MC1600A1 - Nouveaux derives de pyrimidone - Google Patents

Nouveaux derives de pyrimidone

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MC1600A1
MC1600A1 MC841703A MC1703A MC1600A1 MC 1600 A1 MC1600 A1 MC 1600A1 MC 841703 A MC841703 A MC 841703A MC 1703 A MC1703 A MC 1703A MC 1600 A1 MC1600 A1 MC 1600A1
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MC
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dimethoxy
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methylene
tetrahydro
hydrogen
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MC841703A
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English (en)
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Ado Kaiser
Frank Kienzle
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Hoffmann La Roche
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Description

1
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrimidone, un procédé pour leur préparation et les préparations pharmaceutiques à base des nouveaux composés.
Les dérivés de pyrimidone selon l'invention sont des composés de formule
R
^W""y
R
/
N,
Y Z
où n représente le nombre lou 0,
1 2 ...
X, A et A représentent un methylene éventuellement mono- ou di-substitué par un alcoyle inférieur,
10 ou X représente un azote éventuellement substitué par un alcoyle inférieur,
R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, et Y avec Z un groupe =NR^ ,
ou bien où R représente avec Z une liaison N-C, et Y
15 un groupe -N(H)R ,
12 3-
R , R et R représentent un hydrogéné, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur,
12 3
ou bien ou deux radicaux R , R ou R voisins représentent un méthylènedioxy ou un éthylènedioxy,
4
20 R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur,
R représente un phényle éventuellement substitué par
R6 , R7 et R8 ,
6 7 8
R , R et R représentent un chlore,un fluor, un brome,
un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur,
où si R représente un hydrogène et n = 0, au moins l'un
12
des groupes méthylène A et A doit etre mono- ou di-substitué par un alcoyle inférieur,
et leurs sels physiologiquement acceptables.
5 L'expression "inférieur" employée ici désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée en à Cg , de préférence en à , comme méthyle, éthyle, propyle isopropyle, n-butyle et isobutyle, ainsi gue les radicaux alcoxy correspondant à ces radicaux alcoyle. Parmi 10 le chlore, le fluor et le brome on préfère le premier.
Les dérivés de pyrimidone selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques et peuvent ainsi se présenter sous forme d'énan-tiomères optiquement actifs, sous forme de diastéréomères 15 ou sous forme de racémates. En outre les dérivés de pyrimidone selon l'invention, en particulier les composés de formule I et leurs sels où R représente un hydrogène et Y avec Z un groupe =NR~* , ou bien où R représente avec Z une liaison N-C et Y un groupe -N(H)R , peuvent 20 se présenter sous diverses formes tautomères. Ces énan-tiomères, diastéréomères, racémates et tautomères font également l'objet de l'invention.
Les composés de formule I forment avec les acides des sels qui font également l'objet de l'invention 25 Comme exemples de tels sels on peut citer les sels avec des acides minéraux physiologiquement acceptables, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique; ou avec des acides organiques, comme l'acide méthanesulfonique, l'acide 30 acétique, l'acide propionique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide phényl-acétique ou l'acide salicylique.
Parmi les dérivés de pyrimidone selon l'invention on préfère ceux où R"'" représente un hydrogène et
2 3
R et R représentent un alcoxy inférieur, en particulier un méthoxy, en position para par rapport aux atomes de
1 2
carbone angulaires du noyau phényle; X, A et A représentent un méthylène éventuellement mono- ou diméthylé, ou
X représente un azote éventuellement méthylé; ou selon 6 7 8
les cas R , R et R représentent un chlore, un brome,
un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur.
En outre on préfère les composés de formule I
où n vaut 0 ou 1, X représente un méthylène, l'un des radi-12,
eaux A et A représente un méthylène et l'autre un méthylène monométhylé, en particulier ceux où l'atome de carbone d'un groupe méthylène monométhylé A1 a la configuration R ou selon les cas l'atome de carbone d'un groupe méthylène monométhylé 2
A a la configuration S, et en outre ceux ou R est un hydrogène ou un méthyle ou bien où R forme avec Z une liaison
4
N-C, ainsi gue ceux où R est un hydrogène ou selon les cas R^ est un mésityle ou un 2,6-xylyle.
On préfère en particulier les dérivés de pyrimidone selon l'invention où R"*" représente un hydrogène et
2 3-
R et R un alcoxy inférieur, en particulier un methoxy,
en position para par rapport aux atomes de carbone angulaires du noyau phényle, n vaut 0 ou 1, X représente un
1 2
méthylène, l'un des radicaux A et A représente un méthylène et l'autre représente un méthylène monométhylé, où l'atome de carbone d'un groupe méthylène monométhylé A"*" a la configuration R ou selon les cas l'atome de carbone d'un groupe méthylène monométhylé A a la confiau-
ration S, R est un hydrogène ou un méthyle ou R forme
4 - 5
avec Z une liaison N-C, R représente un hydrogène ou R
est un mésityle ou un 2,6-xylyle, en particulier les composés suivants:
4
(S)—9 ,10-Diméthoxy-3, 6-diméthyl-2-mésitylimino-2,3,6, 7-tétrahydro-4H-pyrimidoC 6 ,1-a] isoquinolin-4-one , ( S ) -6— ethyl-6 , 7-dihydro-9 ,10-diméthoxy-2-mésityl-amino-4H-pyr imido [ 6 ,1-a] iso quinolin-4-orte , 5 (S) -6— ethyl-9 ,10-dimét hoxy-2-mêsi tylimino-3-méth.yl—
2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoC6,1-a]isoquinolin-4-one,
(S)-6— éthyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-2-(2,6-xyli-dino)-4H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one,
(S)-6— ethyl-9,10-diméthoxy-3-méthyl-2,3,6,7-tetra-10 hydro-2-(2,6-xylylimino)-4H-pyrimidoC 6,1-a]isoquinolin-4-one, 6,7-Dihydro-9,10-diméthoxy-2-mésitylamino-6-méthyl-4H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one,
9,10-Dimethoxy-3,6-diméthyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimidoC 6,1-a]isoquinolin-4-one , 15 10,ll-Dimethoxy-2-mesitylimino-3-méthyl-2,3,7,8-tetra-
hydro-4H,6H-pyrimidoC6,l-a]benzazepin-4-one,
(S)-6,7-Dihydro-9,10-dimethoxy-2-mesitylamino-6-methyl-4H-pyrimidoC 6,1-a]isoquinolin-4-one,
(S)-6,7-Dihydro-9,10-diméthoxy-6-methyl-2-(2,6-20 xylidino)-4H-pyr imido C 6,1-a]iso quinolin-4-one,
(S)-9 ,10-Dim4thoxy-3,6-diméthyl-2,3,6,7-tétrahydro-2-(2,6-xylylimino)-4H-pyrimido C 6,1-a]isoquinolin-4-one, (R)-9 ,10-Diméthoxy-3,7-diméthyl-2-mésitylimino-2,3,6, 7-tétrahydro-4H-pyr imido C6,l-a]isoquinolin-4-one,
25
On peut préparer les composés selon l'invention a) en faisant réagir un composé de formule
où Y' est un chlore ou un, brome et les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus,
5 « 5
avec une aminé de formule R , ou R a la signification donnée ci-dessus,
b) si on le désire en faisant réagir un composé obtenu de formule I, où R représente un hydrogène et Y représente avec Z un groupe =NR^ , ou bien où R forme avec Z une
5 5
liaison N-C et Y est un groupe -N(H)R , et R a la signification donnée ci-dessus,
avec un halogénure d'alcoyle inférieur,
c) en isolant le produit de l'étape a) ou b) sous la forme d'une base libre de formule I ou d'un de ses sels physio-logiguement acceptables.
On peut conduire l'étape a) du procédé dans un solvant, de préférence un solvant aprotique, comme un hydrocarbure halogéné, p. ex. le chloroforme, en pratique en présence d'une base, comme une tri-(alcoyle inférieur ) -aminé , p. ex. la triéthylamine, ou d'un carbonate de métal alcalin, p. ex. Na2C0^ ou f^CO^ , à une température allant jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel. On obtient alors des composés de formule I où R représente un hydrogène et Y représente avec Z
un groupe =NR^ ou bien où R représente avec Z une liaison
5 5
N-C et Y un groupe -N(H)R , et R a la signification donnée ci-dessus.
On peut conduire l'étape facultative b) du procédé dans un solvant polaire, comme une cétone, p. ex. l'acétone, ou un amide, p. ex. le diméthylformamide, à une température allant jusgu'à la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à environ 100°C, en pratique en présence d'une base, comme d'un carbonate de métal alcalin ou d'une aminé tertiaire empêchée, comme d'une tri-(alcoyle inférieur)-aminé, p. ex. la triéthylamine. On obtient alors des composés de formule I où R représente un alcoyle inférieur, et Y représente avec Z
5 5
un groupe =NR , et R a la signification donnée ci-dessus
On peut préparer les pyrimidones de départ de formule II en faisant réagir un composé de formule
R
(X)
n
A1 A2
\
0-
NH
III
12 14
ou n, X, A , A et R -R ont la signification donnee ci-
5 dessus,
avec un chlorure ou bromure d'acide inorganique, ou avec le chlorure ou bromure inorganique correspondant.
Cette réaction peut être conduite avec un chlorure ou bromure d'acide, comme POCl^ , POBr^ ou SOC^ 10 à une température allant jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel, ou avec un chlorure ou bromure inorganique correspondant au chlorure ou bromure d'acide, comme PClj- , à une température allant jusqu'à environ 100°C.
15 On peut préparer les dérivés d'acide barbi turique de formule III en partant des aminés correspondantes de formule
-NH.
IV
7
par l'intermédiaire des dérivés d'urée de formule
(X)n-
NH
CO
-NH.
V
10
15
20
25
1 2 13
où n, X, A , A et R -R ont la signification donnée ci-
dessus .
En pratique on fait réagir une aminé IV avec un isocyanate alcalin, p. ex. l'isocyanate de sodium, en présence d'un acide inorganique, comme l'acide chlorhy-drique, dans un solvant protique aqueux, comme un alcool, p. ex. l'éthanol. On peut faire réagir le dérivé d'urée
V obtenu avec un dérivé d'acide malonique de formule
4 6 4
R CH(COOR ). , où R a la signification donnée ci-dessus
6
et R est un alcoyle inférieur, p. ex. avec le diéthyl-ester de l'acide malonique, dans un alcool, comme le méthanol ou l'éthanol, en présence d'un alcoolate de métal alcalin, p. ex. le méthanolate ou l'éthanolate de sodium.
Les aminés de formule IV sont connues ou peuvent être préparées de façon connue, p. ex. comme il est dit dans J. Med. Chem. 16 1973, 480 ou dans Tetrahedron 31, 1975, 2595.
Les dérivés de pyrimidone selon l'invention peuvent être appliqués comme médicaments. Ils inhibent l'agglutination des plaquettes sanguines et peuvent donc être appliqués pour la prévention des thromboses. En outre ils sont actifs sur la circulation, ayant en particulier une action anti-hypertensive, et peuvent trouver une application pour traiter ou prévenir les maladies cardio-vasculaires.
8
Les dérivés de,pyrimidone selon l'invention peuvent trouver une application comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent, ou leurs sels, mélanqés à un support phar-5 maceutique inerte, organique ou inorganique, approprié à l'application entérale, percutanée ou parentérale,
comme p. ex. l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols ou la 10 vaseline. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, p. ex. sous forme de comprimés, de draqées, de suppositoires, de capsules;
sous forme semi-solide, p. ex. sous forme d'onguents; ou sous forme liguide, p. ex. sous forme de solutions, 15 de suspensions ou d'émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et selon les cas peuvent contenir des additifs, comme des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants ou des émulsifiants, des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons. 20 Elles peuvent éqalement contenir encore d'autres corps thérapeutiquement intéressants.
On préfère l'administration orale des dérivés de pyrimidone selon l'invention. Pour les adultes on peut avoir une dose quotidienne orale allant de 0,1 25 à 30 mg/kg et une dose quotidienne parentérale allant de 0,01 à 10 mg/kg, mais en tenant compte des besoins individuels du malade et de la forme d'administration.
On a mis en évidence l'effet d'inhibition de l'agglutination selon le procédé de 1'agrégomètre 30 (Nature 194, 1962, 927; 231, 1971, 220). On prend la vitesse maximale d'agglutination comme paramètre expérimental et on détermine la concentration efficace (CE,-q) à partir de courbes dose-action. On obtient du plasma humain riche en plaquettes à partir de sang
veineux additionné de citrate par centrifugation. On conduit les expériences avec des suspensions des substances expérimentales dans NaCl à 0,9%. On mélange 0,18 ml de plasma au citrate avec 10 pi de suspension des composés expérimentaux et on fait incuber pendant 10 minutes à 37°C, après quoi on amorce l'agglutination par addition de 10 pi d'une suspension de fibrilles de colla-gène. Pour les chlorhydrates des produits de certains des exemples suivants on détermine les valeurs de la CE^q suivantes (en yM):
Exemple: 2a) 3) 4a) 5a)
CE50 : 0,11 0,6 0,10 0,12
Le chlorhydrate de 9,10-diméthoxy-3,7-diméthyl-2-(o-tolylimino)-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoC6,1-a]-isoquinolin-4-one (le produit de l'exemple 6a)2.) a une DLj-q de 2500 mg/kg p.o. chez la souris.
10
Exemple 1
A. Préparation du produit de départ a) On dissout 0,3 Mole de 3,4-diméthoxy-B-méthylphénéthyl-amine dans 300 ml d'éthanol et on mélange avec 0,3 Mole
5 d'acide chlorhydrique 1 N. A 50°C on ajoute alors en plusieurs fois au total 0,31 Mole d'isocyanate de sodium pendant 90 minutes. Au refroidissement le dérivé d'urée correspondant à 1'aminé de départ se sépare par cristallisation. On sépare par filtration la (3,4-diméthoxy-B-10 méthylphénéthyl)-urée pure et on la lave à l'eau froide. Pf 179-180°C.
b) On dissout 5,25 g de sodium dans 420 ml d'éthanol.
A cette solution on ajoute 0,315 Mole de diéthylester de l'acide malonique, suivi de 0,3 Mole de (3,4-diméthoxy-B-15 méthylphénéthyl)urée (dissoute dans 250 ml d'éthanol).
On fait bouillir le mélange pendant 20 h au reflux, puis on réfroidit et on mélange avec 500 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On sépare par filtration l'acide l-(3,4-diméthoxy-B-méthylphénéthyl)barbiturique qui précipite et 20 on le lave avec de l'éthanol aqueux. P^ 85-96°C.
c) On dissout 0,1 Mole d'acide 1-(3,4-diméthoxy-B-méthyl-phénéthyl)barbiturique dans 300 ml d'oxychlorure de phosphore et on fait bouillir au reflux pendant 18 h.
On concentre la solution et on absorbe le résidu dans un 25 mélange de qlace, d'eau et de chloroforme et on l'amène à pH 9 avec de la lessive de soude à 28%. On sépare la phase organique; elle contient la 2-chloro-6,7-dihydro-9,10-dimét hoxy- 7-méthyl-4H-pyrimidino-[6,1-a Jisoquinolinon-4-one."
30 On concentre une faible portion de cette phase organique. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on chromatographie sur gel de silice. Après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-hexane on obtient le produit pur, Pf 219-220°C.
11
B. Préparation du produit
A la plus grande partie de la phase organique obtenue dans l'étape A.c) on ajoute 100 ml de 2,4,6-triméthylaniline et on fait bouillir au reflux pendant 20 h. On fait alors évaporer la solution et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on le chromatogra-phie sur gel de silice. On isole la 6,7-dihydro-9,10-dimét hoxy- 2-mésitylamino- 7- méthy 1-4 H- pyrimido[6,1-a]-isoquinolin-4-one pure après traitement avec l'acide chlorhydrique sous forme de chlorhydrate, Pf 191-193°C (rendement 80%).
Exemple 2
De manière analogue à l'exemple 1 on prépare:
a) En partant de la 3,4-diméthoxy-a-méthylphénétylamine par l'intermédiaire de la (3,4-diméthoxy-a-méthylphénéthyl) urée, Pf 172°C
et de l'acide (3,4-diméthoxy-a-méthylphénéthyl)barbiturique Pf 162-164 °C ,
on obtient la 6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-mésitylamino-6-méthyl-4H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one; P^ du chlorhydrate 199°C;
b) en partant de la 3, 4-dimétnoxy- B, B-diméth,ylphénétyl-amine par l'intermédiaire de la ' (3,4-diméthoxy-B,B-diméthyl-phénéthyl)urée, Pf 152°C
et de l'acide 3,4-diméthoxy-B,B-diméthylphénéthylbarbi-turique, P^ 172°C,
la 6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-mésitylamino-7,7-diméthyl-5H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 203-205°C.
12
Exemple 3
On fait bouillir au reflux pendant 2 h 18 g de 6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-mésitylamino-7-méthyl-4H-pyrimidoC6,1-a ]isoquinolin-4-one dans 1,5 litre d'acétone 5 en présence de 90 g de carbonate de potassium avec 270 ml d'iodure de méthyle. On sépare alors par filtration et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans le chloroforme et on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice. On obtient 9,4 g de 9,10-10 diméthoxy-3,7-diméthyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimido[6,1-aJisoquinolin-4-one pure, Pf 156-157°C. Le chlorhydrate correspondant de ce composé fond à 224°C (déc.).
Exemple 4
15 De manière analogue à l'exemple 3 on prépare:
a) en partant de la 6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-mésityl-amino-6-méthy1-4H-pyrimido[6,1-a jisoquinolin-4-one,
la 9,10-diméthoxy-3,6-diméthyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one, P^ du 20 chlorhydrate 224°C;
b) en partant de la 6 , 7-dihydro-9,10-diméthoxy-7,7-diméthyl-2-mésitylamino-4H-pyrimido[6,1-a jisoquinolin-4-one,
la 9,10-diméthoxy-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétrahydro-25 3, 7, 7-triméthy1-4H-pyrimidoC 6,1-ajisoquinolin-4-one, P^ du chlorhydrate 192-194°C.
Exemple 5
De manière analogue aux exemples 1 et 3 on prépare:
30 a) en partant de la 3-(3,4-diméthoxyphényl)-propylamine par l'intermédiaire de la C3-(3,4-diméthoxyphényl)propyl]-urée, P^ 165-166°C
Ot
13
et de l'acide l-[3-(3,4-diméthoxyphényl)propylJbarbiturique, Pf 119-121°C,
on obtient la 10,ll-diméthoxy-2-mésitylimino-3-méthyl-2,3,7,8-tétrahydro-4H,6H-pyrimidoC 6,1-a Jbenzazépin-4-one, 5 du chlorhydrate 212-214°C;
b) en partant de la 3,4-diméthoxyphénéthylamine par l'intermédiaire de la 3,4-diméthoxyphénéthylurée et de l'acide 1-(3,4-diméthoxyphénéthyl)-5-méthyl-barbiturique, Pf 164-165°C, 10 la 9,10-diméthoxy-l,3-diméthyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoC6,1-a]isoquinolin-4-one, P^ du chlorhydrate 160°C;
c) en partant de la 4-méthoxy-B,B-diméthylphénéthylamine par l'intermédiaire de la 4-méthoxy-B,B-diméthylphénéthyl-
15 urée, P^ 137°C
et de l'acide 4-méthoxy-B, B-diméthylphénéthylbarbiturique, Pf 175 °C,
la 2-mésitylimino-10-méthoxy-2,3,6,7-tétrahydro-3,7,7-triméthyl-4H-pyrimidoC6,1-a]isoquinolin-4-one, Pf du 20 chlorhydrate 216-217°C.
Exemple 6
De manière analogue aux exemples 1 et 3 on prépare :
a) 1°) la 6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-7-méthyl-2-(o-25 toluidino)-4H-pyrimidoC6,1-a]-isoquinolin-4-one et
2°) la 9,10-diméthoxy-3,7-diméthyl-2-(o-tolylimino)-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoC6,l-a]isoquinolin-4-one, P^ du chlorhydrate 192-193°C;
b) 1°) la 6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-7-méthyl-2-(2,6-30 xylidino)-4H-pyrimidoC6,1-a]isoquinolin-4-one et
14
2°) la 9,10-diméthoxy-3,7-diméthyl-2,3,6,7-tétrahydro-(2,6-xylylimino)-4H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 241-242°C;
c) 1°) la 6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-(3,5-diméthoxy-5 anilino)-7-méthy1-4H-pyrimidoC 6,1-a Jisoquinolin-4-one et
2°) la 2,3,6,7-tétrahydro-9,10-diméthoxy-3,7-diméthyl-2-(3,5-diméthoxyphénylimino)-4H-pyrimidoC 6,1-aJiso-quinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 226°C;
10 d) 1°) la 6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-7-méthyl-2-(3,4,5-
triméthoxyanilino)-4H-pyrimidoC6,1-a Jisoquinolin-4-one et
2°) la 9,10-diméthoxy-3,7-diméthyl-2,3,6,7-tétrahydro-2-(3,4,5-triméthoxyphénylimino)-4H-pyrimidoC6,1-a J-15 isoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 256-257°C;
e) 1°) la 6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-(p-fluoroanilino)-7-méthyl-4H-pyrimidoC6,l-a]isoquinolin-4-one et
2°) la 2,3,6,7-tétrahydro-9,10-diméthoxy-3,7-diméthy1-2-(p-fluorophénylimino)-4H-pyrimidoC6,l-aJisoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 240°C;
20
f) 1°) la 6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-7-méthyl-2-(2,4-xylidino)-4H-pyrimidoC 6,1-a Jisoquinolin-4-one et
2°) la 9,10-diméthoxy-3,7-diméthyl-2,3,6,7-tétrahydro-2-(2,4-xylylimino)-4H-pyrimido[6,1-a J isoquinolin-4-one, 25 Pf du chlorhydrate 230-231°C;
g) 1°) la 2-anilino-6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-7-méthyl-4H-pyrimidoC 6,1-a Jisoquinolin-4-one et
2°) la 9,10-diméthoxy-3,7-diméthyl-2-phénylimino-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoC6,1-a Jisoquinolin-4-one, 30 Pf du chlorhydrate 232-233°C;
15
10
h) 1°) la 6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-(p-méthoxyanilino)-7-méthy1-4H-pyrimidot 6,1-a]isoquinolin-4-one et
2°) la 9 ,10-diméthoxy-3,7-diméthyl-2-(p-méthoxyphényl)-imino) - 2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidot 6,1-a jisoquino-linone, du chlorhydrate 215°C;
i) 1°) la 6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-(m-fluoranilino)-7-méthy1-4H-pyrimidoC6,1-a]isoquinolin-4-one et
2°) la 9,10-diméthoxy-3,7-diméthyl-2-(m-fluorophényl-imino)-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoC 6,1-a jisoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 228-230°C;
j) 1°) la 2-(6-chloro-2-toluidino)-6,7-dihydro-9,10-
diméthoxy- 7-méthy1-4H-pyrimidoC 6,1-a jisoquinolin-4-one et
2°) la 2-(6-chloro-2-tolylimino)-9,10-diméthoxy-3,7-15 diméthyl-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoL 6,1-a Jisoqui-
nolin-4-one, P^ du chlorhydrate 211-212°C;
k) 1° la 2-(2,6-diéthylanilino)-6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-7-méthyl-4H-pyrimidoC6,l-a Jisoquinolin-4-one et
2°) la 2-(2,6-diéthylphénylimino)-9,10-diméthoxy-3,7-20 diméthyl-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoC6,1-ajisoqui-
nolin-4-one, P^ du chlorhydrate 196-197°C;,
1) 1°) la 6,7-dihydro-2-(2,6-diisopropylanilino)-9,10-dimét ho xy-7-méthyl-4 H-pyrimidoC6,1-ajisoquinolin-4-one et
25 2°) la 2-(2,6-diisopropylphénylimino)-9,10-diméthoxy-
3,7-diméthyl-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoC6,l-aj-isoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 233°C.
16
Exemple 7
De manière analogue aux exemples 1 et 3 on prépare les composés suivants:
a) en partant de 1•a-éthyl-3,4-diméthoxyphénéthylamine, 5 Pf du chlorhydrate 150-152°C,
1°) la 6-éthyl-6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-mésitylami-no-4H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 219°, et
2°) la 6-éthyl-9,10-diméthoxy-2-mésitylimino-3-méthyl-10 2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimido[6,1-aJisoquinolin-4-
one, Pf du chlorhydrate 207-209°C;
b) en partant du 2-amino-3-(3,4-diméthoxyphényl)butane,
1°) la 6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-6,7-diméthyl-2-mésitylamino-4H-pyrimidoC 6,1-a jisoquinolin-4-one et
15 2°) la 9,10-diméthoxy-2-mésitylamino-2,3,6,7-tétrahydro-
3,6,7-triméthy1-4H-pyrimido[6,1-a jisoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 236-237°C;
c) en partant de la 3,4-diéthoxy-a-méthylphénéthylamine, Pf du chlorhydrate 144-146°C;
20 1°) la 9,10-diéthoxy-6,7-dihydro-2-mésitylamino-6-
méthyl-4H-pyrimido[6,1-aJisoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 208-210°C, et
2°) la 9,10-diéthoxy-3,6-diméthy1-2-mésitylimino-2,3,6,7-1étrahydro-4H-pyrimido[6,1-a j isoquinolin-4-one, 25 Pf du chlorhydrate 119-121°C;
d) en partant de la 2,3-diméthoxy-a-méthylphénéthylamine ,
la 8,9-diméthoxy-3,6-diméthyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimido[6,1-aJisoquinolin-4-one,
Pf du chlorhydrate 220°C;
17
e) en partant de 1 ' a-méth'yl-3 , 4 , 5-triméthoxyphénéthylamine la 3,6-diméthyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétrahydro-9,10,11-triméthoxy-4H-pyrimidoC6,1-a jisoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 221°C;
5 f) en partant de 1 ' cc-méthyl-3 , 4-méthylènedioxyphénéthyl-urée la 3,6-diméthyl-2-mésitylimino-9,10-méthylènedioxy-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoC6,1-a Jisoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 300°C;
10 g) en partant de la 3-(3,4-diméthoxyphényl)butylamine par l'intermédiaire de la 3-(3,4-diméthoxyphényl)urée, Pf du chlorhydrate 87-89°C,
la 10,ll-diméthoxy-3,8-diméthyl-2-mésitylimino-2,3,7,8-tétrahydro-4H,6H-pyrimidoC 6,l-aj-benzazépin-4-one, 15 Pf du chlorhydrate 234-235°C;
h) en partant de la (S)-3,4-diméthoxy-a-méthylphénéthyl-amine par l'intermédiaire de l'acide 1— C(S) — 3,4 — diméthoxy-a-méthylphénéthylJbarbiturique, Pf 178-179°C; CaJD = +93,6° (c = 1% , méthanol),
20 1°) la (S)-6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-mésitylamino-
6-méthyl-4H-pyrimidoC6,1-aJisoquinolin-4-orte, Pf du chlorhydrate 196°C, CotJD = +43,3° (c = 2%, méthanol), et
2°) la (S)-9,10-diméthoxy-3,6-diméthy1-2-mésitylimino-2,3,6,7-1étrahydro-4H-pyrimidoC 6,1-a Jisoquinolin-4-25 one, Pf du chlorhydrate 196°C, C ot 3 D = -13° (c = 2%, eau);
i) en partant de la (R)-3,4-diméthoxy-a-méthylphénéthyl-amine par l'intermédiaire de l'acide l-C(R)-3,4-diméthoxy-a-méthylphénéthylJbarbiturique, Pf 177-178°C, C<*Jp = -92,1° (c = 1%, méthanol),
cp<
18
1°) la (R)-6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-mésitylamino-6-méthyl-4H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 196°C, [ ajD = -39,6° (c = 2%, méthanol), et
2°) la (R)-9,10-diméthoxy-3,6-diméthyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoC 6,1-a jisoquinolin-4-one Pf du chlorhydrate 195-196°C, CajD = +13° (c = 2,5% , eau) ;
en partant de l'acide 1-[(S)-3,4-diméthoxy-a-méthy1-phénéthyljbarbiturique
1°) la (S) — 6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-6-méthy1-2-(2 , 6-xylidino)-4H-pyrimidoC6,1-ajisoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 182-183°C; C <*jD = +45,6° (c = 0,5, méthanol), et
2°) la (S)-9,10-diméthoxy-3,6-diméthyl-2,3,6,7-tétra-hydro-2-(2,6-xylulimino)-4H-pyrimidoC6,1-ajisoquinolin 4-one, Pf du chlorhydrate 167-168°C, C = +30,1°
(c = 2%, méthanol);
en partant de la (S)-3,4-diméthoxy-B-méthylphénéthyl-amine par l'intermédiaire de la C(S)-3,4-diméthoxy-B-méthylphénéthyljurée, Pf 186-187°C, CaJD = -41° (c = 1%, méthanol),
la (R)-9,10-diméthoxy-3,7-diméthyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoC6,1-ajisoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 219-221°C, CajQ = -18,0° (c = 2%, méthanol);
en partant de la (R)-3,4-diméthoxy-B-méthylphénéthy1-amine par l'intermédiaire de la C(R)-3,4-diméthoxy-B-méthylphénéthyljurée, Pf 187-188°C, CaJD = +45° (c = 1%, méthanol),
19
la (S)-9,10-diméthoxy-3,7-diméthyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoC 6,1-a jisoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 220-221°, Cotj^ = +13° (c = 2%, méthanol),
m) en partant de la (S)-a-éthyl-3,4-diméthoxyphénéthy1-amine par l'intermédiaire de la (S)-a-éthyl-3,4-diméthoxyphénéthylurée, Pf 135-137°C, Ca]D = +11,4 (c = 1%, méthanol),
1°) la (S)-6-éthyl-6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-mésityl-amino-4H-pyrimidoC6,1-ajisoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 189-193°C, Caj^ = +62,5° (c = 2% , méthanol);
2°) la (S)-6-éthyl-9,10-diméthoxy-2-mésitylimino-3-méthyl-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoC6,l-a Jisoquino-lin-4-one, P^ du chlorhydrate 166-170°C, C013 D = +47,4° (c = 2%, méthanol),
3°) la (S)-6-éthyl-6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-(2,6— xylidino)-4H-pyrimidoC6,1-a ]isoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 171-175°C, CajD = +58,0° (c = 2% , méthanol), et
4°) la (S)-6-éthyl-9,10-diméthoxy-3-méthyl-2,3,6,7-tétrahydro-2-(2,6-xylyliminc)-4H-pyrimidoC6,l-aj-isoquinolin-4-one, P^ du chlorhydrate 148-152°C, Ca]D = +49,4° (c = 2%, méthanol).
Exemple 8
Par analogie avec l'exemple 3 on prépare en utilisant l'iodure de 1-propyle à la place de l'iodure de méthyle la 9,10-diméthoxy-2-mésitylimino-7-méthyl-3-propyl-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimido[6,1-ajisoquinolin-4-one, Pf du chlorhydrate 152-154°C.
20
Exemple A
De manière habituelle on prépare des comprimés de composition suivante:
Le chlorhydrate d'un dérivé de pyrimidone de formule I 185,0 mg
Lactose 15,0 mg
Amidon de maïs 37,5 mg
Polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau 10,0 mg
Stéarate de magnésium 2,5 mg
Poids total par comprimé 250,0 mg
Exemple B
De manière analogue on prépare des capsules de gélatine de composition suivante:
Le chlorhydrate d'un dérivé de pyrimidone de formule I 200,0 mg
Polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau 2,0 mg
Amidon de maïs 4 3,0 mg
Talc 4,5 mg
Stéarate de magnésium 0,5 mg
Poids total par capsule 250,0 mg
Exemple C
De manière analogue on prépare une solution injectable de composition suivante:
Le chlorhydrate d'un dérivé de pyrimidone de formule I 115", 0 mg
Glycérine-formal 2,4 ml
Eau 4,0 ml
FV 4044/62
21

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation de dérivés de pyrimidone de formule où n représente le nombre 1 ou 0,
    12-
    5 X, A et A représentent un methylene éventuellement mono-ou disubstitué par un alcoyle inférieur,
    ou X représente un azote éventuellement substitué par un alcoyle inférieur,
    R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, et Y
    10 représente avec Z un groupe =NR^ ,
    ou R représente avec Z une liaison N'-C, et Y un groupe
    -N(H)R5 ,
    12 3
    R , R et R représentent un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur,
    12 3 -
    15 ou deux radicaux R , R ou R voisins représentent un méthylènedioxy ou un éthylènedioxy,
    4
    R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur,
    R"* représente un phényle éventuellement substitué par
    R6 f R7 et R8 ,
    6 7 8
    20 R , R et R représentent un chlore, un fluor, un brome,
    un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur,
    4
    où si R est un hydrogène et n = 0, au moins l'un des
    12
    groupes méthylène A et A doit être mono- ou di-substitué par un alcoyle inférieur,
    FV 4044/62
    22
    et de leurs sels physiologiquement acceptables, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule
    R
    ihrv
    II
    où Y' est un chlore ou un brome et les autres symboles
    5 ont la signification donnée ci-dessus,
    5 5
    avec une aminé de formule R , où R a la signification donnée ci-dessus,
    b) si on le désire on fait réagir un composé obtenu de formule I, où R représente un hydrogène, et Y représente
    10 avec Z un groupe =NR , ou bien où R forme avec Z une
    5 5
    liaison N-C, et Y est un groupe -N(H)R , et R a la signification donnée ci-dessus, avec un halogénure d'alcoyle inférieur,
    c) on isole le produit de l'étape a) ou b) sous la forme 15 d'une base libre de formule I ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables.
    ol-
    FV 4044/62
    23
    2. Procédé selon la revendication 1 de préparation de
    1 2
    composés selon la revendication 1, ou X, A et A représentent un méthylène éventuellement mono- ou diméthylé,
    ou bien X représente un azote éventuellement méthylé, et 6 7 8
    5 R , R et R représentent un chlore, un brome, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante .
    3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 de pré-
    10 paration de composés selon l'une des revendications 1 ou
    1 2 3-
    2, où R représente un hydrogène et R et R représentent un alcoxy inférieur, en particulier un méthoxy, en position para par rapport aux atomes de carbone angulaires du noyau phényle, caractérisé en ce qu'on utilise des 15 produits de départ substitués de façon correspondante.
    4. Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 de préparation de composés selon l'une des revendications
    1, 2 ou 3, où n vaut 0 ou 1, X représente un méthylène,
    1 2 -
    l'un des radicaux A et A represente un methylene et
    20 l'autre un méthylène monométhylé, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.
    5. Procédé selon la revendication 4 de préparation de composés selon la revendication 4, où l'atome de carbone
    25 d'un groupe méthylène monométhylé A1 a la configuration R,
    ou selon les cas où l'atome de carbone d'un groupe
    2
    méthylène monométhylé A a la configuration S , caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.
    30 6. Procédé selon l'une des revendications 1-5 de préparation
    FV 4044/62
    24
    de composés selon l'une d-es revendications 1-5, où R représente un hydrogène ou un méthyle ou R forme avec Z une liaison N-C, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.
    5 7. Procédé selon l'une des revendications 1-6 de préparation de composés selon l'une des revendications 1-6,
    4
    où R est un hydrogène, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.
    8. Procédé selon l'une des revendications 1-7 de préparait) tion de composés selon l'une des revendications 1-7, où R^
    est un mésityle ou un 2,6-xylyle, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ.substitués de façon correspondante .
    9. Procédé selon l'une des revendications 1-8 de prépara-
    15 tion de composés selon l'une des revendications 1,8, où
    1 2 3,
    R représente un hydrogène et R et R représentent un alcoxy inférieur, en particulier un méthoxy, en position para par rapport aux atomes de carbone angulaires du noyau phényle, n vaut 0 ou 1, X représente un méthylène,
    1 2
    20 l'un des radicaux A et A est un méthylène et l'autre est un méthylène monométhylé, où l'atome de carbone d'un groupe méthylène monométhylé A a la configuration
    R ou selon les cas où l'atome de carbone d'un groupe
    2
    methylene monométhylé A a la configuration S, R est un
    25 hydrogène ou un méthyle ou bien où R forme ensemble avec
    4 - 5
    Z une liaison N-C, R représente un hydrogène et R
    représente un mésityle ou un 2,6-xylyle, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.
    FV 4044/62
    25
    10. Procédé selon la revendication 1 de préparation d'un composé du groupe des composés suivants:
    (S ) -9,10-diméthoxy-3,6-diméthyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoC 6,1-a Jisoquinolin-4-one, 5 (s)-6-éthyl-6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-mésitylamino-
    4H-pyrimidoC 6,1-a jisoquinolin-4-one,
    (S )-6-éthyl-9,10-diméthoxy-2-mésitylimino-3-méthyl-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimidoC 6,1-a Jisoquinolin-4-one, (S}-6-éthyl-6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-(2,6-xylidi-10 no)-4H-pyrimidoC6,1-a]isoquinolin-4-one et
    (S) — 6—éthyl—9,10-diméthoxy-3-méthyl-2,3,6,7-tétrahydro-2-(2,6-xylylimino)-4H-pyrimidoC 6,1-a Jisoquinolin-4-one,
    caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.
    15 11. Procédé selon la revendication 1 de préparation d'un compqsé du groupe des composés suivants:
    6 , 7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-mésytylimino-6-méthy1-4H-pyrimidoC6,1-a Jisoquinolin-4-one,
    9,10-diméthoxy-3,6-diméthyl-2-mésityl3.mino-2,3,6,7-20 tétrahydro-4H-pyrimidoC6,l-aJisoquinolin-4-one,
    10,11-diméthoxy-2-mésitylimino-3-méthyl-2,3,7,8-tétrahydro-4H,6H-pyrimidoC6,l-aJbenzazépin-4-one,
    (S)-6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-2-mésitylamino-6-méthy1-4H-pyrimidoC 6,1-AJisoquinolin-4-one, 25 (S)-6,7-dihydro-9,10-diméthoxy-6-méthy1-2-(2,6-xylidi-
    no)-4H-pyrimidoC 6,1-a Jisoquinolin-4-one,
    (S)-9,10-diméthoxy-3,6-diméthyl-2,3,6,7-tétrahydro-2-(2,6-xylylimino)-4H-pyrimidoC 6,l-aJisoquinolin-4-one et (R)-9,10-dimethoxy-3,7-diméthyl-2-mésitylimino-30 2, 3, 6, 7-tétrahydro-4H-pyrimidoC 6,1-a Jisoquinolin-4-one,
    caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.
    ■=b
    FV 4044/62
    26
    12. Procédé de préparation de préparations pharmaceutiques, en particulier inhibant l'agglutination des plaquettes sanguines ou agissant sur la circulation, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un composé selon l'une des revendications 1-11.
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MC841703A 1983-05-05 1984-05-02 Nouveaux derives de pyrimidone MC1600A1 (fr)

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CH244283 1983-05-05
CH139284 1984-03-20

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