BE819580A

BE819580A - Nouvelles quinazolines et procede pour leur preparation

Info

Publication number: BE819580A
Application number: BE148236A
Authority: BE
Priority date: 1973-09-06
Filing date: 1974-09-05
Publication date: 1975-03-05
Also published as: JPS5050390A

Description


   <EMI ID=1.1>  

  
La présente invention concerne de nouvelles 2,4-

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle Z représente un radical alcoyiene éventuellement substitué et éventuellement' interrompu par 1 ou 2 hétéro-atomes, ou un radical alcénylène comportant une seule insaturation et comprenant 4 à 7 chaînons, ou un radical alcénylène comportant deux insaturations, éventuellement interrompu par un ou deux atomes d'azote et comprenant 4 à 6 chaînons, et R représente un groupe alccyle, trifluorométhyle ou surtout alcoxy, un atome d'halogène ou d'hydrogène, sous forme libre ou sous la forme d'un de leurs sels d'addition avec des acides, ainsi qu'un procédé pour la fabrication de ces nouveaux composés, des préparations pharmaceutiques qui les contiennent et leur application.

  
Comme substituants des radicaux al coylène ou alcénylène éventuellement interrompus tels que définis ci-dessus, on peut par exemple citer les radicaux alcoyle ou aralcoyle en particulier des radicaux alcoyle inférieurs ou des radicaux phénylalcoyle inférieur, surtout des radicaux benzyle ou p-phényléthyle, éventuellement substitués par des groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène et/ou un groupe

  
 <EMI ID=4.1> 

  
substitué sur les atomes de carbone par des groupes hydroxy, un atome d'halogène et/ou un groupe alcoxy inférieur, sur deux atomes de carbone saturés méthano et surtout éthano, séparés en particulier par au moins un chaînon, sur deux atomes de carbone voisins non saturés, éventuellement comme cela a été indiqué pour les radicaux phényl-alcoyle inférieur sur les atomes d'azote saturés par des groupes hydroxyalcoyle inférieur, surtout hydroxy-éthyle et sur les atomes de soufre un ou deux groupes oxo. 

  
On entend dans ce qui précède et ce qui va suivre par radicaux organiques inférieurs, de préférence ceux des radicaux qui n&#65533; contiennent pas plus de 7 atomes de carbone.

  
Les groupes alcoyle inférieur contiennent par exemple 1 à 7, en particulier 1 à 4 atomes de carbone et ils peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et fixée en position quelconque. A litre d'exemple on peut citer les groupes à chaîne droite ou ramifiée fixée en position quelconque heptyle, hexyle et pentyle en particulier n-, sec.-, iso- et tertio-butyle, isopropyle, propyle, éthyle et surtout méthyle.

  
Les groupes alccxy inférieurs contiennent par exemple

  
1 à 7, en particulier 1 à 4 atomes de carbone et peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et fixée en position quelconque. A titre d'exemple on peut citer les groupes heptyloxy, hexyloxy et pentyloxy à chaîne droite ou ramifiée fixée en position quelconque, en particulier n-, sec.-, iso- et tert.-butoxy, isopropoxy, propoxy, éthoxy et surtout méthoxy.

  
L'halogène est par exemple un atome d'halogène de poids atomique allant jusqu'à 35, comme le brome, le fluor, ou en particulier le chlore.

  
Les groupes alcoylène éventuellement substitué, 'éventuellement interrompus par un ou deux hétéroatomes et comportant 4 à 7 chaînons, sont par exemple des groupes phénylalcoyle inférieur, comme les radicaux benzyle, éventuellement substitués par des groupes alcoyle inférieur, comme le groupe méthyle, éventuellement substitués dans la portion phényle par des groupes alcoyle inférieur, comme le groupe méthyle, alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy et/ou un atome d'halogène comme le chlore, sur l'un au moins des atomes de carbone par des groupes hydroxy, un halogène, comme le.chlore, et/ou alcoxy inférieur, comme le groupe méthoxy, sur deux atomes de carbone séparés par au moins un, en particulier deux chaînons, par un groupe méthano et surtout éthano, sur au moins un atome d'azote par un groupe hydroxyalcoyle inférieur, surtout hydroxyéthyle,

   des radicaux alcoylène inférieurs substitués et/ou S-mono- ou S,S-dioxydés, interrompu éventuellement par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, avec 4 à 7 en particulier 4 à 6 chaînons, de préférence

  
 <EMI ID=5.1>   <EMI ID=6.1> 

  
Ar représente un groupe phényle chloré ou méthyle éventuellement, en particulier en position p-, et R représente un groupe alcoyle

  
 <EMI ID=7.1> 

  
surtout un groupe méthylène-imino, un atome d'oxygène ou de soufre, une liaison directe, un groupe éthylène, éthylidène,

  
 <EMI ID=8.1> 

  
alcoylène éventuellement substitués, éventuellement interrompus par un ou deux: hétéro-atones, on peut citer le 1,4-butylène, le 1,5-pentylène, le 1,6-hexylène, le 2,6-hexylène, le 3-méthyl-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
Des radicaux alcénylène substitués avec 4 à 7 chaînons, comportant une insaturation, éventuellement interrompus par un

  
 <EMI ID=10.1> 

  
alcoyle inférieur, comme les radicaux benzyle, substitués par des groupes alcoyle inférieurs, comme le groupe méthyle, éventuellement substitués dans la portion phényle par des groupes alcoyle inférieur comme le groupe méthyle, alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy et/ou un atome d'halogène comme le chlore, sur au'moins un atome de carbone par un groupe hydroxy, un atome d'halogène comme le chlore et/ou un groupe alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy, sur deux atomes de carbone saturés séparés par au moins un, en particulier par deux chaînons par des groupes méthano ou surtout éthano, sur deux atomes de carbone voisins non saturés, par un radical 1,5-buta-1,3-diénylène, éventuellement substitué comme indiqué pour le groupe phénylalcoyle, sur au moins un atome d'azote saturé par un groupe hydroxy-alcoyle inférieur, surtout hydroxyéthyle,

   des radicaux alcénylène inférieur avec 4 à 7, en particulier 4 à 6 chaînons une fois non saturé, éventuellement interrompus par un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène, substitués et/ou S-mono- ou

  
 <EMI ID=11.1> 

  
exemple le 1,5-pent-2-énylène substitué par un groupe méthyle mais surtout non substitué, le 1,4-but-2-énylène ainsi que le 2,3-benzo-1,5-pent-2-énylène et le 4-aza-2,3-benzo-1,5-pent-2énylène, substitués éventuellement dans la portion phényle comme

  
indiqué, mais surtout non substitués. 

  
Des radicaux alcénylène substitués, éventuellement interrompus par un à deux atomes d'azote, comportant deux insaturations, avec 4 à 6 chaînons en particulier avec 4 chaînons sont substitués par exemple par des groupes phényl-alcoyle inférieurs comme les groupes benzyle éventuellement substitués par un groupe alcoyle inférieur par exemple méthyle, éventuellement substitués dans la portion phényle par un groupe alcoyle inférieur comme les groupes méthyle, alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy et/ou un atome d'halogène comme le chlore, sur un atome de carbone par un groupe hydroxy, halogène comme le chlore et/ou alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy, sur deux atomes de carbone voisins non saturés par un radical 1,4-buta-1,3diénylène éventuellement substitué comme indiqué pour le radi-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
1,3-diénylène.

  
Ces nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, principalement une efficacité antibactérienne et anti-parasitaire. C'est ainsi qu'ils s'avèrent particulièrement efficaces contre les plasmodies, par exemple le Plasmodium berghei, comme l'indiquentles expériences faites sur des animaux, par exemple, à la suite de l'administration par voie perorale ou sous-cutanée de 4 x 1,0 à 30 mg/kg (administrés quatre jours successifs) chez des souris albinos. Les composés nouveaux peuvent donc être utilisés aussi bien isolément qu'en combinaisons avec des agents à action chimiothérapeutique analogue, par exemple des dérivés de sulfanil-amide, comme médicaments pour la thérapie et la prophylaxie de la malaria et ceci aussi bien pour des souches normales que des souches résistantes à la Chloroquine de la forme active de l'agent pathogène.

   En outre, ils présentent un effet diurétique ainsi qu'un effet  d'abaissement de la tension sanguine, comme le montrent des expériences sur le rat, et peuvent donc être appliqués en consé-' quence. Les composés nouveaux sont aussi de précieux produits intermédiaires pour la fabrication d'autres substances utiles,

  
 <EMI ID=13.1>  

  
La présente invention concerne principalement celles

  
 <EMI ID=14.1> 

  
dans laquelle Z représente un radical alcoylène inférieur éven-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
gène ou un radical alcénylène inférieur une fois non saturé avec 4 à 7, en particulier 4 à 6 chaînons, ou un radical alcénylène inférieur éventuellement interrompu par un ou deux atomes d'azote, deux fois non saturé avec 4 à 6, en particulier 4 chaînons, le groupe Z pouvant être aussi un groupe phénylalcoyle inférieur comme le groupe benzyle, substitué par un groupe alcoyle inférieur, éventuellement dans la portion phényle, en particulier

  
en position para par un groupe alcoyle inférieur comme le groupe méthyle,. alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy et/ ou un atome d'halogène comme le chlore, sur des atomes de carbone par un groupe hydroxy, halogène comme le chlore et/ou alcoxy inférieur, comme le groupe méthoxy, sur deux atomes de carbone saturés différents, en particulier séparés par au moins un, par exemple deux, chaînons, par des groupes méthano et surtout éthano, sur deux atomes voisins de carbone non saturés par un groupe 1,4buta-1,3-diénylène substitué éventuellement comme il est indi-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
d'azote saturés par un groupe hydroxyalcoyle inférieur, surtout hydrox-yéthyle, et/ou peuvent être S-mono ou S,S-d&#65533;oxydés, et

  
R représente un groupe alcoyle inférieur comme le groupe méthyle, trifluorométhyle ou surtout alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy, un atome d'halogène comme le chlore ou l'hydrogène, sous la forme libre ou sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides.

  
En particulier, la présente invention concerne celles des nouvelles 2,4-diamino-6-sulfamoyl-quinazolines de formule I, dans laquelle Z représente un radical'alcoylène inférieur, interrompu éventuellement par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un groupe hydroxy, méthyle et/ou un groupe benzyle substitué éventuellement par un groupe méthyle, méthoxy, et/ou un atome de chlore, et/ou éventuellement S-mono- ou S,S-dioxydé sur l'atone de soufre, ou bien un radical alcénylène inférieur comportant une insaturation avec

  
4 à 6 chaînons éventuellement benzo-condensé, ou un radical alcénylène inférieur comportant deux insaturations substitué éventuellement par un groupe méthyle, éventuellement benzocondensé ou bien un radical 1- ou 2-aza- ou 1,4-diaza-alcénylène inférieur avec 4 chaînons, de préférence toutefois un radical

  
 <EMI ID=17.1> 

  
groupes méthylène, propylène ou éthylène, une liaison directe ou

  
un groupe de formule

  

 <EMI ID=18.1> 


  
dans laquelle Ar représente un groupe phényle éventuellement chloré ou méthylé en particulier en position para et R' représente un groupe alcoyle inférieur avec jusqu'à 4 atomes de carbone comme le groupe méthyle ou isobutyle, et R est en particulier en position 8 et représente un groupe alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy, un atome d'halogène corme le chlore ou surtout un atome d'hydrogène, sous forme libre ou sous la forme d'un sel d'addition avec un acide.

  
En premier lieu la présente invention concerne colles

  
 <EMI ID=19.1> 

  
dans laquelle Z représente un-radical alcoylène inférieur éventuellement substitué par un groupe hydroxy, méthyle ou benzyle, éventuellement interrompu par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ou un radical alcénylène inférieur éventuellement benzocpndensé avec 4 à 6 éléments dans la chaîne ou bien un groupe alcénylène ou 1-aza-alcénylène inférieur éventuellement substitué par un groupe méthyle, deux fois non saturé, avec 4 chaînons,

  
 <EMI ID=20.1> 

  
et X' représente le groupe méthyl-imino, un atome d'oxygène ou de soufre, une liaison directe ou les groupes éthylène, P-phényléthylidène, éthylidène ou méthylène, et R est en particulier en position 8, et représente un atome d'hydrogène, un groupe méthoxy ou un atome de chlore, sous forme libre ou sous la forme d'un sel d'addition avec un acide.

  
La présente invention concerne en particulier les nouvelles 2,4-diamino-6-sulfamoyl-quinazolines de formule I citées dans les exemples.

  
On peut fabriquer selon des procédés en eux-mêmes connus les nouvelles 2,4-diamino-5-sulfamoyl-quinazolines.

  
On procède par exemple de telle sorte qu'on fait réagir une 2,4-diamino-6-sulfonyl-quinazoline de formule générale II 
 <EMI ID=21.1> 
 <EMI ID=22.1> 

  

 <EMI ID=23.1> 


  
dans laquelle 3 et Z ont les significations données ci-dessus.

  
Des radicaux échangeables contre un groupe amino secon-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
en particulier estérifiés par des acides minéraux forts, comme

  
 <EMI ID=25.1> 

  
La réaction s'effectue d'une façon habituelle, notamment de façon connue dans la littérature pour des réactions analogues, le cas échéant en présence d'un agent de condensation

  
 <EMI ID=26.1> 

  
III ou d'une base tertiaire organique comme une base azotée aromatique, par exemple la pyridine, la picoline, la lutidine ou la collidine ou la quinoléine, ou d'une amine tertiaire aliphatique comme une trialcoyl-(inférieur)-amine, par exemple la

  
 <EMI ID=27.1> 

  
le carbonate de potassium, de sodium ou de calcium et en cas de nécessité en présence d'un solvant inerte dans les conditions de la réaction, comme l'eau, un alcanol inférieur par exemple le méthanol ou l'éthanol, une cétone, de préférence aliphatique inférieure, par exemple l'acétone ou la méthyléthyl-cétone ou un éther de préférence aliphatique inférieur ou surtout cyclo-aliphatique, par exemple le dioxanne, ou de mélanges, en particulier de ces solvants contenant de l'eau, mais aussi, d'hydrocarbures de préférence aromatiques ou araliphatiques, par exemple le benzène, le toluène ou un xylène, d'un hydrocarbure chloré, de préférence aliphatique, par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou aussi le chlorobenzène, ou d'un hydrocarbure nitré, par exemple le nitrobenzène, à température normale ou le cas échéant modérément élevée,

   par exemple à la température du reflux du mélange réactionnel.

  
Une forme préférée de mise en oeuvre de la présente invention se caractérise en ce qu'on chauffe le chlorure de

  
 <EMI ID=28.1> 

  
un acide, de préférence le sulfate, en présence d'eau ou d'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol comme diluant, avec au moins une quantité molaire double d'une amine de formule III, pendant quelques temps, par exemple entre 10 minutes et 12 heures, de préférence 30 à 120 minutes, à une température de 40 à 120[deg.]C, par exemple au reflux et on reprend le mélange réactionnel de la façon habituelle.

  
On peut aussi procéder de telle sorte que l'on fait réagir une quinazoline-6-sulfonamide cyclique de formule générale IV

  

 <EMI ID=29.1> 


  
dans laquelle l'un au moins des radicaux Y représente un radi-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
éventuellement le groupe amino, et Z a la signification donnée ci-dessus, avec de l'ammoniaque ou l'un de ses sels, comme un sel d'addition avec un acide, par exemple avec le carbonate ou le carbaminate d'ammonium ou un agent donneur d'ammoniac, par exemple avec l'hexaméthylène-tétramine.

  
i Des radicaux échangeables contre des groupes amino sont par exemple des groupes ammonium, comme les groupes trialcoyl (inférieur) -ammonium, par exemple le groupe triméthylammonium, le cas échéant en particulier avec un alcanol inférieur ou aralcanol, par exemple avec le méthanol ou l'alcool benzylique, des groupes mercapto éthérifiés, estérifiés en particulier avec un acide minéral fort, comme un acide halogènehydrique, par exemple avec les acides bromhydrique ou chlorhydrique, des groupes hydroxyle estérifiés, ou des groupes sulfonyle comme ceux provenant des acides organiques sulfonique, par exemple les acides benzène-, p-bromobenzène-, p-toluène-, éthène-, éthane- ou surtout méthane-sulfonique.

  
Si l'on part d'un quinazoline-6-sulfonamide de formule IV dans laquelle Z a la signification indiquée précédemment

  
 <EMI ID=31.1> 

  
quinazoline-6-sulfonamide intermédiaire de formule IV dans lequel l'un des radicaux Y, de préférence celui qui est en position 4, est déjà remplacé,par un groupe amino et qui peut donc réagir ultérieurement conformément à la présente invention.

  
La réaction s'effectue de façon habituelle, connue en particulier dans la littérature pour des réactions analogues, le cas échéant en présence d'un solvant inerte dans les conditions de la réaction comme un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, une cétone de préférence aliphatique inférieure, par exemple l'acétone ou la méthyléthylcétone, ou un éther de préférence aliphatique inférieur ou surtout cycloaliphatique, par exemple le dioxanne ou de mélange de ces solvants, mais aussi d'hydrocarbures de préférence aromatiques ou araliphatiques, par exemple de benzène, de toluène ou d'un xylène, à température normale ou en particulier pour l'échange

  
 <EMI ID=32.1> 

  
cas échéant à température plus élevée.

  
On peut aussi procéder de sorte qu'on cyclise un composé de formule V pu'Va
 <EMI ID=33.1> 
 
 <EMI ID=34.1> 
 ou un de ses tautomères et/ou sel d'addition avec un acide, dans les formules (V) et (Va) Z et R ont les mêmes significations que précédemment.

  
La cyclisation peut se faire de la façon habituelle en particulier connue de la chimie des quinazolines, en partant de composés de formule V par addition du groupe terminal amino sur le groupe nitrile, et en partant de composés de formule Va par addition du groupe anilino sur le groupe carbimino de formule

  
 <EMI ID=35.1> 

  
La réaction peut s'effectuer de la façon habituelle, par exemple en chauffant le composé de formule V ou Va à sec jusqu'à fusion ou si on le désire en présence d'un diluant tel qu'un solvant inerte dans les conditions réactionnelles, comme un hydrocarbure aromatique ou araliphatique à point d'ébullition élevé, par exemple le toluène ou un xylène, ou une base rertiaire azotée de préférence aromatique ou aromatiquement substituée, par exemple la quinoléine, la diméthylaniline ou surtout la pyridine ou un alcool à point d'ébullition élevé ou

  
 <EMI ID=36.1> 

  
diéthylène glycol et/ou un agent de condensation de préférence un acide fort ou base forte, par exemple un acide minéral comme l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou surtout un acide halogéno-hydrique, dans ce dernier cas de préférence en solution alcanolique, par exemple l'acide chlorhydrique en solution éthanolique, ou bien un hydroxyde ou un alcoolate de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou,

  
de préférence les alcanolates inférieurs, de préférence à 50-
250[deg.]C, surtout de 100 à 180[deg.]C et avantageusement de 140 à 150[deg.]C.

  
Dans les 2,4-diamino-6-sulfamoyl-quinazolines obtenues, on peut dans le cadre de la définition des substances finales introduire, transformer ou éliminer des substituants.

J 

  
On peut ainsi par exemple oxyder dans des composés obtenus, dans lesquels Z représente un radical alcoylène interrompu par un atome de soufre non substitué, en suif oxydes correspondants (S-mono-oxyde) ou en sulfones (S,S-dioxyde).

  
L'oxydation en suif oxydes ou en sulfones peut s'ef-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
avec un agent de S-oxydation, comme le peroxyde d'hydrogène,

  
des peracides, en particulier l'acide peracétique, les acides perbenzoïques ou les acides mono-perphtaliques, qui peuvent aussi être substitués, par exemple par des atomes d'halogènes,

  
le 1-chloro-benzotriazol, l'acide chromique, le permanganate

  
de potassium, les hypohalogénites ou l'acide nitrique, des gaz nitrés et analogues, ou par électrolyse. Dans ces réactions,

  
on obtient à basses températures, en particulier en refroidissant convenablement, ou en utilisant seulement un équivalent molaire d'agent; d'oxydation, les sulfoxydes, tandis qu'en chauffant et/eu en utilisant au moins deux équivalents molaires de l'agent d'oxydation, on obtient les sulfones. L'oxydation en suif oxydes peut aussi se faire en particulier par réaction avec la ?,4-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
éther, par exemple dans le mélange de dioxanne/eau ou le tétrahydrofuranne, de préférence en présence d'acétate de sodium.

  
Les S-oxydes obtenus peuvent s'oxyder en S-dioxydes. Cette oxydation peut s'effectuer d'une façon en elle-même connue, par exemple telle que décrite ci-dessus, pour l'oxydation con-  duisant aux dioxydes.

  
On peut en outre substituer sur le noyau les 2,4-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
en position 8. On peut halogéner ainsi les composés obtenus de la façon habituelle, par exemple par réaction avec le brome ou le chlore, avantageusement en présence d'un catalyseur d'halogénation, comme le bromure ou le chlorure de Fe-III, ou avec

  
 <EMI ID=40.1> 

  
on peut éliminer l'halogène lorsque R représente un atome d'halogène, de la façon habituelle, par exemple avec de l'hydrogène

  
en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, comme le palladium ou. le nickel Raney ou à l'aide de l'hydrure de triéthyl-étain. On peut ultérieurement introduire dans les composés obtenus de la façon habituelle un groupe R trifluorométhyle, par exemple à l'aide d'ioduro de trifluorométhyle et du cuivre. De façon analogue on peut introduire un groupe R alcoyle dans les composés

  
 <EMI ID=41.1> 

  
sence de chlorure d'aluminium.

  
En outre, on peut modifier le radical Z dans les 2,4diamino-6-sulfamoyl-quinazolines obtenues. C'est ainsi que l'on peut N- ou 0-alcoyler les- composés obtenus, qui présentent un atone d'hydrogène fixé à un atome d'azote ou sont hydroxylés sur un atome de carbone de la chaîne, de la façon habituelle, par exemple à l'aide d'un agent d'alcoylation, par exemple un iodure d'alcoyle. En outre, on peut dans les radicaux Z transformer les groupes hydroxyles par réaction avec des agents d'halogénation, par exemple le chlorure de thionyle ou le tribromure de phosphore, en atomes d'halogène. Dans les composés obtenus qui présentent sur un atome de carbone Z un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle et sur un atone de carbone voisin au moins un atome d'hydrogène, on peut en outre par élimination habituelle d'eau ou d'halogénure d'hydrogène, introduire une double liaison.

   En outre on peut réduire les radicaux alcoylène

  
 <EMI ID=42.1> 

  
gène, par exemple en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme le palladium, le platine ou le nickel Raney, en radicaux Z alcoylène.

  
On peut réduire les S-oxydes obtenus en composés correspondants S-non substitués de formule I par exemple avec un  agent réducteur, comme un di-hydrure de nétal léger, par exemple le borohydrure de sodium, ou un hydrure-de métal léger comme le

  
 <EMI ID=43.1> 

  
furanne, ou surtout le dichloroborane, ou par exemple avec le chlorure d'acétyle, des sulfites ou l'acide iodhydrique, ou en particulier avec la triphénylphosphine.

  
Pour les réactions précédentes, il convient éventuellement de prendre garde à ce que d'autres groupes réductibles

  
ne soient pas attaqués. Dans la réduction, il convient ainsi en particulier de prendre garde à ce que le groupe 6-sulfamoyle ne soit pas attaqué.

  
Les réactions indiquées s'effectuent de la façon habituelle en présence ou en l'absence de diluants, agents de condensation et/ou catalyseurs, à basse température, à température ambiante ou élevée, le cas échéant en récipient clos. Si on le désire, on peut travailler avec une forte dilution (principe de dilution).

  
 <EMI ID=44.1> 

  
premières on obtient les substances finales sous forme libre ou aussi sous la forme entrant dans le cadre de la présente invention, de leurs sels d'addition avec des acides. On peut ainsi obtenir par exemple des sels basiques, neutres ou mixtes, le cas

  
 <EMI ID=45.1> 

  
d'addition avec des acides des composés nouveaux peuvent être transformés de façon en elle-même connue en composé libre, par exemple avec des agents basiques comme des alcalis ou des échangeurs d'ions. D'autre part on peut former avec. les bases libres obtenues des sels avec des acides organiques ou minéraux. Pour la fabrication des sels d'addition avec des acides on utilise en particulier ceux des acides qui sont appropriés à la fornation de sels thérapeutiquement utilisables.

   On peut citer parmi ces acides les acides halogénohydriques, l'acide sulfurique, les acides phosphoriques, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, gallique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique ou pyruvique, les acides phénylacétique, benzoïque, p-aminobenzoi'que, anthranilique, p-hydroxybenzoïque, salicylique ou p-aminosalicylique, pamoique, méthanesulfonique, éthane-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
sulfonique ou sulfanilique, la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine.

  
Ces sels ou d'autres sels des composés nouveaux,

  
 <EMI ID=47.1> 

  
fication des bases libres obtenues, en ce sens qu'on transforme les bases libres en sel, on le sépare et à partir du sel, on libère à nouveau la base libre. En raison des rapports étroits entre les composés nouveaux sous la forme libre et sous la forme de. leurs sels, il convient d'entendre dans ce qui précède comme dans ce qui va suivre, par composé libre, conformément à l'esprit et au but, également les sels correspondants. 

  
La présente invention concerne aussi celles des formes de mise en oeuvre de procédé pour lesquelles on interrompt un procède à une étape quelconque ou pour laquelle on part d'un produit intermédiaire obtenu lors d'une étape quelconque du procédé et on effectue les étapes manquantes, ou bien on forme une matière première dans les conditions réactionnelles ou le cas échéant on l'utilise sous forme d'un sel et/ou d'un racémate ou d'antipodes optiques.

  
On peut ainsi par exemple, au lieu de cycliser un composé de formule V ou Va, partir d'un o-amino-benzonitrile correspondant de formule Vb

  

 <EMI ID=48.1> 


  
ou l'un de ses sels, dans laquelle Z et R ont les significations indiquées, et le faire réagir avec la guanidine ou un de ses sels d'addition avec un acide, par exemple son carbonate ou

  
 <EMI ID=49.1> 

  
un de ses sels d'addition avec des acides, par exemple avec le chlorhydrate de chloro-formamidine. Il se forme un composé intermédiaire de formule V ou Va qu'on cyclise ensuite conformément à la présente invention.

  
Selon le nombre des atomes de carbone asymétriques et le choix des matières premières et du mode opératoire, les composés nouveaux peuvent être présents sous la forme de mélanges racémiques, de racémates ou d'antipodes optiques.

  
Les mélanges racémiques peuvent être séparés en racémates purs sur la base des différences des propriétés physicochimiques de leurs constituants de façon en elle-même connue, par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation fractionnée.

  
Par des procédés en eux-mêmes connus, on peut séparer les racémates purs, par exemple par recristallisation dans un 
 <EMI ID=50.1> 
 <EMI ID=51.1> 

  
des réactions selon la présente invention celles des matières premières qui conduisent aux substances finales particulièrement remarquables .

  
Les salières premières sont connues ou on peut, dans le cas où elles sont nouvelles, les obtenir par des procédés connus. Les substances nouvelles constituent de mène l'un des buts de la présente invention.

  
Par exemple, on peut obtenir les matières premières

  
 <EMI ID=52.1> 

  
habituelle connue pour la fabrication du sulfochlorure, contre le groupe X désiré.

  
Les matières premières nouvelles de formule IV dans laquelle l'un des radicaux Y représente un groupe amino, peuvent s'obtenir soit par réaction de façon habituelle d'une 6-sulfa-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
réaction des composés de formule IV, avec l'ammoniaque ou par réaction d'un dérivé fonctionnel approprié par exemple le chlo-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
la façon habituelle décrite pour la réaction des composés de formules II et III, avec une aminé de formule III. 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
être obtenues par exemple par réaction d'un composa de formule

  
 <EMI ID=56.1> 

  
exemple pour la réaction des composés de formule Vb.

  
On peut utiliser les composés selon la présente inven-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
exemple pour la fabrication de préparations pharmaceutiques qui contiennent une quantité efficace de la substance active avec ou en mélange avec des véhicules organiques ou minéraux, solides ou liquides, pharmaceutiquement utilisables, qui sont appropriés

  
 <EMI ID=58.1> 

  
de préférence des comprimés ou dès capsules en gélatine, qui contiennent la substance active avec des agents de dilution, par exemple le lactose, le dextrose, le saccharose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose et/ou la glycine, et des lubrifiants par exemple la terre d'infusoires, le talc, l'acide stéarique ou ses sels comme le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou du polyéthylène glycol; des comprimés contiennent de même un liant, par exemple le silico-aluminate de magnésium, des amidons comme les amidons de maïs, de blé, de riz où de maronte (arrow-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
le sel de sodium de carboxyméthyl-cellulose et/ou la polyvinylpyrrolidone et, si on le désire, des agents de désaggrégation par exemple des amidons, la gélose, l'acide alginique ou l'un de ses sels par exemple l'alginate de sodium, des enzymes, un liant et/ou des mélanges effervescents ou des agents d'adsorption, des colorants, des aromatisants et édulcorants. Des préparations injectables sont de préférence des solutions ou suspensions aqueuses isotoniques, des suppositoires ou onguents sont en premier,lieu des émulsions ou suspensions grasses. Les préparations pharmacologiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des substances auxiliaires par exemple des agents de conservation, stabilisants, mouillants et/ou émulsionnants, des auxiliaires de solubilisation, des sels pour régulariser la pression osmotique et/ou des tampons.

   Les présentes préparations pharmaceutiques qui, si on le désire, peuvent encore contenir d'autres substances pharmacologiquement précieuses, sont fabriquées de

  
 <EMI ID=60.1> 

  
classiques de mélange, de granulation ou de préparation de dra-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
Les exemples suivants servent à illustrer la présente invention. Les températures sont données en degrés Celsius.

EXEMPLE 1

  
On met en suspension 25,8 g (0,07 mole) de sulfate

  
 <EMI ID=62.1> 

  
de 200 ml d'eau et 50 ml d'éthanol. On mélange cette suspension à la température ambiante avec 19 g (0,22 mole) de pipéri-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
marie. On filtre le mélange réactionnel à chaud et on concentre le filtrat. Après refroidissement de ce résidu, il cristallise

  
 <EMI ID=64.1> 

  
Après recristallisation dans le mélange d'éthanol et d'eau, le produit fond à 275-276[deg.]C (avec décomposition).

EXEMPLE <2>

  
On met en suspension 12,9 g (0,035 mole) de sulfate

  
 <EMI ID=65.1> 

  
100 ml d'eau et 50 ml d'éthanol. On mélange la suspension à la

  
 <EMI ID=66.1> 

  
on chaufîe ensuite pendant 15 minutes à 80[deg.]C au bain-marie. On filtre le mélange réactionnel à chaud et on concentre. Après re-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
La recristallisation dans le mélange de diméthylformamide et d'eau élève le point de fusion à 311-312[deg.]C (avec décomposi tion) .

EXEMPLE 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
50 ml d'eau et 20 ml d'éthanol. On mélange la suspension à la température ambiante avec 8,6 g (0,1 mole) de morpholine. On chauffe le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 80[deg.]C au bain-marie. Il se forme d'abord une solution limpide et il précipite ensuite sous forme cristalline le monohydrate de 2,4-diami-

  
 <EMI ID=69.1>  

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
marie. On filtre le mélange réactionnel à chaud et on concentre

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
30 minutes. On filtre le mélange réactionnel à chaud et on concentre le filtrat. Il cristallise du résidu après un repos

  
 <EMI ID=74.1> 

  
position).

  
La recristallisation dans le mélange de méthanol et

  
 <EMI ID=75.1> 

  
composition).

  
EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=76.1> 

  
tion éthanolique d'ammoniaque et on chauffe en bombe tubulaire pendant 5 heures à 160[deg.]C.

  
Après refroidissement, on concentre le mélange réac-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
sulfonyl-quinazoline précipitée, point de fusion 273-275[deg.]C
(dans le mélange d'éthanol et d'eau, avec décomposition). 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
sulfonylcuinazoline dans 50 ml d'oxychlorure de phosphore et

  
 <EMI ID=79.1> 

  
pension pendant 3 heures. On évapore ensuite à siccité le mélange réactionnel sous vide, on mélange avec de la glace et on laisse reposer pendant 1 heure. On extrait la suspension aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium et on évapore sous vide.

  
On mélange le résidu en refroidissant avec de la glace

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
centre le mélange réactionnel à moitié et on mélange avec 100 ml

  
 <EMI ID=82.1> 

  
sulfonyl-quinazoline précipitée. On peut l'utiliser sans autre purification pour la réaction précédemment décrite.

  
 <EMI ID=83.1> 

  
De façon analogue à celle décrite à l'exemple 1, par

  
 <EMI ID=84.1> 

  
De façon analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient par réaction de 12,9 g (0,C35 mole) de- sulfate de 2,4-

  
 <EMI ID=85.1>  100 ml d'eau et 50 ml d'éthanol. Cn mélange la suspension à la

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
précipite par refroidissement est transforme par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique en chlorhydrate de 2,4-dia&#65533;ino-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
100 ml d'eau et de 50 ml d'éthanol. On mélange la suspension à la température ambiante avec 26,4 g (0,2 mole) de 1,2,3,4-

  
 <EMI ID=89.1> 

  
15 minutes. Après refroidissement la 2,4-diamino-6-(1,2,3,4tétrahydro-isoquinolino-sulfonyl)-quinazoline précipite. Point

  
 <EMI ID=90.1> 

  
On mélange la suspension à la température ambiante avec 2 g
(0,02 mole) de 2-méthylpipéridine et 5 ml de triéthylamine et on

  
 <EMI ID=91.1> 

  
point de fusion 268-270[deg.]C, qu'on recristallise dans le mélange d'éthanol et d'eau. Point de fusion 282-283[deg.]C.

  
 <EMI ID=92.1> 

  
De la même façon que celle décrite à l'exemple 11, on fait réagir 6 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 2,4-diamino-6chlorosulfonyl-quinazoline, 2,5 g (0,02 mole) de 3-aza-bicyclo-

  
 <EMI ID=93.1> 

  
quinazoline, de point de*fusion 291-292[deg.]C (avec décomposition).

  
 <EMI ID=94.1> 

  
On met en suspension 6 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 2,4-dianino-6-chlorosulfonyl-quinazoline dans 50 ml d'éthanol.

  
On mélange à la température ambiante la suspension avec 1,9 g  <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
et d'eau, le produit fond à 279-280[deg.]C (avec décomposition).

  
 <EMI ID=97.1> 

  
On met en suspension 6 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 2,4-diamino-6-chlorosulfonyl-quinazoline dans 50 ml d'éthanol. On mélange la suspension à la température ambiante avec 1,4 g

  
 <EMI ID=98.1> 

  
ensuite à 80[deg.]C pendant 30 minutes. On évapore le mélange réac-

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
de fusion 2&#65533;0-292[deg.]C (dans le mélange éthanol/eau, avec décomposition).

  
15

  
On met en suspension 6 g (C,C2 mole) de chlorhydrate de 2,4-diamino-6-chlorosulfonyl-quinazoline dans 50 ml d'éthanol. On mélange la suspension à la température ambiante avec 2 g

  
 <EMI ID=101.1> 

  
On chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à

  
 <EMI ID=102.1> 

  
par aspiration la 2,4-dianino-6-(4-hydroxypipéridinosulfonyl)quinazoline.

  
Après recristallisation dans le mélange d'éthanol et

  
 <EMI ID=103.1> 

  
On met en suspension 12,9 g (0,035 mole) de sulfate de 2,4-dianino-6-chlorosulfonyl-quinazoline dans un mélange de
100 ml d'eau et 50 ml d'éthanol. On mélange la suspension à la température ambiante avec 22,6 g (0,2 mole) d'heptaméthylèneimine et on chauffe ensuite pendant 15 minutes au bain-marie à
80[deg.]C. On filtre le mélange réactionnel à chauf, on le concentre à la moitié de son volume et on refroidit. La 2,4-diamino-6-

  
 <EMI ID=104.1> 

  
265[deg.]C. La recristallisation dans le mélange de méthanol et d'eau

  
 <EMI ID=105.1>  

  
 <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
à 18C[deg.]C. Apres refroidissement on dilue le mélange réactionnel

  
 <EMI ID=108.1> 

  
pipéridinosulfonyl-quinazoline précipitée.

  
Après rocristallisation dans le mélange d'ét&#65533;anol et

  
 <EMI ID=109.1> 

  
nitrile dans 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute goutte à goutte à cette suspension à 0[deg.]C une solution de 7,6 g

  
 <EMI ID=110.1> 

  
30 minutes à 0[deg.]C, on mélange la solution réactionnelle dans

  
110 ml d'acide acétique cristallisable satura d'anhydride sulfureux, qui contient encore 4 g de chlorure de cuivre-(II) et

  
3 ml de tétrachlorure de carbone.

  
On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante et on sépare par aspiration le 2-chloro-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
On met en suspension 12 g de 2-chloro-5-chlorosulfonyl-benzonitrile dans 50 ml d'eau et 50 ml d'éthanol et on mélange à la température ambiante avec 25 ml de pipéridine. On

  
 <EMI ID=112.1> 

  
puis on concentre à la moitié. Après refroidissement, le 2-

  
 <EMI ID=113.1> 

  
d'une solution éthanolique d'ammoniaque. On évapore à siccité le mélange réactionnel et on mélange le résidu avec de l'eau. Le 2-amino-5-pipéridino-sulfonylbenzonitrile précipite que l'on peut utiliser sans autre purification dans la réaction précédemnent décrite.

  
EXEMPLE 18

  
 <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1>  

  

 <EMI ID=116.1>

Claims

<EMI ID=117.1>

<EMI ID=118.1>

dans laquelle Z représente un radical alcoylène éventuellement substitué, éventuellement interrompu par un ou deux hétéroatomes ou un radical alcénylène mono-insaturé avec 4 à 7 chaînons ou un radical alcénylène éventuellement interrompu par un

<EMI ID=119.1>

d'halogène ou d'hydrogène, sous forme libre ou sous la forme d'un de leurs sels d'addition avec un acide, caractérisé en ce que <EMI ID=120.1>

<EMI ID=121.1> <EMI ID=122.1>

<EMI ID=123.1>

acide, avec une amine de formule générale III

<EMI ID=124.1>

dans laquelle R et Z ont les significations données ci-dessus, ou <EMI ID=125.1>

clique de formule générale IV

<EMI ID=126.1>

dans laquelle l'un au moins des radicaux Y représente un radical

<EMI ID=127.1>

éventuellement le groupe amino, et Z et R ont les significations données ci-dessus, avec l'ammoniaque ou l'un de ses sels, où-un agent engendrant l'ammoniac, ou

c) on cyclise un composé de formule V ou Va <EMI ID=128.1> ou l'un de ses tautomères et/ou sels d'addition avec un acide, dans laquelle Z et R ont les significations données ci-dessus et, si on le désire, on introduit, on transforme, ou on sépare dans les composés obtenus les substituants dens le cadre de la

<EMI ID=129.1> <EMI ID=130.1>

<EMI ID=131.1>

libre ou une base libre obtenue en l'un de ses sels.

<EMI ID=132.1>

ce qu'on part de matières premières de formules II ou IV, dans

<EMI ID=133.1>

par un acide minéral.

3 - Procède selon l'une des revendications 1 et 2,

<EMI ID=134.1>

ractérise en ce qu'on interrompt un procédé à une étape quel-

<EMI ID=135.1>

diaire lors d'une étape quelconque et qu'on effectue les étapes manquantes, ou bien qu'on forme une matière première dans les conditions réactionnelles ou éventuellement qu'on utilise sous

<EMI ID=136.1>

<EMI ID=137.1>

risé en ce qu'on part d'un o-anino-bensonitrile correspondant de formule Vb

<EMI ID=138.1>

<EMI ID=139.1>

<EMI ID=140.1>

nidine ou l'un de ses sels d'addition avec un acide ou une

<EMI ID=141.1>

acide et qu'on cyclise le compose intermédiaire formé de formule V ou Va.

<EMI ID=142.1>

ractérisé en ce qu'on o::yde les composes obtenus dans la formule

<EMI ID=143.1>

terrompu par un atone de soufre ou un radical alcénylène monoinsaturé, en suif oxydes ou sulfones correspondants. <EMI ID=144.1>

<EMI ID=145.1>

<EMI ID=146.1>

<EMI ID=147.1>

un atome d'hydrogène.

8 - Procède selon l'une des revendications 1 à 6,

<EMI ID=148.1>

<EMI ID=149.1>

éventuellement interrompu par un ou deux atomes d'azote, bi-

<EMI ID=150.1>

<EMI ID=151.1>

rieur éventuellement substitué dans la portion phényle par un groupe alcoyle-inférieur, alcoxy inférieur et/ou un atome d'halogène, sur les atomes de carbcne par un groupe hydroxyle, un atome d'halogène et/ou un groupe alcoxy inférieur, sur deux atomes de carbone différents saturés par un croupe méthane ou éthano, sur deux atomes de carbone voisins non saturés par un

<EMI ID=152.1>

férieur, un atome d'halogène ou d'hydrogène.

9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6,

<EMI ID=153.1>

quinazolines de formule I dans laquelle Z représente un radical alcoylène inférieur éventuellement interrompu par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, avec 4 à 7 chaînons, qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur ou par un groupe

<EMI ID=154.1>

alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et/ou un atome d'halogène

<EMI ID=155.1>

drogène.

10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6,

<EMI ID=156.1> quinazolines de formule I, dans laquelle Z représente un radical. alcényle inférieur éventuellement interrompu par un atome d'a-

<EMI ID=157.1>

benzyle éventuellement substitué par un groupe méthyle, méthoxy et/ou un atone de chlore, et/ou un groupe alcényle inférieur

<EMI ID=158.1>

radical alcénylène inférieur mono-insaturé éventuellement benzocondensé avec 4 à 6 chaînons ou un radical alcénylène inférieur bi-insaturé, éventuellement substitué par un groupe méthyle éventuellement benzo-condensé, ou un radical 1-aza, 2-aza ou

<EMI ID=159.1>

<EMI ID=160.1>

en particulier en position 8.

11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6,

<EMI ID=161.1>

quelles Ar représente un groupe phényle éventuellement chloré

<EMI ID=162.1>

<EMI ID=163.1>

gène.

12 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6,

<EMI ID=164.1>

quinazolines de formule I dans laquelle Z représente un radical alcoylène inférieur éventuellement substitué par un groupe hydroxy, méthyle ou benzyle, éventuellement interrompu par un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène, ou un radical alcénylène éventuellement benzo-condensé avec 4 à 6 chaînons ou un radical alcénylène inférieur bi-insaturé éventuellement substitué par un groupe méthyle ou un radical 1-aza-alcénylène inférieur avec 4 chaînons et R représente un atome d'hydrogène, de chlore ou un groupe méthoxy, en particulier en position 8.

<EMI ID=165.1>

<EMI ID=166.1> <EMI ID=167.1>

<EMI ID=168.1>

<EMI ID=169.1>

<EMI ID=170.1>

sulfonyl-quinazoline.

15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6,

<EMI ID=171.1>

azépinosulfonyl-quinazoline.

16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6,

<EMI ID=172.1>

sulfonyl-quinazoline.

17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6,

<EMI ID=173.1>

20 - Procédé selon l'une/Les revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on fabrique la 6-(4-benzylpipéridino-

<EMI ID=174.1>

21 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 20, caractérisé en ce qu'on fabrique l'un des composés cités dans l'une des revendications 22 à 52.

<EMI ID=175.1>

générale

<EMI ID=176.1>

dans laquelle Z représente un radical alcoylène inférieur éven-

<1> <EMI ID=177.1>

<EMI ID=178.1>

<EMI ID=179.1>

surtout un croupe alcoxy, un atone d'halogène ou d'hydrogène sous L'orne libre ou sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides.

<EMI ID=180.1>

I, dans laquelle Z représente un radical alcoylène éventuellement substitué et/ou éventuellement interrompu par un hétéroatome avec " à 7 chaînons, et R représente un atome d'hydrogène.

<EMI ID=181.1>

<EMI ID=182.1>

interrompu éventuellement par un atome d'azote, d'oxygène ou

<EMI ID=183.1>

4 à 7 chaînons ou bien un radical alcénylène inférieur bi-insaturé éventuellement interronpu par un ou deux atomes d'azote avec

<EMI ID=184.1>

<EMI ID=185.1>

substitué dans la portion phényle par un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et/ou un atome d'halogène, sur les atomes de'carbone, par un groupe hydroxy, un atome d'halogène et/ou un Croupe alcoxy inférieur, sur doux atones de carbone saturés différents par un groupe méthano ou éthano, sur deux atomes de

<EMI ID=186.1>

lène éventuellement substitué cornue il est indiqué ci-dessus

<EMI ID=187.1>

rieur, trifluorométhyle alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou d'hydrogène.

<EMI ID=188.1>

dans laquelle Z représente un radical alcoylène inférieur éventuellement substitué par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre avec 4 à 7 chaînons, qui peut être en outre substitué par un groupe alcoyle inférieur ou par un groupe phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et/ou un atome d'halogène, et/ou être S-mono,

ou S,S-dioxydé et R représente un atome d'hydrogène. <EMI ID=189.1>

<EMI ID=190.1>

inférieur éventuellement substitué par un groupe méthyle, bi-

<EMI ID=191.1>

<EMI ID=192.1> <EMI ID=193.1>

44 - L'un des composes cités dans l'une des revendica-

<EMI ID=194.1>

<EMI ID=195.1>

<EMI ID=196.1>

46 - L'un des composés cités dans l'un-,des revendica-

<EMI ID=197.1>

47 - L'un des composes cité dans l'une des revendica-

<EMI ID=198.1>

yptique.

48 - L'un des composés cités dans l'une des revendica-

<EMI ID=199.1>

49 - L'un des composés cités dans l'une des revendica-' ;ions 23, 25, 27, 29, 30 à 36, 45 et 47, sous la forme d'un sel L'addition avec un acide.. / 50 - L'un des composés cités dans l'une des revendications 22 à 46 sous la forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement utilisable.

51 - L'un des composés cités dans l'une des revendications 23, 25, 27, 29, 30 à 36, 45 et 47 sous la forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement utilisable.

52 - L'un des composés cités dans l'une des revendications 22 à 46 sous la forme d'une base libre.

53 - L'un des composés cités dans l'une des revendications 23, 25, 27, 29, 30 à 36, 46 et 47, sous la forme d'une base libre.

54 - Préparations pharmaceutiques caractérisées en.ce qu'elles contiennent l'un des composés cités dans l'une des revendications 22 à 46, 50 et 52, avec un véhicule pharmaceutique.

55 - Préparations pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent l'un des composés cités dans l'une des revendications 23, 25, 27, 29, 30 à 36, 45, 47, 51 et 53 avec un véhicule pharmaceutique.