BE808898A

BE808898A - Nouveaux acides et sels d'acides phenylene-dioxamiques, leur preparation et medicament les contenant

Info

Publication number: BE808898A
Application number: BE139096A
Authority: BE
Inventors: C M Hall; J B Wright
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1972-12-20
Filing date: 1973-12-20
Publication date: 1974-06-20
Also published as: ZA739037B; PL91159B1

Description


   <EMI ID=1.1>   <EMI ID=2.1>  1 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
cyano soit en méta par rapport aux deux groupes

  

 <EMI ID=5.1> 


  
est choisi entre des groupes OD,

  
dans le premier desquels D désigne

  
 <EMI ID=6.1> 

  
atome d'hydrogène,

  
 <EMI ID=7.1> 

  

 <EMI ID=8.1> 


  
ou. phényle . que lors-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1>   <EMI ID=11.1> 

  
Le groupe - 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
ou aminé, acceptable du point de vue pharmaceutique, 'Le para-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
auquel ils sont attaches, ils Cordent un noyau alicyclique de 4 à 6 atomes de carbone.

  
Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique

  
 <EMI ID=20.1> 

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  

 <EMI ID=24.1> 


  
 <EMI ID=25.1>   <EMI ID=26.1> 

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  

 <EMI ID=30.1> 


  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
et R ayant également les défini Mono donnée- pour le

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1>   <EMI ID=42.1> 

  
par rapport aux deux groupes

  

 <EMI ID=43.1> 


  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  
Un autre groupe de composes, comprend les composas dans lesquels

  
 <EMI ID=48.1> 

  
pour le groupe C .

  

 <EMI ID=49.1> 


  
et R ont les définition.;

  
données peut.' le groupe C.

  
Un autre groupe de composée appela ci-après groupe E

  
 <EMI ID=50.1> 

  

 <EMI ID=51.1> 


  
où D est choisi entre de 1 'hydrogène,

  
 <EMI ID=52.1>  
 <EMI ID=53.1> 
 <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1> 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
le groupe - 

  

 <EMI ID=60.1> 


  
est en position 3.

  
 <EMI ID=61.1>  <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1>   <EMI ID=64.1> 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
température de reflux du mélange. 

  

 <EMI ID=67.1> 


  
 <EMI ID=68.1>  des opérations classiques.

  
Pour préparer des composés conformes à 1[deg.]invention, dans la formule desquels L désigne autre chose qu'un atome

  
 <EMI ID=69.1> 

  
substituées avec l'agent correct d'alkylation dans les conditions classiques d'alkylation, puis on fait réagir le produit

  
 <EMI ID=70.1>  

  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
classiques de substitution. Selon le substituant lui-même, sa position et celle du groupe oxamique, la substitution du

  
 <EMI ID=73.1> 

  
peut être effectuée aisément par catalyse, par exemple avec du nickel de Raney, du palladium fixé sur du charbon ou du platine en présence d'hydrogène. En outre, des moyens chimiques sont également disponibles pour réduire le groupe nitro en groupe amino, par exemple le chlorure stanneux dans l'acide chlorhydrique concentré et le fer dans l'acide acétique en présence d'éthanol. 0

  
 <EMI ID=74.1> 

  
par transformation de l'acide diamino- ou dinitro-benzoïque correspondant, par exemple en ester, amide, etc., par des opérations classiques. Cette transformation peut être effectuée avant la préparation du dioxamate à partir de la matière première diaminée substituée.

  
Une fois que la matière première II ou son homologue à

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1>   <EMI ID=77.1> 

  
dioxamiquo en utilisant une base diluéo telle que l'hydroxyde

  
de sodium, l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium,

  
 <EMI ID=78.1> 

  
formation étant ouivie d'une addition d'acide. Les sels de métaux alcalins de l'oxamate peuvent être solubles en milieu

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
cipité formé. Si le sel de métal alcalin est insoluble en milieu aqueux, le précipité peut être recueilli puis chauffé dans un acide aqueux à la température appropriée; le mélange est ensuite recueilli , puis le diacide désiré est isolé. L'acide peut ensuite être aisément transformé en sel de métal ou d'aminé par mise en contact du diacide avec deux équivalents de l'aminé ou du métal désiré et chauffage dans une quantité suffisante d'eau pour effectuer la solubilisation. Les sels cristallins peuvent être précipités par addition d'un solvant organique tel que le méthanol.

  
 <EMI ID=81.1> 

  
que l'on peut préparer par les opérations décrites ci-dessus. 

  

 <EMI ID=82.1> 


  
 <EMI ID=83.1> 

  

 <EMI ID=84.1> 
 

  

 <EMI ID=85.1> 


  
 <EMI ID=86.1> 

  

 <EMI ID=87.1> 
 

  

 <EMI ID=88.1> 
 

  

 <EMI ID=89.1> 
 

  

 <EMI ID=90.1> 
 

  

 <EMI ID=91.1> 
 

  

 <EMI ID=92.1> 
 

  

 <EMI ID=93.1> 
 

  

 <EMI ID=94.1> 


  
L est un atome d'hydrogène et R est un groupe

  
 <EMI ID=95.1> 

  
C2H5[deg.]

  
Position et substituant
 <EMI ID=96.1> 
 
 <EMI ID=97.1> 
 <EMI ID=98.1> 

  

 <EMI ID=99.1> 
 

  

 <EMI ID=100.1> 


  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 
 <EMI ID=103.1> 
 
 <EMI ID=104.1> 
  <EMI ID=105.1> 

  
classiques.

  
 <EMI ID=106.1> 

  
été rendu de la môme manière que le tableau I. Toutefois, il a la même portée.

  
 <EMI ID=107.1> 

  
On prépare les composés du tableau II dans la

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
dont le substituant est choisi entre des groupes alkylo en

  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
tableau IV, dans lesquels R est choisi entre des groupes alkyle

  
 <EMI ID=112.1>   <EMI ID=113.1> 

  

 <EMI ID=114.1> 


  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
Le diacide désire est recueilli par filtration (5,26 g ; point

  
 <EMI ID=118.1> 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=119.1> 


  
 <EMI ID=120.1>   <EMI ID=121.1> 

  

 <EMI ID=122.1> 


  
 <EMI ID=123.1> 

  
 <EMI ID=124.1> 

  
 <EMI ID=125.1> 

  
d'oxalate de diéthyle. Le mélange réactionnel refroidi est dilue à l'éther et le produit brut est recueilli par filtration. On

  
 <EMI ID=126.1> 

  
Analyse 

  

 <EMI ID=127.1> 


  
 <EMI ID=128.1>   <EMI ID=129.1> 

  
de diéthyle. On dilue le mélange réactionnel refroidi avec du "Skellysolve B" et on recueille la substance solide brute.

  
 <EMI ID=130.1> 

  
 <EMI ID=131.1> 

  
Analyste :

  

 <EMI ID=132.1> 


  
 <EMI ID=133.1> 

  
(12 200), 228, épaulement (10 500), 263 (15000).

  
 <EMI ID=134.1> 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
dioxamate diéthylique au reflux dans 10 ml do solution aqueuse

  
 <EMI ID=138.1> 

  
mélange réactionnel avec 15 ml [pound]:eau. On ajoute de l'acide

  
 <EMI ID=139.1> 

  
recueille le produit solide par filtration (0,27 point de fusion supérieur à 320[deg.]).

Exemple 5

  
 <EMI ID=140.1>   <EMI ID=141.1> 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=142.1> 


  
 <EMI ID=143.1> 

  
16 heures. On sépare le précipité par filtration et on verse le filtrat dans 200 ml d'eau. On sépare ce précipité par filtration

  
 <EMI ID=144.1> 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=145.1> 


  
c. Produit

  
 <EMI ID=146.1> 

  
 <EMI ID=147.1>  

  

 <EMI ID=148.1> 


  
 <EMI ID=149.1> 

  
extraits et on les ajoute au filtrat aqueux. On agite correctement les phases par secousses pendant 10 mn et on les sépare. La phase

  
 <EMI ID=150.1> 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
Analyse :
 <EMI ID=152.1> 
 <EMI ID=153.1>   <EMI ID=154.1> 

  

 <EMI ID=155.1> 


  
 <EMI ID=156.1> 

  
dilué. On sépare le précipité par filtratior' et on le lave à

  
 <EMI ID=157.1> 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=159.1> 


  
 <EMI ID=160.1> 

  
 <EMI ID=161.1> 

Exemple 7

  
 <EMI ID=162.1> 

  
charbon, comme catalyseur. Lorsque l'absorption d'hydrogène

  
 <EMI ID=163.1>   <EMI ID=164.1> 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
On sépare le précipité par filtration et on le lave

  
 <EMI ID=170.1> 

  
30 minutes et on sépare la matière non dissoute par filtration, puis on la recristallise dans de l'éthanol aqueux. On obtient

  
 <EMI ID=171.1> 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=172.1> 


  
c. Produit

  
On agite pendant 20 on un mélange de 5,26 g (0,015 mole%/

  
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
chlorure de méthylène et on continue n'agiter pendent; encore
30 mn. On sépare la phase aqueuse et on l'acidifie par addition

  
 <EMI ID=175.1> 

  
solvant dans une solution diluée de THAÏ':, on filtre la solution et on effectue une reprécipitation par l'addition d'une solution

  
 <EMI ID=176.1> 

  
buée. 

  
 <EMI ID=177.1> 

  
L'oxychlorure de; phosphore formé ce!; éliminé par distillation sous vide et le résidu cet recristallisé dans un .Mélange de

  
 <EMI ID=178.1> 

  
phosphore par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau Glacée au résidu, avec précaution.

  
La substance solide de couleur vert-jaune clair est séparée par filtration et lavée à l'eau.

  
 <EMI ID=179.1> 

  
 <EMI ID=180.1> 

  
On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on

  
 <EMI ID=181.1>  

  

 <EMI ID=182.1> 


  
 <EMI ID=183.1> 

  
et les ligueurs de lavage et on élimine la majeure partie du

  
 <EMI ID=184.1> 

  
 <EMI ID=185.1> 

  

 <EMI ID=186.1> 


  
Produit 

  
 <EMI ID=187.1>   <EMI ID=188.1> 

  

 <EMI ID=189.1> 


  
 <EMI ID=190.1> 

  
gnétique nucléaire concordent.

  
 <EMI ID=191.1> 

  
m&#65533;.

Exemple 9

  
 <EMI ID=192.1> 

  
à 60[deg.], on l'agite et on le laisse refroidir à la température ambiante, puis on l'agite à la température ambiante pendant 5 heure:

  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que le mélange soit fortement basique. On sépare la matière insoluble par filtration, en la dissout dans l'eau et on la lave correctement au chlorure de méthylène. On extrait le filtras avec un volume supplémentaire

  
 <EMI ID=195.1>   <EMI ID=196.1> 

  
de produit fondant à 205-207[deg.].

  
Le filtrat d'acétate d'éthyle est concentré à sec.

  
 <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
dant à 206-207[deg.].

  
Analyse :

  

 <EMI ID=200.1> 


  
c. Produic 

  
On extrait avec 35 ml de solution d'hydroxyde de sodium

  
 <EMI ID=201.1> 

  
fois à l'eau et cette eau de lavage est ajoutée à l'extrait ba-

  
 <EMI ID=202.1> 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
fondant à 210[deg.] en se décomposant. Par recristallisation dans

  
 <EMI ID=205.1> 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=206.1> 


  
 <EMI ID=207.1>  

  
 <EMI ID=208.1> 

  
mélange soit fortement bas.'. que. On filtre le mélange et on lave

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
 <EMI ID=211.1> 

  
 <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1> 

  
mélange au bain de glace pendant une heure puis on le laisse

  
 <EMI ID=214.1> 

  
Analyse : 
 <EMI ID=215.1> 
  <EMI ID=216.1> 

  

 <EMI ID=217.1> 


  
Le spectre infrarouge concorde avec la structure attribuée.

  
 <EMI ID=218.1> 

  
sur du charbon. On effectue la réduction dans un appareil de Parr pendant une heure, sous prussien d'hydrogène de 2,8 barn.

  
 <EMI ID=219.1> 

  
 <EMI ID=220.1> 

  
aiguiller: qui sont recueillies par filtration, lavées avec quel-

  
 <EMI ID=221.1>   <EMI ID=222.1> 

  
tion avec 300 ml d'eau, on obtient une substance solide de

  
 <EMI ID=223.1> 

  
 <EMI ID=224.1> 

  

 <EMI ID=225.1> 


  
c. produit

  
 <EMI ID=226.1> 

  
 <EMI ID=227.1> 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=230.1> 


  
 <EMI ID=231.1>   <EMI ID=232.1> 

  

 <EMI ID=233.1> 


  
 <EMI ID=234.1> 

  
 <EMI ID=235.1> 

  
On sépare le fer par filtration et on ajuste le pH du filtrat à

  
 <EMI ID=236.1> 

  
pression réduite, ce qui donne 'me substance solide de couleur tan. Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et

  
 <EMI ID=237.1> 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=239.1> 


  
 <EMI ID=240.1>   <EMI ID=241.1> 

  

 <EMI ID=242.1> 


  
 <EMI ID=243.1> 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=244.1> 


  
 <EMI ID=245.1>   <EMI ID=246.1> 

  
Analyse ! 

  

 <EMI ID=247.1> 


  
 <EMI ID=248.1> 

  
appareil de Pari, pendant deux heures. On filtre la solution par succion et on lave le catalyseur avec quelques millilitres

  
 <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
forme et traitement au produit ''Darco", on obtient le produit

  
 <EMI ID=251.1> 

  
On agite le mélange réactionnel pendant une heure a 0[deg.] puis

  
 <EMI ID=252.1> 

  
 <EMI ID=253.1> 

  
recueille par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche.

  
 <EMI ID=254.1> 

  

 <EMI ID=255.1> 


  
 <EMI ID=256.1>  

  
 <EMI ID=257.1> 

  
de fusion )310[deg.]).

  

 <EMI ID=258.1> 


  
Trouvé (valeurs corrigées pour

  
tenir compte de la présence de

  
 <EMI ID=259.1> 

  
autres 1325, 1295, 1265, 1210, 1185.

Exemple 14

  
 <EMI ID=260.1> 

  
 <EMI ID=261.1> 

  
pendant une heure. On filtre la solution par succion et on lave le catalyseur avec quelques centimètres cubes de méthanol. Par élimination du méthanol, on obtient une substance vitreuse de couleur brun-clair qui cristallise au repos. Par extraction avec 250 ml de benzène bouillant et traitement avec le produit 

  
 <EMI ID=262.1> 

  
 <EMI ID=263.1> 

  

 <EMI ID=264.1> 


  
 <EMI ID=265.1>   <EMI ID=266.1> 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=267.1> 


  
c. Produit

  
 <EMI ID=268.1> 

  
 <EMI ID=269.1> 

  
solution au filtrat. La solution claire est ensuite acidifiée à

  
 <EMI ID=270.1> 

  
 <EMI ID=271.1> 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
tion dans l'eau, on obtient de fines aiguilles qui fondent audessus de 325[deg.].

  
 <EMI ID=273.1> 

  
3215, 1270, 1220, 1170, 1070. (L'analyse infrarouge révèle la présence d'eau, dans l'échantillon).

  
 <EMI ID=274.1> 

  
 <EMI ID=275.1>   <EMI ID=276.1> 

  
de fusion 114-115,5[deg.].

  
Analyse :

  

 <EMI ID=277.1> 


  
 <EMI ID=278.1> 

  
 <EMI ID=279.1> 

  
ambiante. Par dilution avec 500 ml d'eau, on obtient une substance solide de couleur Jaune claire que l'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. Par recristallisation dans

  
 <EMI ID=280.1> 

  
dement 71 % , point de fusion 180-181,5[deg.]).

  
Anal se :

  

 <EMI ID=281.1> 


  
c. produit

  
 <EMI ID=282.1>  

  

 <EMI ID=283.1> 


  
 <EMI ID=284.1> 

  

 <EMI ID=285.1> 


  
 <EMI ID=286.1> 

  
 <EMI ID=287.1>  '&#65533;-

  
 <EMI ID=288.1> 

  

 <EMI ID=289.1> 


  
 <EMI ID=290.1> 

  
 <EMI ID=291.1> 

  
rature ambiante pendant une heure, puis on chauffe au reflux pendant 30 mn. On dilue le mélange réactionnel avec 25 ml d'eau

  
 <EMI ID=292.1>   <EMI ID=293.1> 

  
 <EMI ID=294.1> 

  
 <EMI ID=295.1> 

  
température ambiante pendant 12 heures. On chauffe la solution au bain-marie à 33-36[deg.] pendant une heure et on la laisse refroidir

  
 <EMI ID=296.1> 

  
 <EMI ID=297.1> 

  
On ajoute un supplément de 70 ml d'eau pour obtenir une solution claire. On sépare la phase chloroformique de la phase

  
 <EMI ID=298.1> 

  
 <EMI ID=299.1> 

  
 <EMI ID=300.1> 

  
et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On refroidit

  
 <EMI ID=301.1> 

  
 <EMI ID=302.1> 

  
Le précipité est recueilli par fil ration. Le résidu solide est

  
 <EMI ID=303.1>  

  

 <EMI ID=304.1> 


  
 <EMI ID=305.1> 

  
 <EMI ID=306.1> 

  
 <EMI ID=307.1> 

  
 <EMI ID=308.1> 

  

 <EMI ID=309.1> 


  
 <EMI ID=310.1>   <EMI ID=311.1> 

  

 <EMI ID=312.1> 


  
e. 'Produit

  
 <EMI ID=313.1> 

  
la

  
 <EMI ID=314.1> 

  
 <EMI ID=315.1> 

  
fusion.

  

 <EMI ID=316.1> 


  
 <EMI ID=317.1> 

  
 <EMI ID=318.1> 

  
 <EMI ID=319.1>   <EMI ID=320.1> 

  
cique, le silicate de magnésium et d'aluminium, le sulfate de

  
 <EMI ID=321.1> 

  
cellulose et des matières similaires du point de vue fonctionnel, en tant que diluants ou véhicules pharmaceutiques. On prépare des capsules en mélangeant le compose avec un diluant pharmaceutique inerte et en introduisant le mélange dans une capsule de gélatine dure, de diamètre approprié. On prépare des capsules de gélatine molle par encapsulage à la machine, d'une suspension du composé dans une huile végétale acceptable, de la vaseline liquide légère ou une autre huile inerte.

  
On peut préparer des formes posologiques unitaires liquides destinées à l'administration par voie orale, telles que des sirops, des élixirs et des suspensions. Les formes hydrosolubles peuvent être dissoutes dans un véhicule aqueux, contenant un sucre, des agents aromatiques et des agents de conservation pour former un sirop. On prépare un élixir en utilisant un véhi-

  
 <EMI ID=322.1> 

  
venables tels qu'un sucre et la saccharine, en association avec une substance aromatique.

  
On peut préparer des suspensions en utilisant un véhicule

  
 <EMI ID=323.1> 

  
 <EMI ID=324.1>   <EMI ID=325.1> 

  
sèche lyophilisée est ensuite enfermée dans la fiole et la fiole

  
 <EMI ID=326.1> 

  
titution du liquide avant l'ua&ge. On peut préparer des suspen-

  
 <EMI ID=327.1> 

  
 <EMI ID=328.1> 

  
véhicule au lieu d'être dissous et que la stérilisation ne peut pas être effectuée par filtration. Le composé peut être stérilisé

  
 <EMI ID=329.1> 

  
faciliter la distribution uniforme du composé.

  
En outre, un suppositoire rectal peut être utilisé pour

  
 <EMI ID=330.1> 

  
intérêt particulier, lorsque le mammifère ne peut pas être traité convenablement par les autres formes posologiques, par exemple par voie orale ou par insufflation, comme dans le cas de jeunes enfants ou de sujets débilités. Le composé actif peut être incorporé dans l'une quelconque des bases connues pour suppositoires, par des procédés connus en pratique. Des exemples

  
 <EMI ID=331.1> 

  
et des mélanges de ces bases et d'autres matières compatibles qui modifient le point de fusion ou la vitesse de dissolution.

  
Ces suppositoires pour voie rectale peuvent peser environ 1 à

  
 <EMI ID=332.1> 

  
Les comportions préférées pont celles qui conviennent

  
 <EMI ID=333.1>   <EMI ID=334.1> 

  
d'un composé de l'invention avec une base solide compatible avec

  
 <EMI ID=335.1> 

  
 <EMI ID=336.1> 

  
dosée de poudre lors de l'inhalation par la bouche.

  
Des solutions aqueuses sont préparées par dissolution

  
 <EMI ID=337.1> 

  
 <EMI ID=338.1> 

  
compatible avec l'inhalation. Les solutions sont distribuées

  
 <EMI ID=339.1> 

  
dans la bouche, en même temps qu'elles sont inhalées.

  
 <EMI ID=340.1> 

  
 <EMI ID=341.1> 

  
quantité prédéterminée de matière.

  
Le gas propulseur liquéfié que l'on utilise est un

  
 <EMI ID=342.1> 

  
 <EMI ID=343.1> 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
 <EMI ID=345.1>   <EMI ID=346.1> 

  
particularités suivantes et en dépendent directement :

  
 <EMI ID=347.1> 

  
 <EMI ID=348.1> 

  
tation inhérentes au mode de formulation de cette substance active en vue de son administration à des êtres humains et à des animaux, comme décrit en détail, conformément à l'invention,

  
 <EMI ID=349.1> 

  
 <EMI ID=350.1> 

  
sent mémoire.

  
On utilise dans le traitement une quantité efficace n.aiu

  
 <EMI ID=351.1>  <&#65533;-"

  
 <EMI ID=352.1> 

  
répétée jusqu'à quatre fois par jour. Toute foin, lorsqu'il

  
 <EMI ID=353.1> 

  
 <EMI ID=354.1> 

  
 <EMI ID=355.1> 

  
est absorbée jusqu'à ce que cette dose n'offre plus une protec-

  
 <EMI ID=356.1> 

  
 <EMI ID=357.1> 

  
vantes, il inhale 0,002 mg du même composé jusqu'à ce que la prophylaxie efficace à l'égard de l'asthme ne soit plus

  
 <EMI ID=358.1> 

  
L'administration, des compositions de la présente invention à des êtres humains et des animaux permet un traitement prophylactique des allergies ou de toutes/réactions anaphylactiques de nature due ou non à une réagine. Ceci veut dire que

  
 <EMI ID=359.1> 

  
sensibilisé, avant que cet individu n'entre en contact avec des substances (antigènes) auxquelles il est allergique, empêchent la réaction allergique qui se manifesterait autrement.

  
Par exemple, on peut procéder ainsi pour le traitement

  
 <EMI ID=360.1> 

  
 <EMI ID=361.1>  

  
 <EMI ID=362.1> 

  

 <EMI ID=363.1> 


  
 <EMI ID=364.1> 

  
 <EMI ID=365.1> 

  
est transformé en comprimes.

  
 <EMI ID=366.1> 

  
venir les attaques de rhume des foins à la dose d'un comprime toutes les quatre à six heures.

  
 <EMI ID=367.1> 

  
dients suivants :

  

 <EMI ID=368.1> 


  
 <EMI ID=369.1>  

  
 <EMI ID=370.1> 

  

 <EMI ID=371.1> 


  
 <EMI ID=372.1> 

  

 <EMI ID=373.1> 


  
 <EMI ID=374.1> 

  
préventif contre une allergie alimentaire, à la dose d'un comprimé avant les repas.

Exemple 2<3>

  
On prépare une composition stérile utilisable pour

  
 <EMI ID=375.1> 

  
ingrédients suivants :

  

 <EMI ID=376.1> 
 

  

 <EMI ID=377.1> 


  

 <EMI ID=378.1> 


  
 <EMI ID=379.1> 

  
?5 

  
 <EMI ID=380.1> 

  
 <EMI ID=381.1> 

  

 <EMI ID=382.1> 


  
 <EMI ID=383.1>  

  
 <EMI ID=384.1> 

  
 <EMI ID=385.1> 

  
La poudre est inhalée dans les poumons toutes les

  
 <EMI ID=386.1> 

  
les quatre heures pour prévenir la rhinite.

Exemple 28

  
On prépare 12 g d'une composition en aérosol à partir des ingrédients suivants :

  

 <EMI ID=387.1> 


  
 <EMI ID=388.1> 

  
on

  
 <EMI ID=389.1>   <EMI ID=390.1> 

  
doses d'entretien.

  
 <EMI ID=391.1> 

  
 <EMI ID=392.1> 

  
posés et ,'le l'activité du composé particulier, mesurée-, par

  
 <EMI ID=393.1> 

  
in vivo, or/substitue une quantité convenable de chacun des

  
 <EMI ID=394.1> 

  
actif des compositions et des applications des exemples 19 à

  
28. Les résultats montrent que l'on obtient une activité antiallergique .

  
 <EMI ID=395.1> 

  
Le test d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat est conduit de la façon suivante :

  
 <EMI ID=396.1> 

  
thernolabile et dont le titre d'anaphylaxie cutanée passive est de 1 :128. Apres une période latente de 72 heures, les animaux sont mis à l'épreuve par administration par voie

  
 <EMI ID=397.1> 

  
 <EMI ID=398.1> 

  
plus tard, on note le bleuissement extra-vasculaire qui résulte de la combinaison antigène-anticorps au niveau de la peau.

  
 <EMI ID=399.1> 

  
 <EMI ID=400.1> 

  
 <EMI ID=401.1>   <EMI ID=402.1> 

  
 <EMI ID=403.1> 

  
 <EMI ID=404.1> 

  
portée.

  
 <EMI ID=405.1> 

  
est le médicament de l'invention auquel on attribue la plus grande préférence pour l'administration par voie orale et on

  
 <EMI ID=406.1> 

  
pendant environ 16 heures au réfrigérateur. Or. répare le pré--

  
 <EMI ID=407.1> 

  
 <EMI ID=408.1> 

  

 <EMI ID=409.1> 
 

  
 <EMI ID=410.1> 

  
 <EMI ID=411.1> 

  

 <EMI ID=412.1> 


  
 <EMI ID=413.1> 

  
 <EMI ID=414.1>

Claims

REVENDICATIONS

1. Composé répondant à la formule : <EMI ID=415.1> <EMI ID=416.1>

groupe cyano soit, en position méta par rapport aux deux groupements :

<EMI ID=417.1>

où Q est choisi entre des groupes

<EMI ID=418.1>

, D étant choisi entre de l'hydro-

<EMI ID=419.1>

<EMI ID=420.1>

et un cation métallique ou nmino acceptable du point de vue pharmaceutique, à condition que, lorsque R est un radical al-

<EMI ID=421.1>

un groupe alkyle en C. à C..-, un atone d'hydrogène, un groupe

<EMI ID=422.1>

ou phényle et que lorsque R est un groupe

et que Q est un groupe OD, D soit identique à

<EMI ID=423.1> <EMI ID=424.1>

<EMI ID=425.1>

<EMI ID=426.1>

<EMI ID=427.1>

<EMI ID=428.1>

point de vue pharmaceutique et un groupe

<EMI ID=429.1>

<EMI ID=430.1>

<EMI ID=431.1>

<EMI ID=432.1>

<EMI ID=433.1>

acceptable du point de vue pharmaceutique.

2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel W représente de l'hydrogène.

3. Composé suivant la revendication 1, dans lequel W et X représentent de l'hydrogène.

4. Composé-suivant la revendication 1, dans lequel W, X et Y représentent de l'hydrogène.

5. Composa suivant la revendication 2, dans lequel

<EMI ID=434.1> <EMI ID=435.1>

position muta par rapport aux deux groupements :

<EMI ID=436.1>

<EMI ID=437.1>

<EMI ID=438.1>

ceptable du point de vue pharmaceutique.

6. Composé �uivant la revendication 5, dans lequel W et X représentent de l'hydrogène.

7. Composé suivant la revendication 6, dans lequel W, X et Y représentent de l'hydrogène.

8. Composé suivant la revendication 6, dans lequel Y et Z sont identiques ou différents et sont choisis entre de

<EMI ID=439.1>

dont le radical alkyle comprend un à trois atomes de carbone, des radicaux nitro, fluoro, cHoro, trifluorométhyle, cyano, à

<EMI ID=440.1>

aux deux groupements :

<EMI ID=441.1>

<EMI ID=442.1>

<EMI ID=443.1>

9. Composé suivant la revendication 8. dans lequel W, X et Y représentent de l'hydrogène.

10. Composé suivant la revendication 8, dans lequel Y et Z sont identiques ou différents et sont choisis entre de

<EMI ID=444.1> <EMI ID=445.1>

<EMI ID=446.1>

<EMI ID=447.1>

<EMI ID=448.1>

acceptable du point de vue pharmaceutique.

11. Composé suivant la revendication 10, dans lequel

Y et Z sont en positions 2 et 5 et

<EMI ID=449.1>

est en position 3.

12. Composé suivant la revendication 11, dans lequel D est de l'hydrogène ou un cation de métal ou d'aminé acceptable du point de vue pharmaceutique.

13. Composé suivant la revendication 12, dans lequel W, X et Y représentent de l'hydrogène et Z est en position 5.

14. Composé suivant la revendication 1, ce composé étant l'acide N,N'-(5-carboxy-m-phénylène)-dioxamique,

<EMI ID=450.1> <EMI ID=451.1>

15. Composé répondant à la formule .

<EMI ID=452.1>

dans laquelle R est choisi entre de l'hydrogène, des groupes

<EMI ID=453.1> <EMI ID=454.1>

16. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que défini à la revendication 1, en association avec un support pharmaceutique.

17. Composition suivant la revendication 16, destinée à être administrée par voie orale ou parentérale ou par inhalation.

18. Composition suivant la revendication 17, contenant le N,N'-(S-cyano-m-phénylène)dioxamate de di-(trishydroxyméthyl) méthylammonium.

19. Composition suivant la revendication 16, contenant un composé de formule:

<EMI ID=455.1>

dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en

<EMI ID=456.1>

d'un métal ou d'une amine .

20. Composition suivant la revendication 19, dans laquelle R est de l'hydrogène ou du tris(hydroxyméthyl)aminométhane.

<EMI ID=457.1>

allergie de nature due ou non à une réagïne, ce procédé consis tant à administrer un composé de la formule :

<EMI ID=458.1> dans laquelle W, X, Y et Z ont la signification donnée à la

<EMI ID=459.1>

de vue pharmaceutique.

22. Procédé suivant la revendication 21, dans lequel le composé est en association avec un véhicule pharmaceutique.

23. Procédé suivant la revendication 22, dans lequel le composé est le N,N'-(5-cyano-m-phénylène)dioxamate de di(tris hydroxyméthyl)m6thylammonium.

24. Procédé suivant la revendication 21, dans lequel la composition est administrée par voie orale ou parentérale,

ou par inhalation.

25. Procédé suivant la revendication 24, dans lequel le composé répond à la formule :

<EMI ID=460.1>

dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en

<EMI ID=461.1>

de vue pharmaceutique.

26. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) :

<EMI ID=462.1> <EMI ID=463.1>

<EMI ID=464.1>

<EMI ID=465.1>

kylo::alyle de formula :

<EMI ID=466.1>

dans un solvant et: une base, ou bien, à titre de variante, avec un oxalate dialkylique de formule :

<EMI ID=467.1>

<EMI ID=468.1>

mate de formule :

<EMI ID=469.1> <EMI ID=470.1>

leur préparation et leur utilisation, tels que décrits ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.