticosulfadiazine, elle contient de l'hydroxybenzoate de méthyle et/ou de l'hydroxybenzoate de propyle et/ou du benzoate de sodium et/ou de l'acide benzoïque et/ou de l'acide sorbique et/ou du propylène-glycol et/ou du glycérol et/ou du sorbitol et/ou de l'alcool isopropylique et/ou du Tween 60 et/ou

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   cétylique et/ou de l'alcool stéarylique et une

   huile végétale.