BE820920A - Acides (1-hydroxy-5-indanyloxy- (ou thio))-alcanoiques et procedes pour leur preparation - Google Patents

Acides (1-hydroxy-5-indanyloxy- (ou thio))-alcanoiques et procedes pour leur preparation

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Description


   <EMI ID=1.1>  

  
La présente invention concerne des produits chimiques nouveaux et des procédés dont certains produits de départ ou intermédiaires sont décrits dans deux brevets des Etats-Unis d'Amérique au nom de la Demanderesse sous les ? 3 704 314 et 3 668 241.

  
La présente invention concerne une classe nouvelle de composés chimiques qu'on peut décrire généralement comme étant

  
 <EMI ID=2.1> 

  
leurs dérivés non toxiques, pharmacologiquement acceptables, sels, esters et amides. L'un des buts de la présente invention est également de décrire des procédés de préparation des acides

  
 <EMI ID=3.1> 

  
ont montré que les présents produits sont des agents diurétiques et salurétiques efficaces, qu'on peut utiliser dans le traitement de conditions associées à la rétention de liquide et d'électrolytes. Les présents produits sont également utiles dans le traitement de l'hypertension. En outre ces composés sont capables

  
de maintenir la concentration en acide urique dans le corps aux taux antérieurs au traitement ou même d'effectuer une diminution de la concentration en acide urique.

  
Lorsqu'on les administre à dose thérapeutique, avec des supports classiques, les présents produits diminuent efficacement la quantité, des ions sodium et chlorure dans le corps, ramènent le taux des liquides nuisibles à des niveaux acceptables et, en général diminuent les troubles généralement associées à l'oedème. En outre ces composés résolvent le problème majeur associé à de nombreux diurétiques et salurétiques actuellement disponibles. De nombreux diurétiques et salurétiques  actuellement disponibles ont tendance, lors de l'administration à induire l'hyper-uricémie qui peut provoquer la précipitation de l'acide urique ou de l'urate de sodium ou les deux, dans le corps, qui peuvent provoquer des cas bénins à graves de goutte.

   Les composés selon la présente invention fournissent alors un outil efficace pour traiter les patients qui exigent un traitement diurétique et salurétique sans encourir le risque d'induire la goutte. 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
noïques (I) selon la présente invention ont la formule suivante :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
dans laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, n-pentyle et analogues; un groupe cycloalcoyle par exemple un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone nucléaires comme les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et analogues;

  
un groupe phényle ou phényle substitué dans lequel les substituants sont des groupes alcoyle inférieur ou un atome d'halogène; un groupe thiényle ou thiényle substitué dans lequel les substituants sont des groupes alcoyle inférieur ou un atome d'halogène;

  
 <EMI ID=6.1> 

  
contenant de 1 à 5 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, n-pentyle et analogues; un groupe phényl-alcoyle inférieur, dans lequel le groupe alcoyle inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone, comme les groupes benzyle, phénéthyle, phényl-propyle

  
et analogues; un groupe phényle ou phényle substitué, dans lequel les substituants sont des groupes alcoyle inférieurs ou un atome d'halogène; un groupe thiényle ou thiényle substitué dans lequel les substituants sont des groupes alcoyle ou un atome d'halogène; ou des groupes appropriés entrant dans les définitions précédentes

  
 <EMI ID=7.1> 

  
quels ils sont fixés pour former un radical cycloalcoyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone nucléaires qui peut être non substitué ou substitué par un groupe alcoyle inférieur, par exemple un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, méthyl-cyclopropyle et analogues;

  
R<2> représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle comme le groupe phényle et alcoyle inférieur, contenantde 1 à 5 atomes

  
de carbone, ou bien R et R<2> pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, représentent un groupe cycloalcoyle, X représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome d'halogène, comme le chlore, le brome, le fluor et analogues, X<2> représente un groupe méthyle ou un atome d'halogène

  
 <EMI ID=8.1> 

  
contenant de 3 à 4 atomes de carbone, par exemple triméthylène, tétraméthylène, 1,3-butadiénylène et analogues, et Y représente un radical alcoylène ou halogéno-alcoylène avec un maximum de

  
4 atomes de carbone, qui contient de 1 à 3 atomes de carbone linéaires entre le groupe oxy (ou thio) et le groupe carboxyle,

  
par exemple le groupe méthylène, éthylidène, propylidène, isopropylidène, éthylène, triméthylène, fluorométhylène et analogues.

  
Les représentants préférés selon la présente invention sont des acides (1-hydroxy-6,7-disubstitué-5-indanyloxy)-acétiques qui présentent la formule structurelle suivante : 

  

 <EMI ID=9.1> 


  
dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, R<3> représente un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, ou isopropyle, un groupe cycloalcoyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone nucléaires, comme les groupes cyclopentyle ou cyclohexyle, un groupe phényle ou phényle substitué, dans lequel les substituants sont des groupes alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, un groupe thiényle ou thiényle substitué dans lequel les substituants sont des groupes alcoyle inférieur

  
 <EMI ID=10.1> 

  
un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle,

  
R5 et R4 sont réunis pour former un groupe cycloalcoyle, comme

  
 <EMI ID=11.1> 

  
l'atome de carbone auquel ils sont attachés pour former un radical cycloalcoyle contenant de 5 à 6 atomes de carbone nucléaires, comme les groupes cyclopentyle, cyclohexyle et analogues; et X<3>

  
 <EMI ID=12.1> 

  
un groupe méthyle ou un atome de chlore, et les dérivés non toxiques, pharmacologiquement acceptables, sols, esters et amides. D'autres groupes de composés préférés entrant dans la description générique large sont ceux des composés (en référence à la formule I) dans lesquels X et X<2> sont identiques ou différents et représentent un groupe méthyle ou un atome de chlore, Y représente un groupe méthylène, A représente un atome d'oxygène,

  
R<2> représente un atome d'hydrogène et
(a) R représente un groupe cycloalcoyle et R un groupe alcoyle inférieur; <EMI ID=13.1>  atome d'hydrogène;
(c) R représente un groupe phényle et R représente un groupe alcoyle inférieur;
(d) R représente un groupe phényle substitué et R représente un groupe alcoyle inférieur; <EMI ID=14.1>  alcoyle inférieur, ou <EMI ID=15.1>  groupe alcoyle inférieur.

  
Des composés particulièrement préférés parmi les sept groupes énumérés ci-dessus, sont ceux dans lesquels <EMI ID=16.1>  isopropyle; <EMI ID=17.1>  méthyle ou éthyle; (d) R représente un groupe chlorophényle et R représente un groupe méthyle, ou
(e) R représente un groupe thiényle et R représente un groupe méthyle.

  
La classe précédente de composés présente une activité diurétique et salurétique particulièrement bonne et soit conservent la concentration en acide urique dans le corpséu taux antérieur au traitement, soit même provoque une diminution de la concentration en acide urique.

  
 <EMI ID=18.1> 

  
atomes linéraires de carbone (Y') peuvent se préparer selon deux procédés. L'un des procédés consiste à faire réagir un acide  halogéno-acétique ou son ester de formule

  
0

  
ne 

  
ZY'COR dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur comme les groupes méthyle, éthyle et analogues, et Z représente un atome d'halogène comme le brome,

  
le chlore, l'iode et analogues, avec un 5-hydroxy- (ou mercapto)1-indole approprié (II, infra). L'équation suivante illustre cette réaction :

  

 <EMI ID=19.1> 
 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
ci-dessus. On conduit en général la réaction en présence d'une base comme un carbonate, un hydroxyde ou un alcoolate de métal alcalin, comme le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'éthylate de sodium et analogues. On peut utiliser un solvant quelconque qui est inerte ou pratiquement inerte vis à vis des réactifs et dans lequel les réactifs sont raisonnablement solubles. L'acétone, l'éthanol et le diméthylformamide par exemple, se sont avérés

  
 <EMI ID=21.1> 

  
la réaction à température comprise entre environ 25[deg.]C et la température du reflux du solvant particulier utilisé. La réaction avec un acide halogéno-acétique est généralement achevée en 10 à
60 minutes environ. Si on utilise un ester d'acide halogénoacétique, on peut hydrolyser l'ester obtenu en acide libre par des procédés bien connus des spécialistes de cette question.

  
Un second procédé de préparation des composés de for-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
lène ou halogéno-alcoylène avec un maximum de 4 atomes de carbone, qui contient 1 à 3 atomes de carbone linéaires entre le groupe oxy (ou thio) et le groupe carboxyle, par exemple les groupes méthylène, éthylidène, propylidène, isopropylidène, éthylène, tri-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
tels que défini ci-dessus, consiste à traiter un 1-oxo-composé
(III, supra) avec un agent réducteur comme le borohydrure de sodium ou de potassium. On conduit la réaction en utilisant de l'eau ou un mélange d'eau et de méthanol comme solvant et en appliquant des températures de 5 à 50[deg.]C; la réaction est illustrée comme suit :

  

 <EMI ID=25.1> 
 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
en présence d'une base comme une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, de préférence alors qu'on chauffe la solution à la température du reflux; suivi par l'acidification de l'intercédiaire

  
 <EMI ID=27.1> 

  
lustre la réaction :
 <EMI ID=28.1> 
  <EMI ID=29.1> 

  
ci-dessus, et M représente un cation provenant d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'un carbonate de métal alcalin comme un cation sodium ou potassium. 

  
Les 5-hydroxy- (ou mercapto)-1-indanols (II, supra) qui présentent également des propriétés diurétiques et.uricosuriques, se préparent par traitement de 5-hydroxy- (ou mercapto)1-indanone substituée correspondante (IV) avec un agent réducteur comme le tétrahydruro-aluminate de lithium, le bis-(2méthoxy-éthoxy)hydruro-aluminate de sodium et analogues, dans un solvant anhydre comme l'éther, le tétrahydrofuranne, le 1,2diméthoxy-éthane et analogues. On conduit avantageusement la réaction à température comprise entre 0 et 50[deg.]C, pendant

  
5 heures à 3 jours. Le produit est engendré par acidification du mélange réactionnel avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique.

  
L'équation suivante illustre ce procédé :

  

 <EMI ID=30.1> 


  
 <EMI ID=31.1> 

  
dessus.

  
Dans le cas où R2 représente un atome d'hydrogène et R n'est pas identique à R , on obtient un mélange des isomères

  
 <EMI ID=32.1>  
 <EMI ID=33.1> 
 On sépare les isomères résultants par cristallisation à partir de solvants appropriés.

  
Les 5-hydroxy (ou mercapto)-1-indanones (IV, supra) se préparent par traitement de 5-alcoxy (inférieur)- (ou alcoyl inférieur-thio)-1-indanone substituée de façon correspondante
(V) avec un agent de séparation de l'éther comme le chlorure d'aluminium, le chlorhydrate de pyridine, le sodium dans l'ammoniaque liquide et analogues. Lorsqu'on utilise le chlorure d'aluminium, le solvant peut être l'heptane, le sulfure de carbone, .le chlorure de méthylène et analogues, et lorsqu'on utilise le  chlorhydrate de pyridine, il n'est pas nécessaire d'utiliser un solvant. L'équation suivante illustre ce procédé : 

  

 <EMI ID=34.1> 


  
dans laquelle A, R, R<1>, R<2>, X<1>, X<2> et R6 sont tels que définis ci-dessus.

  
Les 5-alcoxy inférieur-(ou alcoyl inférieur-thio)-1indanones 2,2-disubstitués (V,- supra) qui présentent une activité uricosurique se préparent par traitement d'une 5-alcoxy inférieur (ou alcoyl inférieur-thio)-1-indanone 2-substituée (Va,

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
cette réaction en traitant d'abord une 5-alcoxy inférieur-1indanone 2-substituée (Va) avec une base appropriée, par exemple un hydrure de métal alcalin, comme l'hydrure de sodium et analogues, ou un alcoolate de métal alcalin par exemple le tertiobutylate de potassium et analogues. On peut utiliser d'autres bases, comprenant l'amide de sodium, l'amide de lithium et analogues. Ce composé rendu basique est traité ensuite avec le réac-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
qui est inerte ou pratiquement inerte vis à vis des réactifs.

  
Des solvants appropriés comprennent par exemple le 1,2-diméthoxyéthane, le butanol tertiaire, le benzène, le diméthylformamide

  
et analogues. On peut conduire la réaction à température comprise entre environ 25 et 150[deg.]C. En général, on conduit la réaction à température comprise entre environ 75 et 90[deg.]C.

  
La réaction suivante illustre ce procédé : 

  

 <EMI ID=38.1> 


  
dans laquelle A, R, R<1>, R<2>, R6, X<1>, X<2> et Z sont tels que définis ci-dessus.

  
Une variante du procédé peut également être appliquée pour préparer des composés (de formule V) dans laquelle R représente un groupe phényle, phényle substitué, thiényle ou thiényle substitué, pour lesquels le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène. La matière première dans ce

  
 <EMI ID=39.1> 

  
base forte, puis avec un réactif comme un halogénure de diphényliodonium ou un halogénure de dithiényl-iodonium, par exemple le chlorure ou le bromure, selon l'équation suivante :

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
ci-dessus. 

  
Les conditions réactionnelles sont telles que décrit pour la préparation de V à partir de Va ci-dessus. 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
indanones 2-substituées(Va, supra) utilisées ci-dessus peuvent

  
se préparer de diverses façons. L'un des procédés consiste à traiter la 5-hydroxy-1-indanone 2-substituée avec un agent d'alcoylation comme le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle en présence d'une base comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. D'autres agents d'alcoylation qu'on peut utiliser comprennent l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle et analogues, en utilisant le diméthylformamide comme solvant préféré et le carbonate de potassium comme base. Les 5-hydroxy- (et 5-mercapto)1-indanones 2-substituées utilisées dans ce procédé particulier sont des composés connus, décrits par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 668 241 et 3 704 314.

  
Un second procédé de préparation de 5-alcoxy inférieur-
(et alcoyl inférieur-thio)-1-indanones 2-substituées (Va) comprend la cyclo-alcoylation d'un (2-alcoylidène-alcanoyl)-benzène, substitué sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (ou alcoylinférieur-thio) (VI, infra) par traitement avec un acide accepteur d'électron, par exemple un acide de Lewis comme l'acide sulfurique concentré, l'acide polyphosphorique, le trifluorure de bore et analogues. On peut conduire la réaction à température

  
 <EMI ID=43.1> 

  
réaction à la température ambiante. L'équation suivante illustre ce procédé:

  

 <EMI ID=44.1> 


  
 <EMI ID=45.1> 

  
dessus.

  
Les 2-spiro-5-alcoxy inférieur- (et alcoyl inférieurthio)-1-indanones (Vb) peuvent se préparer par traitement d'une'  <EMI ID=46.1> 

  
rieur thio)-1-indanone (Vc) avec une base, par exemple un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium et analogues, dans un solvant inerte approprié comme le 1,2-diméthoxy-éthane, à la température du reflux du solvant particulier utilisé. L'équation suivante illustre ce procédé :

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  
et y représente un nombre entier dont la valeur est de 3 à 6.

  
Ceux des composés dans lesquels R et R<2> peuvent être réunis pour former avec les atomes de carbone auxquels ils sont

  
 <EMI ID=49.1> 

  
d'un cyclo-alcoylidènoyl-benzène, substitué sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (ou alcoyl-thio inférieur), par traitement avec un acide accepteur d'électrons, par exemple l'acide polyphosphorique', le trifluorure de bore, l'acide sulfurique concentré et analogues. L'équation suivante illustre ce procédé :

  

 <EMI ID=50.1> 
 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
dessus.

  
Les (2-alcoylidène-alcanoyl)-benzènes substitués sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (et alcoyl inférieurthio) (VI supra), utilisés ci-dessus, peuvent se préparer selon l'un de trois procédés. L'un des procédés, limité à la préparation des alcoxy inférieur-(ou alcoyl inférieur-thio)-4-(2-méthylène-alcanoyl)-benzènes substitués sur le noyau, comprend le traitement d'un alcoxy inférieur-(ou alcoyl inférieur-thio)-4alcanoylbenzyle substitué sur le noyau (VII) avec du chlorhydrate de diméthylamine et du paraformaldéhyde, suivi par le traitement de l'intermédiaire de Mannich (VIII) ainsi obtenu, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium ou du diméthylformamide anhydre, avec ou sans chauffage, pour fournir le composé désiré VIb. L'équation suivante illustre ce procédé :

  

 <EMI ID=52.1> 


  
 <EMI ID=53.1> 

  
dessus. 

  
Un second procédé de préparation des alcoxy inférieur-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
alcoxy inférieur-(ou alcoyl inférieur-thio) (IX, infra) avec un agent de deshydro-bromuration, comme le bromure de lithium, le chlorure de lithium et analogue. Des solvants appropriés pour cette réaction comprennent le diméthylformamide et analogues. On

  
 <EMI ID=55.1> 

  
environ 50 et 120[deg.]C pendant une durée d'environ une heure à

  
6 heures environ. L'équation suivante illustre cette réaction

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
Un troisième procédé de préparation des composés de formule VI et qui est limité à la préparation des 4-(2-alcoyli-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
logues 4-(2-éthylidène) et 4-(2-propylidène), comporte le traitement d'un benzène substitué sur le noyau par un groupe alcoxy  inférieur (ou alcoyl inférieur-thio)- (X infra), avec un halogé-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
2-méthyl-butyryle, le chlorure de 2-éthyl-butyryle et analogues en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts pour fournir l'alcanoyl-benzène substitué sur le noyau par un groupe (4-alcoxy inférieur - ou alcoyl inférieur-thio) (VIIa), qui est halogéné puis déshydrohalogéné pour fournir le 4-(2-alcoylidène-alcanoyl)benzène (VId). L'équation suivante illustre ce procédé : 

  

 <EMI ID=60.1> 


  
 <EMI ID=61.1> 

  
ci-dessus. 

  
Un quatrième procédé de préparation des composés de formule VI et qui est limité à la préparation de ceux des composés dans lesquels R<2> représente un groupe phényle, comprend le traitement d'un alcoxy inférieur (ou alcoyl inférieur-thio)-4alcanoyl-benzène (VII) avec le benzaldéhyde, dans un solvant

  
 <EMI ID=62.1> 

  
présence d'une base comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, avec ou sans chauffage, pour fournir le composé désiré VIe. L'équation suivante illustre ce procédé : 

  

 <EMI ID=63.1> 


  
 <EMI ID=64.1> 

  
dessus.

  
Les alcanoyl-benzènes substitués sur le noyau par un groupe [4-alcoxy inférieur (et alcoyl inférieur-thio)] (VII) sont soit des composés connus, soit peuvent se préparer par réaction d'un halogénure alcanoyle avec un benzène substitué sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (ou alcoyl inférieurthio) (X infra) en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts comme le chlorure d'aluminium et analogues. Le solvant de la réaction et la température à laquelle on conduit cette réaction ne sont pas des paramètres particulièrement critiques de cette réaction, dans la mesure où un solvant quelconque qui est inerte vis à vis de l'halogénure d'acyle et des benzènes substitués sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (et alcoyl-inférieurthio) peuvent s'utiliser avec de bons résultats.

   On a trouvé à cet égard que le chlorure de méthylène est un solvant particulièrement approprié. L'équation suivante illustre cette réaction
 <EMI ID=65.1> 
  <EMI ID=66.1> 

  
dessus.

  
Les (1-bromo-cyclohexanoyl)-benzènes substitués sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (et alcoyl inférieur-thio)-,

  
 <EMI ID=67.1> 

  
hexanoyl)-benzène correspondant, substitué sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (ou alcoxy-inférieur-thio) avec applica-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
suivante illustre ce procédé :

  

 <EMI ID=69.1> 


  
 <EMI ID=70.1> 

  
Les cyclohexanoyl-benzènes, substitués sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (et alcoyl inférieur-thio) (VIIb) utilisés ci-dessus, se préparent d'une façon similaire à celle décrite précédemment en utilisant un halogénure de cyclohexanoyle à la place de l'halogénure d'alcanoyle décrit précédemment. L'équation suivante illustre cette réaction :

  

 <EMI ID=71.1> 


  
 <EMI ID=72.1>  

  
Les dérivés esters et amides des produits selon la présente invention entrent également dans son cadre, et on les prépare conformément à des procédés classiques, en eux-mêmes connus du spécialiste de cette question. C'est ainsi qu'on peut

  
 <EMI ID=73.1> 

  
indanyloxy-(ou thio)-alcanoique selon la présente invention, avec un alcool par exemple avec un alcanol inférieur. On peut préparer les dérivés amides par transformation d'un acide 1hydroxy-5-indanyloxy (ou thio)-alcanoïque en son chlorure d'acide correspondant, par traitement avec du chlorure de thionyle, suivi par un traitement de ce chlorure d'acide avec l'ammoniac, une amine mono-alcoylée inférieure appropriée, une dialcoyl-
(inférieur) amine ou une hétéro-amine, comme la pipéridine, la morpholine et analogues, pour produire le composé amide correspondant.

   Ces procédés et d'autres procédés équivalents de préparation des dérivés esters et amides des présents produits, apparaîtront au spécialiste de cette question et, dans la mesure où ces dérivés sont à la fois non toxiques et physiologiquement acceptables par le système corporel, ces dérivés sont des équi-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
indanyloxy)- (ou thio)]-alcanoïques.

  
En plus des sels, esters et amides, fonctionnellement équivalents aux produits carboxyliques, ceux des composés pour lesquels l'acide carboxylique est remplacé par un radical 5tétrazolyle sont aussi des équivalents fonctionnels des acides carboxyliques. Ces analogues tétrazolyle se préparent comme décrit par l'équation suivante : 

  

 <EMI ID=75.1> 


  
 <EMI ID=76.1> 

  
ci-dessus.

  
On traite la 5-hydroxy-1-indanone (IV) avec un halogéno-acétonitrile, comme le chloro-acétonitrile, le bromoacétonitrile ou l'iodo-acêtonitrile en présence d'une base comme le carbonate de potassium et analogues, dans un solvant approprié comme l'acétone, le diméthylformamide, le diméthoxy-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
pour fournir le nitrile correspondant (XI, supra) qui, par  <EMI ID=78.1> 
100[deg.]C fournit le 5-(1-oxo-5-indanyloxyméthyl)-tétrazole (XII, supra),.qui par réduction avec un borohydr-are métallique ou le

  
 <EMI ID=79.1> 

  
Les présents composés (I) actuellement décrits contiennent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques (c'est-àdire en positions 1, 2 et 3 du cycle indanyle). Lorsque cette situation existe, on peut séparer les diastéréomères par des procédés bien connus des spécialistes de cette question, et on peut séparer les antipodes optiques par les procédés décrits cidessous. La présente invention englobe donc non seulement les

  
 <EMI ID=80.1> 

  
miques, mais encore leurs antipodes optiquement actifs.

  
La séparation des isomères optiques des acides racémiques (I) peut se faire en formant un sel du mélange racémique avec une base optiquement active comme la (+) ou (-)-amphétamine,

  
 <EMI ID=81.1> 

  
méthylbenzylamine, la (+)- ou (-)-<x-(1-naphtyl)-éthylamine, le brucine ou la strychnine et analogues, dans un solvant approprié comme le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol, le benzène, l'acétonitrile, le nitrométhane, l'acétone et analogues. Il se forme ainsi en solution deux sels diastéréomères, dont l'un est ordinairement plus soluble dans le solvant que l'autre. La recristallisation répétée du sel cristallin fournit généralement le dia-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
acide minéral, extraction dans l'éther, évaporation du solvant et recristallisation de l'antipode optiquement pur.

  
On peut généralement obtenir l'autre antipode optiquement pur en utilisant une base différente pour former le sel diastéréomère. Il est avantageux d'isoler l'acide partiellement  résolu des filtrats de purification de l'un des sels diastéréomères et de purifier ultérieurement cette substance par utilisation d'une autre base optiquement active.

  
En variante, on peut séparer les 5-indanols intermédiaires (II) en leurs diastéréomères purs, et les résoudre en leurs antipodes purs avant la transformation en présents produits
(I).

  
Les exemples qui vont suivre, illustrent les produits

  
 <EMI ID=83.1> 

  
apparaîtra au spécialiste de cette question que tous les produits englobés dans la formule I supra, peuvent également se préparer de façon analogue, en remplaçant par des matières appropriées celles exposées dans les exemples.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=84.1> 

  
(0,04 mole) d'acide (1-oxo-2-éthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)acétique dans 400 ml d'eau, et on traite pendant une durée de

  
1 heure avec une solution de 4,0 g (0,075 mole) de borohydrure

  
de potassium dans 200 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant une heure, puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique

  
 <EMI ID=85.1> 

  
chloro-5-indanyloxy)-acétique qui fond à 121-122[deg.]C après recristallisation dans le benzène : 

  

 <EMI ID=86.1> 


  
EXEMPLE 2 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
On ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 1,2 g de borohydrure de potassium (0,022 mole) dans 30 ml

  
 <EMI ID=88.1> 

  
On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température ambiante. On refroidit la solution limpide en bain de glace et on acidifie goutte à goutte avec de l'acide chlorhydrique concentré pour donner un solide blanc que l'on recueille, lave à l'eau, sèche à l'air pendant 16 heures, et recristallise deux fois dans

  
 <EMI ID=89.1>   <EMI ID=90.1> 

  
110-112[deg.]C.

  

 <EMI ID=91.1> 


  
EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=92.1> 

  
pendant 2 heures à +5[deg.]C et pendant 16 heures à 20-25[deg.]0 puis on verse dans 1 litre d'un mélange d'eau et de glace, contenant
150 ml d'acide chlorhydrique 12 N. On sépare la phase organique  et on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On lave les phases organiques combinées avec une solution de chlorure de sodium, de l'hydroxyde de sodium à 10 % et à nouveau avec la solution de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, on obtient un liquide brun qui

  
 <EMI ID=93.1> 

  
4'-méthoxy-2-cyclopentyl-acétophénone, point de fusion 60-61,5[deg.]C.

  

 <EMI ID=94.1> 


  
 <EMI ID=95.1> 

  
On dissout 51,6 g (0,18 mole) de 2',3'-dichloro-4'méthoxy-2-cyclopentyl-acétophénone dans 460 ml de dioxanne et
21,6 g (0,72 mole) de paraformaldéhyde et on ajoute 9,65 g d'acide sulfurique concentré. On chauffe le mélange à 80-85[deg.]C pendant 20 heures. On évapore le dioxanne sous pression réduite. On ajoute de l'eau à la gomme résiduelle, qu'on extrait ensuite avec de l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On évapore l'éther puis en triturant le résidu avec 5 ml d'hexane, on obtient un solide qu'on cristallise dans la ligroïne pour obtenir 33,3 g de 2',3'- <EMI ID=96.1> 

  

 <EMI ID=97.1> 


  
 <EMI ID=98.1> 

  
pentyl-acrylophénone dans 150 ml d'acide sulfurique à 98[deg.], et on agite à 20[deg.]C pendant 1 heure 1/2. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution en agitant à de l'eau glacée. On décante la ..phase aqueuse du produit gommeux et on ajoute une nouvelle quantité d'eau. Après 20 heures, la gomme se solidifie et cristallise <EMI ID=99.1> 

  

 <EMI ID=100.1> 


  
Etape D : 2-cyclopentyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
On chauffe à 175[deg.]C un mélange'agite de 14,96 g (0,05

  
 <EMI ID=101.1> 

  
1-indanone qui se sépare (12,2 g), 86 %), fond à 222-225[deg.]C après recristallisation dans le mélange 3:1 d'éthanol et d'eau.

  

 <EMI ID=102.1> 


  
 <EMI ID=103.1> 

  
On ajoute goutte à goutte à une solution agitée de 8,55 g (0,03 mole) de 2-cyclopentyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1indanone dans 100 ml de tétrahydrofuranne sous azote, 10 ml de

  
 <EMI ID=104.1> 

  
le benzène), dans le tétrahydrofuranne (30 mi) en 10 minutes à
10-15[deg.]C. On agite le mélange réactionnel à 25[deg.]0 pendant 3 heures; , on refroidit à 10[deg.]C, on traite très lentement avec de l'acide

  
 <EMI ID=105.1>  de l'acide chlorhydrique à 20 % jusqu'à ce qu'à réaction acide. On décante le tétrahydrofuranne du résideux pâteux, on évapore à siccité et on triture le résidu avec du benzène pour donner 7,2 g de 2-cyclopentyl-6,7-dichloro-indan-1,5-diol qui fond à

  
 <EMI ID=106.1> 

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 2 heures sous azote un mélange agité de 2,87 g (0,01 mole) de 2-cyclopentyl-6,7-dichloro-indan-1,5-diol, 4,14 g (0,03 mole) de carbonate de potassium, 1,70 g de bromoacétate d'éthyle (0,01 mole) dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, on traite avec 45 ml d'eau et 5 ml d'hy-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
nutes et on verse dans 200 ml d'eau glacée en agitant vigoureusement; et alors qu'on refroidit toujours à la glace, on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à ce que le mélange soit acide, et l'acide (1-hydroxy-2-cyclopentyl6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique précipite.

  
EXEMPLE 4 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
On refroidit à 5[deg.]C un mélange agité de 89 g (0,50 mole) de 2,3-dichloro-anisole et de 120 g (0,59 mole) de chlorure de 6-bromo-hexanoyle dans 500 ml de chlorure de méthylène et on traite avec 74 g (0,56 mole) de chlorure d'aluminium par por-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
pendant 18 heures puis on le verse dans 1 litre d'un mélange d'eau et de glace, contenant 100 ml d'acide chlorhydrique. On sépare la phase organique, on lave à l'eau, avec de l'hydroxyde de sodium à 2 % et de l'acide chlorhydrique dilué. On évapore le  chlorure de méthylène sous.dépression, on dissout l'huile résiduelle dans l'éther, on sèche sur.sulfate de magnésium, on éva-  pore à 200 ml et on traite avec 600 ml d'hexane, ce qui fournit le 2,3-dichloro-4-(6-bromo-hexanoyl)-anisole qui fond à 52-53[deg.]C.,
 <EMI ID=110.1> 
  <EMI ID=111.1> 

  
On chauffe au bain-marie pendant 2 heures un mélange agité de 10 g de 2,3-dichloro-4-(6-bromo-hexanoyl)-anisole,

  
4 g de chlorhydrate de diméthylamine, 2 g de paraf ormaldéhyde

  
et 0,5 ml d'acide acétique, on traite avec 30 ml de DMF et on chauffe pendant 2 heures 1/2 supplémentaires. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, on extrait à l'éther, on lave avec de l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. L'évaporation de l'éther fournit 9 g de 2,3-dichloro-4-(6-chloro-2-méthylènehexanoyl)-anisole brut que l'on soumet à la cyclo-alcoylation par traitement avec 50 ml d'acide sulfurique concentré. un verse la solution d'acide sulfurique dans 300 ml d'eau, ce qui fournit

  
 <EMI ID=112.1> 

  

 <EMI ID=113.1> 


  
 <EMI ID=114.1> 

  
indanone)

  
On porte au reflux en atmosphère inerte une suspension de 370 mg d'hydrure de sodium (0,0155 mole) dans 250 ml de 1,2diméthoxy-éthane. On ajoute en 20 minutes une solution de 4,5 g

  
 <EMI ID=115.1> 

  
indanone dans 50 ml de 1,2-diméthoxy-éthane et on conserve au reflux pendant 3 heures. On distille le solvant pour avoir un volume de 50 ml et on verse dans 300 ml d'eau, ce qui fournit

  
 <EMI ID=116.1> 

  
indanone) qui fond à 170[deg.]C après recristallisation dans le mélange d'éthanol et d'eau.

  

 <EMI ID=117.1> 


  
 <EMI ID=118.1> 

  
indanone)

  
On chauffe pendant 1 heure à 185[deg.]C un mélange agité

  
 <EMI ID=119.1>   <EMI ID=120.1> 

  
après recristallisation dans le nitrométhane.

  

 <EMI ID=121.1> 


  
 <EMI ID=122.1> 

  
diol

  
On refroidit à 15[deg.]C une solution agitée de 8,1 g

  
(0,03 mole) de 5'-hydroxy-6',7'-dichlorospiro-(cyclopentane-1,2'indanone) dans 100 ml de tétrahydrofuranne, et on traite en 5 minutes avec une solution de bis-(2-méthoxy-éthoxy)hydruro-alumi-

  
 <EMI ID=123.1> 

  
agite la solution pendant 1/2 heure à 25[deg.]C, on refroidit à 10[deg.]C et on traite lentement avec une solution aqueuse à 20 % d'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide. On évapore la phase organique en une huile, on dissout dans l'éther, on lave à l'eau,

  
on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant ce qui fournit 6,5 g de 6',7'-dichlorospiro-(cyclopentane-1,2'-

  
 <EMI ID=124.1> 

  

 <EMI ID=125.1> 


  
 <EMI ID=126.1> 

  
de 4,1 g (0,015 mole) de 6',7'-dichlcrospiro-(cyclopentane-1,2'indan)-1',5'-diol, 3,6 g de carbonate de potassium et 3,1 ml de bromo-acétate d'éthyle dans 35 ml de diméthylformamide, en at-  mosphère inerte, on traite avec 45 ml d'eau et 5 ml d'hydroxyde de sodium 10 N, puis on chauffe à 95[deg.]C pendant 20 minutes et on verse dans 200 ml d'un mélange d'eau et de glace contenant 10 ml

  
 <EMI ID=127.1> 

  
à 135[deg.]C, après recristallisation dans le benzène.

  

 <EMI ID=128.1> 
 

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=129.1> 

  
dichloro-1-indanone, Exemple 3, étape C. On ajoute ensuite 1,16 g

  
 <EMI ID=130.1> 

  
et on agite le mélange à 80[deg.]C jusqu'à ce que cesse le dégagement d'hydrogène (2 heures). On refroidit la solution et on ajoute 7,5 ml d'iodure de méthyle, on porte à nouveau le mélange au reflux puis on le refroidit. On évapore la majeure partie de 1,2-diméthoxyéthane et on ajoute de l'eau au résidu qui se solidifie bientôt et qu'on cristallise dans le m&#65533;thyl-cyclohexane

  
 <EMI ID=131.1> 

  
cyclopentyl-2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanono , point de fusion 109-111,5[deg.]C.

  

 <EMI ID=132.1> 


  
 <EMI ID=133.1> 

  
indanone

  
On ajoute 3,4 g (0,0109 mole) de 2-cyclopentyl-2-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
anhydre et on ajoute 4,36 g (0,0327 mole) de chlorure d'aluminium. On porte le mélange au reflux pendant 1-heure et on décante du résidu gommeux qu'on.ajoute ensuite à 200 ml d'un mélange d'eau et de glace contenant 15 ml d'acide chlorhydrique
12 N. Le résidu solide qui se sépare est cristallisé dans le

  
 <EMI ID=135.1> 

  

 <EMI ID=136.1> 


  
 <EMI ID=137.1> 

  
indan-1,5-diol

  
On ajoute goutte à.goutte à une solution agitée de 8,4 g (0,028 mole) de 2-cyclopentyl-2-méthyl-5-hydroxy-6,7dichloro-1-indanone dans 100 ml de tétrahydrofuranne, sous azote,

  
 <EMI ID=138.1> 

  
de sodium (à 70 % dans le benzène), dans 30 ml de tétrahydrofuranne, en conservant le mélange réactionnel entre 10 et 15[deg.]C.

  
 <EMI ID=139.1> 

  
froidit à 10[deg.]C, on traite très lentement avec de l'acide chlorhydrique à 10 % jusqu'à ce que le moussage cesse, puis avec de l'acide chlorhydrique à 20 % jusqu'à réaction acide. On décante le tétrahydrofuranne du résidu pâteux, on évapore à siccité, on reprend le résidu dans le benzène, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour donner 6,2 g de 2-cyclopentyl-2-méthyl-

  
 <EMI ID=140.1> 

  
tallisations dans le benzène donnent 1,9 g de l'isomère a de 2-cyclopentyl-2-méthyl-6,7-dichloro-indan-1,5-diol, point de fusion : 187-189[deg.]C.

  

 <EMI ID=141.1> 


  
A partir des liqueurs-mères de recristallisation de

  
 <EMI ID=142.1> 

  
chloro-indan-1,5-diol (1,9 g, 0,0053 mole), 1,3 g (0,0095 mole) de carbonate de potassium et 1,5 g (0,0095 mole) de bromoacétate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide, puis on traite avec 20 ml d'eau et 1,9 ml d'hydroxyde de sodium 10 N, et on chauffe au bain de vapeur pendant 1/2 heure. On verse le mélange réactionnel sur 300 ml d'eau glacée et tout en refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte en agitant de l'acide chlorhydrique 1 N, pour donner l'isomère a d'acide (1-hydroxy-2-cyclo-

  
 <EMI ID=143.1> 

  
120-131[deg.]0 après cristallisation dans le benzène:hexane 1:1.

  

 <EMI ID=144.1> 
 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
En suivant pratiquement le processus décrit à l'exemple 5, Etape D, mais en remplaçant le 2-cyclopentyl-2-méthyl-

  
 <EMI ID=146.1> 

  
On refroidit à 5[deg.]C un mélange agité de 100 g de 2,3dichloro-anisole (0,565 mole) et 66 g (0,62 mole) de chlorure d'isobutyryle dans 400 ml de chlorure de méthylène et on traite avec 83 g (0,62 mole) de chlorure d'aluminium, pendant une heure. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 25[deg.]C et après
24 heures on verse dans 400 ml d'eau glacée et 30 ml d'acide chlorhydrique. On lave la phase organique avec de l'hydroxyde de

  
 <EMI ID=147.1> 

  
distille sous dépression ce qui fournit 68 g de 2',3'-dichloro-

  
 <EMI ID=148.1> 

  

 <EMI ID=149.1> 


  
 <EMI ID=150.1> 

  
isobutyro-phénone (45 g, 0,183 mole) dans 150 ml d'acide acétique. On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes, puis on verse dans 600 ml d'eau glacée contenant 2 g de bisulfite

  
 <EMI ID=151.1> 

  
se sépare (48 g) et fond à 72-73[deg.] C après recristallisation dans l'hexane.

  

 <EMI ID=152.1> 
 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
qui se sépare fond à 59[deg.]C après recristallisation dans l'éther de pétrole.

  

 <EMI ID=154.1> 


  
 <EMI ID=155.1> 

  
cyclohexane.

  

 <EMI ID=156.1> 


  
 <EMI ID=157.1> 

  
On chauffe en atmosphère inerte pendant 1 heure à 80-
85[deg.]C une suspension agitée de 12,2 g (0,05 mole) de 2-méthyl-5méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone et 1,43 g (0,06 mole) d'hydrure de sodium dans 500 ml de 1,2-diméthoxy-éthane anhydre, on refroidit à 30[deg.]C et on traite avec de l'iodure de méthyle (8 ml).  On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 15 minutes, puis on distille le solvant sous dépression. On verse le produit brut dans 500 ml d'eau, on extrait dans l'éther, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'éther, on cristallise le produit dans le méthylcyclohexane, pour fournir 8,2 g de 2,2-diméthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone qui fond à 142[deg.]C.

  

 <EMI ID=158.1> 
 

  
 <EMI ID=159.1> 

  
On porte au reflux pendant 1 heure et on refroidit une suspension de 12,2 g (0,04? mole) de 2,2-diméthyl-5-méthoxy-6,7-

  
 <EMI ID=160.1> 

  
nium dans 500 ml d'heptane. On décante l'heptane du mélange réactionnel et on verse le résidu solide dans 500 g de glace, et 5Q ml d'acide chlorhydrique concentré. Le produit qui se sépare
(7,6 g) fond à 273[deg.]C après cristallisation dans le nitrométhane.

  

 <EMI ID=161.1> 


  
 <EMI ID=162.1> 

  
On prépare le 2,2-diméthyl-6,7-dichloro-1,5-indanediol en suivant pratiquement le même processus que celui décrit

  
à l'exemple 4, étape E, en utilisant les substances suivantes :
6,1 g (0,025 mole) de 2,2-diméthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, 8 ml de bis-(2-méthoxy-éthoxy)-hydruro-aluminate de sodium (à 70 % dans le benzène) et 75 ml de tétrahydrofuranne. Le'procédé précédent donne le 2,2-diméthyl-6,7-dichloro-1,5-indanediol.

  
 <EMI ID=163.1> 

  
oxy)-acétique

  
On prépare l'acide (1-hydroxy-2,2-diméthyl-6,7-dichloro5-indanyloxy)-acétique en suivant pratiquement le même processus que celui décrit à l'exemple 4, étape F en utilisant les substances suivantes : 3,7 g (0,015 mole) de.2,2-diméthyl-6,7-dichloro-1,5-indane-diol, 3,6 g de carbonate de potassium et 3,1 ml de bromo-acétate d'éthyle, et 35 ml de diméthylformamide, et on hydrolyse l'ester résultant avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium conformément à l'exemple 4, étape F, ce qui donne l'a-

  
 <EMI ID=164.1>  . valéryle dans 1,2 litre de chlorure de méthylène et on traite avec 220 g (1,64 mole) de chlorure d'aluminium, pendant 2 heures. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 25[deg.]C et après
24 heures on verse dans 3 litres d'eau glacée et 600 ml d'acide chlorhydrique. On lave la phase organique avec de l'hydroxyde de sodium à 10 % et à l'eau, et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on cristallise le produit dans

  
 <EMI ID=165.1> 

  
isovalérophénone qui fond à 49-54[deg.]C.

  

 <EMI ID=166.1> 


  
 <EMI ID=167.1> 

  
valérophénone 75,0 g (2,5 mole), de paraformaldéhyde, de 327 g
(4,0 moles) de chlorhydrate de diméthylamine et 26 ml d'acide

  
 <EMI ID=168.1> 

  
heures supplémentaires, puis on verse dans 1,7 litre d'eau glacée. On dissout le produit brut-qui se sépare dans 600 ml de benzène et on sèche sur sulfate de sodium. L'évaporation du benzène fournit 237 g de 2-méthylène-2',3'-dichloro-4'-méthoxy-isovaléro-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
duit de l'étape B (237 g) dans 400 ml d'acide sulfurique concentré, puis on l'ajoute lentement à une copieuse quantité d'eau glacée. Le produit se sépare et on le triture avec de l'eau froide, on neutralise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on filtre et on sèche. La recristallisation dans le mélange de benzène et d'hexane fournit 134 g de 2-isopropyl-5méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone, qui fond à 118-119[deg.]C.

  

 <EMI ID=170.1> 


  
 <EMI ID=171.1> 

  
On chauffe à 80-85[deg.]C en atmosphère inerte pendant une heure une suspension agitée de 7,3 g (0,025 mole) de 2-isopropyl- <EMI ID=172.1> 

  
de sodium dans 250 ml de %2-diméthoxy-éthane anhydre, on refroidit à 30[deg.]C, et on traite avec 6 ml d'iodure de méthyle. On chauffe le mélange réactionnel à 80[deg.]C, puis on distille le solvant sous dépression et on verse le résidu dans de l'eau glacée. La

  
 <EMI ID=173.1> 

  
sépare (7,0 g) fond à 143[deg.]C après recristallisation dans le mélange d'éthanol et d'eau.

  

 <EMI ID=174.1> 


  
 <EMI ID=175.1> 

  
On porte au reflux pendant une heure puis on refroidit une suspension agitée de 7,0 g (0,0244 mole) de 2-néthyl-2isopropyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone, et 9,0 g (0,068 mole) de chlorure d'aluminium dans 400 ml d'heptane. On décante l'heptane du mélange réactionnel et on verse le résidu solide dans

  
300 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit brut dans 300 ml d'éther, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on distille à un volume de 100 ml et

  
on traite avec 100 ml d'hexane. La 2-méthyl-2-isopropyl-5-hydroxy6,7-dichloro-1-indanone qui se sépare (6,5 g) fond à 215[deg.]C.

  

 <EMI ID=176.1> 


  
 <EMI ID=177.1> 

  
On prépare le 2-méthyl-2-isopropyl-6,7-dichloro-1,5indane-diol en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape E, en utilisant les substances suivantes : 8,2 g (0,03 mole) de 2-méthyl-2-isopropyl-5-hydroxy6,7-dichloro-1-indanone, 10 ml de bis-(2-méthoxy-éthoxy)-hydruroaluminate de sodium (à 70 % dans le benzène) et 100 ml de tétrahydrofuranne.

  
Le processus précédent donne le 2-méthyl-2-isopropyl6,7-dichloro-1,5-indane-diol.

  
Etape G : Acide (1-hydroxy-2-isopropyl-2-méthyl-6,7-dichloro-5-

  
 <EMI ID=178.1> 

  
On prépare l'acide (1-hydroxy-2-isopropyl-2-méthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape F, en utilisant les substances suivantes : 8,3 g (0,03 mole) de 2-méthyl-2isopropyl-6,7-dichloro-1,5-indane-diol, 7,2 g de carbonate de potassium, 6,2 ml de bromo-acétate d'éthyle et 70 ml de diméthylformamide et on hydrolyse l'ester résultant avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium conformément à l'exemple 4, étape

  
 <EMI ID=179.1> 

  
On ajoute 1,68 g (0,015 mole) de tert.-butylate de potassium dans 40 ml d'alcool tert.-butylique à une solution au reflux de 2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone dans 50 ml de benzène. Après un reflux de 30 minutes, on ajoute goutte à goutte 1,72 g (0,01 mole) de bromure de benzyle dans 10 ml de benzène. Après 30 minutes de reflux supplémentaire, on refroidit le mélange et on ajoute 10 ml d'eau et on évapore le mélange à siccité. On lave le résidu avec de l'eau et on reprend avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On utilise directement à l'étape suivante le résidu sirupeux de 3 g de 2-benzyl-2-métjyl-5-méthoxy-6,7-dichlo-

  
 <EMI ID=180.1> 

  
dichloro-1-indanone, avec 60 g de chlorhydrate de pyridine et on chauffe le mélange à 180[deg.]C pendant 3 heures. On verse le liquide foncé dans 1 litre d'eau et on recueille le produit pulvérulent foncé et on le cristallise dans l'acide acétique pour obtenir

  
2 g de 2-benzyl-2-méthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, point de fusion 219-221[deg.]C. Le produit est identifié par son spectre de résonance magnétique nucléaire.

  
 <EMI ID=181.1>   <EMI ID=182.1> 

  
On prépare le 2-benzyl-2-méthyl-6,7-dichloro-1,5indane-diol en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape E, en utilisant les substances suivantes : 4,8 g (0,015 mole) de 2-benzyl-2-méthyl-5-hydroxy-6,7dichloro-1-indanone, 5 ml de bis-(2-méthoxy-éthoxy)-hydruro-aluminate de sodium (à 70 % dans le benzène) et 50 ml de tétrahydrofuranne.

  
Le procédé ci-dessus donne le 2-benzyl-2-méthyl-6,7dichloro-1,5-indane-diol.

  
 <EMI ID=183.1> 

  
indanyloxy)-acétique

  
On prépare l'acide (1-hydroxy-2-benzyl-2-méthyl-6,7dichloro-5-indanyloxy)-acétique en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape F, en utilisant les substances suivantes : 4,8 g (0,015 mole) de 2-benzyl-2méthyl-6,7-dichloro-1,5-indane-diol, 3,6 g de carbonate de potassium, 3,1 ml de bromo-acétate d'éthyle et 35 ml de diméthylformamide, et on hydrolyse l'ester résultant avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, conformément à l'exemplr 4, étape F, ce qui donne l'acide (1-hydroxy-2-benzyl-2-méthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique.

  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=184.1> 

  
Etape A : (1-oxo-2-éthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétonitrile

  
On porte au reflux pendant 18 heures un mélange de
24,5 g (0,1 mole) de 2-éthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-indanone,
13,8 g (0,10 mole) de carbonate de potassium anhydre, 7,55 g
(0,10 mole) de chloro-acétonitrile et 1,66 g d'iodure de potassium dans 0,5 litre d'acétone. Le produit qui précipite par addition d'eau au mélange réactionnel (20 g, 71 %) fond à 
139-141[deg.]C après recristallisation dans le chlorure de butyle.

  

 <EMI ID=185.1> 


  
 <EMI ID=186.1> 

  
tétrazole 

  
On chauffe au bain-marié pendant une heure un mélange de 7,5 g (0,0265 mole) de (1-oxo-2-éthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétonitrile, 2,02 g (0,031 mole) d'azide 'de sodium et 1,68 g (0,0031 mole) de chlorure d'ammonium dans 40 ml de diméthylformamide et on verse dans une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, fournissant 7,3 g (85 %) de 5-(1-oxo-2éthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxyméthyl)-tétrazole qui fond à
205-206[deg.]C après cristallisation dans le nitrométhane.

  

 <EMI ID=187.1> 


  
 <EMI ID=188.1> 

  
indanyloxy-méthyl)-tétrazole, en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 1, en utilisant les subs-

  
 <EMI ID=189.1> 

  
dichloro-5-indanyloxyméthyl)-tétrazole, 2,0 g de borohydrure de potassium et 200 ml 6,'eau.

  
 <EMI ID=190.1> 

  
6,7-dichloro-5-indanyloxyméthyl)-tétrazole.

EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=191.1> 

  
phénone 

  
En appliquant pratiquement le procédé décrit à l'exemple 3, étape A, en utilisant les substances suivantes : 36,5 g
(0,234 mole) de 2-méthyl-3-chloro-anisole, 37,7 g (0,257 mole) de chlorure de cyclopentyl-acétyle, 34,3 g (0,257 mole) de  chlorure d'aluminium et 250 ml de chlorure de méthylène, on ob-

  
 <EMI ID=192.1> 

  

 <EMI ID=193.1> 


  
 <EMI ID=194.1> 

  
En suivant pratiquement le procédé décrit l'exemple 3, étape B, en utilisant les substances suivantes : 45 g (0,169

  
 <EMI ID=195.1> 

  
phénone, 12,6 g (0,42 mole) de paraf ormaldéhyde, 61 g (0,75 mole) de chlorhydrate de diméthylamine et 4,2 ml d'acide acétique, on

  
 <EMI ID=196.1> 

  
pentyl-acrylophénone, qui fond après recristallisation dans l'éther de pétrole à 45-46,5[deg.]C.

  

 <EMI ID=197.1> 


  
 <EMI ID=198.1> 

  
En suivant pratiquement le procédé décrit à l'exemple 3, étape C, en utilisant les substances suivantes, 36,3 g de 2'-

  
 <EMI ID=199.1> 

  
méthoxy-6-méthyl-7-chloro-1-indanone qui, après recristallisation dans l'hexane, fond à 73-74[deg.]C.

  

 <EMI ID=200.1> 


  
 <EMI ID=201.1> 

  
none

  
En suivant pratiquement le procédé décrit à l'exemple 5, étape A, en utilisant les substances suivantes : 2,79 g (0,01

  
 <EMI ID=202.1> 

  
2,8 g (96 %) de 2-cyclopentyl-2,6-diméthyl-5-méthoxy-7-chloro-1indanone, qui fond à 48-52[deg.]C après purification par chromatographie.

  

 <EMI ID=203.1> 


  
 <EMI ID=204.1> 

  
none

  
En suivant pratiquement le procédé décrit à l'exemple 3, étape B, en utilisant les substances suivantes : 5,4 g (0,0184

  
 <EMI ID=205.1>   <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  

 <EMI ID=208.1> 


  
 <EMI ID=209.1> 

  
indan-1,5-diol en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape E, en utilisant les substances suivantes : 8,37 g (0,03 mole) de 2-cyclopentyl-2,6-diméthyl-5-

  
 <EMI ID=210.1> 

  
de tétrahydrofuranne.

  
Le procédé ci-dessus donne le 2-cyclopentyl-2,6-

  
 <EMI ID=211.1> 

  
5-indanyloxy)-acétique 

  
On prépare l'acide (1-hydroxy-2-cyclopentyl-2,6-diméthyl-7-chloro-5-indanyloxy)-acétique en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape F, en utilisant les substances suivantes : 4,2 g (0,015 mole) de 2-cyclopentyl-2,6-diméthyl-7-chloroindan-1,5-diol, 3,6 g de carbonate de potassium, 3,1 ml de bromoacétate d'éthyle et 35 ml de dimé-' thylformamide, et on hydrolyse l'ester résultant avec de l'hydroxyde de sodium aqueux conformément à l'exemple 4, étape F, on obtient l'acide (1-hydroxy-2-cyclopentyl-2,6-diméthyl-7chloro-5-indanyloxy)-acétique.

  
EXEMPLE 11

  
 <EMI ID=212.1> 

  
On ajoute 12,6 g (0,25 mole) d'hydroxyde de sodium solide à une solution au reflux de 15,6 g (0,05 mole) de 2cyclopentyl-2-méthyl-6,7-dichloro-1,5-indane-diol (Exemple 5, étape C), dans 500 ml d'acétone en atmosphère inerte. On ajoute en 10 minutes, 7,6 g (0,69 mole) de chloroforme dans 50 ml d'acétone, goutte à goutte.On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures, puis on évapore à siccité sous dépression. On dissout le résidu dans l'eau, on filtre et acidifie avec de l'acide chlorhydrique, ce qui fournit l'acide a,a-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-méthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique.

  
 <EMI ID=213.1> 

  
En suivant le procédé décrit à l'exemple 4, étape F, en utilisant comme réactifs 31 g (0,1 mole) de 2-cyclopentyl2-méthyl-6,7-dichloroindan-1,5-diol (Exemple 5, étape C), 15,2 g

  
 <EMI ID=214.1> 

  
(0,11 mole) de 4-bromo-butyrate d'éthyle, 200 ml d'eau et 40 ml d'hydroxyde de sodium 10 N on obtient l'acide 4-(1-hydroxy-2-

  
 <EMI ID=215.1> 

  
EXEMPLE 13 

  
Acide 3-(1-hydroxy-2-cyclopentyl-2-méthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)propionique

  
On dissout 15,6 g (0,05 mole) de 2-cyclopentyl-2-

  
 <EMI ID=216.1> 

  
10 % d'hydroxyde de sodium. On chauffe la solution au reflux et on ajoute 36,0 g (0,5 mole) de P-propiolactone à un taux tel qu'on conserve le mélange réactionnel au reflux. On rend basique le mélange réactionnel par addition d'hydroxyde de sodium à 10 %. On refroidit le mélange réactionnel et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait le produit avec de l'é-, ther et on extrait de la solution éthérée avec une solution à

  
5 % de bicarbonate de sodium. L'acidification fournit le produit désiré. 

EXEMPLE 14

  
 <EMI ID=217.1> 

  
pentyl-acétophénone en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 3 étape A, en utilisant les substances suivantes : 63,1 g (0,327 mole) de 2,3-dichlorothio-anisole,
300 ml de chlorure de méthylène, 52,7 g (0,367 mole) de chlorure  <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
suivantes ; 54,5 g (0,18 mole) de 2' ,3'-dichloro-4'-méthylthio2-cyclopentyl-acétophénone, 21,6 g (0,72 mole) de paraformaldéhyde, 9,65 g d'acide sulfurique concentré et 450 ml de dioxanne. Etape C : 2-cyclopentyl-5-méthylthio-6,7-dichloro-1-indanone

  
 <EMI ID=220.1> 

  
1-indanone en suivant.pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 3, étape 0, en utilisant les substances sui-

  
 <EMI ID=221.1> 

  
indanone 

  
On prépare le 2-cyclopentyl-2-méthyl-5-méthylthio-6,7dichloro-1-indanone en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 5, étape A, en utilisant les substances suivantes : 7,9 g (0,025 mole) de 2-cyclopentyl-5-méthylthio-

  
 <EMI ID=222.1> 

  
On ajoute par petites portions 460 mg de sodium (0,02 atome-gramme) à une suspension agitée de 3,59 g (0,01 mole) de 2-cyclopentyl-5-méthylthio-6,7-dichloro-1-indanone dans 100 ml d'ammoniac liquide, refroidi en bain de neige carbonique et d'acétone, jusqu'à ce que persiste une coloration bleue permanente. On ajoute 1,0 g de'chlorure d'ammonium,, on évapore l'excès d'ammoniac et on dissout le mélange réactionnel dans l'eau, on acidifie et on extrait avec de l'éther, qu'on lave à l'eau, sèche sur sulfate 'de magnésium et on évapore sous dépression

  
ce qui fournit le 2-cyclopentyl-2-méthyl-5-mercapto-6,7-dichlord1-indanone. 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
indanol 

  
En suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape E, en utilisant les substances sui-

  
 <EMI ID=224.1> 

  
6,7-dichloro-1-indanone, 10 ml de bis-(2-méthoxyéthoxy)-hydruroaluminate de sodium (à 70 % dans le benzène) et 100 ml de tétrahydrofuranne, on obtient le 2-cyclopentyl-2-méthyl-5-mercapto6,7-dichloro-1-indanol.

  
 <EMI ID=225.1> 

  
On prépare l'acide (1-hydroxy-2-cyclopentyl-2-méthyl6,7-dichloro-5-indanylthio)-acétique en suivant pratiquement le

  
 <EMI ID=226.1> 

  
potassium, 3,1 ml de bromoacétate d'éthyle, et 35 ml de diméthylformamide, et l'hydrolyse de l'ester résultant avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium conformément à l'exemple 4, étape F, on obtient l'acide (1-hydroxy-2-cyclopentyl-2-méthyl-6,7dichloro-5-indanylthio)-acétique.

  
EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=227.1> 

  
On refroidit à 5[deg.]C un mélange agité de 88,5 g (0,5 mole) de 2,3-dichloro-anisole, 81 g (0,55 mole) de chlorure de cyclohexane-carbonyle dans 400 ml de chlorure de méthylène, et on traite avec 74 g (0,55 mole) de chlorure d'aluminium en un laps de 1/2 heure. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à

  
 <EMI ID=228.1> 

  
200 ml d'acide chlorhydrique. On lave la phase organique avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % et une solution saturée de sel, et on sèche sur sulfate de magnésium. Après l'évaporation du solvant, on cristallise le produit dans l'hexane pour donner
42,3 g de cyclohexyl-2,3-dichloro-4-méthoxyphényl-cétone qui

  
 <EMI ID=229.1>  

  

 <EMI ID=230.1> 


  
 <EMI ID=231.1> 

  
On ajoute goutta goutte 22,4 g (0,14 mole) de brome dans 50 ml d'acide acétique, à une solution agitée de 40 g (0,14 mole) de cyclohexyl-2,5-dichloro-4-méthoxyphényl-cétone et 0,5 ml d'acide bromhydrique à 30 % dans 400 ml d'acide acétique en un laps de 1/2 heure à 25[deg.]C. On verse le mélange dans 1,5 litre d'eau et 10 g de bisulfite de sodium. On cristallise le produit qui précipite dans le cyclohexane, pour donner 47,3 g de 1-bromocyclo-

  
 <EMI ID=232.1> 

  

 <EMI ID=233.1> 


  
 <EMI ID=234.1> 

  
de 1-cyclohexényl-2,3-dichloro-4-méthoxy-phényl-cétone qui fond . à 126-129[deg.]C après séchage à 60[deg.]C sous vide pendant 16 heures.

  

 <EMI ID=235.1> 


  
 <EMI ID=236.1> 

  
9-one 

  
On chauffe à 90[deg.]C pendant 17 heures en pot à résine un . mélange agité de 34 g (0,12 mole) de 1-cyclohexényl-2,3-dichloro4-méthoxy-phényl-cétone, et 340 g d'acide polyphosphorique. On ajoute 1 kg de glace pilée pour précipiter le produit qui par cristallisation dans le mélange 1:1 de benzène et de cyclohexane

  
 <EMI ID=237.1> 

  
fluorèn-9-one, qui fond à 169-171[deg.]C.

  

 <EMI ID=238.1> 
 

  
 <EMI ID=239.1> 

  
9-one

  
On chauffe à 170[deg.]C pendant 2 heures un mélange agité

  
 <EMI ID=240.1> 

  
à 212-219[deg.]C après recristallisation dans l'éthanol.

  

 <EMI ID=241.1> 


  
 <EMI ID=242.1> 

  
 <EMI ID=243.1> 

  
carbonate de potassium et 4,37 g (0,0262 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans 30 ml de diméthylformamide, puis on traite avec

  
 <EMI ID=244.1> 

  
bain de vapeur pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique

  
 <EMI ID=245.1> 

  
d'eau.

  

 <EMI ID=246.1> 


  
 <EMI ID=247.1> 

  
acétique dans 100 ml d'eau, et on traite pendant 1 heure avec une solution de 0,02 mole de borohydrure de potassium dans 100 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures. On acidifie le mélange réactionnel par addition goutte à goutte d'a-

  
 <EMI ID=248.1> 

  
recristallise dans le benzène, EXEMPLE 16

  
 <EMI ID=249.1> 

  
On chauffe au reflux une solution de 2',3'-dichloro-4'-

  
 <EMI ID=250.1> 

  
nol. On ajoute alternativement 40 g d'une solution d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau, et du sulfate de diméthyle, par petites portions on 1/2 heure, de sorte que le mélange réactionnel reste toujours alcalin. Par refroidissement la 2',3'-di-

  
butyrophénone dans 350 ml d'éthanol avec 35,9 ml d'hydroxyde de sodium à 20 %. On agite le mélange réactionnel pendant 22 heures, délai pendant lequel le 2,3-dichloro-4-(2-benzylidène-butyryl)anisole se sépare. Point de fusion 127-1300C.

  
 <EMI ID=251.1> 

  
après recristallisation dans l'hexane.

  

 <EMI ID=252.1> 


  
 <EMI ID=253.1> 

  

 <EMI ID=254.1> 


  
 <EMI ID=255.1> 

  
On chauffe à 95-100[deg.]C pendant 6 heures puis à 80-85[deg.]C pendant 16 heures un mélange agité de 55,6 g (0,166 mole) de  2,3-dichloro-4-(2-benzylidène-butyryl)-anisol et 550 g d'acide polyphosphorique puis on verse dans 2 litres d'eau, ce qui four-

  
 <EMI ID=256.1> 

  
fond à 114-116[deg.]C après recristallisation-dans le mélange d'acide acétique et d'eau. 

  

 <EMI ID=257.1> 


  
 <EMI ID=258.1> 

  
On porte au reflux pendant 5 heures un mélange agité  de 13,9 g (0,04-15 mole) de 2-éthyl-3-phényl-5-méthoxy-6,7dichloro-1-indanone et 13,6 g (0,104 mole) de chlorure d'aluminium dans 120 ml d'heptane, puis on refroidit. On décante l'heptane, et on traite le résidu dans 100 ml d'eau glacée, contenant de l'acide chlorhydrique. On extrait la gomme qui se sépare dans l'éther, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore l'éther sous dépression, ce qui fournit 11,3 g de 2éthyl-3-phényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, qui fond à
220-222[deg.]C, après recristallisation dans le méthanol.

  

 <EMI ID=259.1> 


  
 <EMI ID=260.1> 

  
ro-5-indanyloxy)-acétique en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape F, en utilisant les substances suivantes : 16,6 g (0,0518 mole) de 2-éthyl-3-phényl5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, 14,4 g (0,104 mole) de carbonate de potassium 17,3 g (0,104 mole) de bromoacétate d'éthyle et 80 ml de diméthylformamide, et on hydrolyse l'ester résultant

  
 <EMI ID=261.1> 

  
d'acide (1-oxo-2-éthyl-3-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique qui après recristallisation dans l'acide acétique, fond à
203-206[deg.]C.

  

 <EMI ID=262.1> 


  
Etape F : Acide (1-hydroxy-2-éthyl-3-phényl-6,7-dichloro-5-

  
 <EMI ID=263.1> 

  
On prépare l'acide (1-hydroxy-2-éthyl-3-phényl-6,7dichloro-5-indanyloxy)-acétique en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 1, en utilisant les substances suivantes : 7,58 g (0,02 mole) d'acide (1-oxo-2-éthyl-3phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique, 2,0 g de borohydrure de potassium et 200 ml d'eau. En suivant ce procédé on

  
 <EMI ID=264.1>  

  
 <EMI ID=265.1> 

  
On ajoute 8,42 g (0,075 mole) de tert.-butylate de potassium dans 300 ml d'alcool tert.-butylique anhydre à une solution au reflux de 12,26 g (0,05 mole) de 2-méthyl-5-méthoxy-6,7dichloro-1-indanone préparé comme il est décrit à l'exemple 6, étapes A à D, dans 50 ml de benzène, Après un reflux de 2 heures,

  
 <EMI ID=266.1> 

  
de chlorure de diphényl-iodonium dans 1 litre d'alcool tert.butylique. Après un reflux pendant 2 heures supplémentaires, on refroidit le mélange, on ajoute 300 ml d'eau et on évapore le mélange à siccité sous vide pour donner 4,97 g de 2-phényl-2-

  
 <EMI ID=267.1> 

  
après cristallisation dans le mélange 1:2 de benzène et de cyclohexane.

  
 <EMI ID=268.1> 

  
On mélange 4,94 g (0,015 mole) de 2-phényl-2-méthyl-5méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone avec 50 g de chlorhydrate de pyridine et on chauffe le mélange à 175[deg.]C pendant 1 heure, puis on verse dans 500 ml d'eau et on recueille le produit qu'on cristallise dans le mélange 2:1 d'éthanol et d'eau, pour obtenir la

  
 <EMI ID=269.1> 

  
indan-1,5-diol

  
On ajoute sous azote, goutte à goutte en un laps de 

  
10 minutes à une solution agitée de 14,3 g (0,047 mole) de 2méthyl-2-phényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone dans 150 ml

  
de tétrahydrofuranne, 17 ml de bis-(2-méthoxyéthoxy)-hydruroaluminate de sodium (à 70 % dans le benzène) dans 50 ml de tétrahydrofuranne tout en conservant la température réactionnelle à
10-15[deg.]C. On agite le mélange réactionnel à 25[deg.]C pendant 26 heures, on refroidit à 10[deg.]C, on traite lentement avec de l'acide chlorhydrique à 10 % jusqu'à ce que le moussage cesse, puis avec de l'acide chlorhydrique à 20 % jusqu'à réaction acide. On décante le tétrahydrofuranne du résidu pâteux, on évapore à sicci-té et on reprend le résidu dans 300 ml de benzène. Le produit insoluble homogène qui se sépare à cette étape est principale-

  
 <EMI ID=270.1> 

  
autre purification. On sèche la solution benzénique sur sulfate de magnésium et on évapore à siccité pour fournir'8,57 g d'un mélange d'isomères. Trois cristallisations dans le benzène donnent 3,0 g de l'isomère p de 2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloroindan-1,5-diol, point de fusion 163-165[deg.]C et on l'utilise à l'exemple 18 ci-après sans autre purification.

  
 <EMI ID=271.1> 

  
de potassium et 866 mg (0,0052 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans 15 ml de diméthylf ormamide, puis on traite avec 15 ml d'eau et 1 millilitre d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium (0,01 mole) et on chauffe à 100[deg.]C pendant 1 heure. On verse le mélange

  
 <EMI ID=272.1> 

  
d'acide chlorhydrique pour précipiter 520 mg d'isomère a d'acide
(1-hydroxy-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique qui fond à 178-179[deg.]C après cristallisation dans le mélange 1:1 de benzène et d'hexane.

  

 <EMI ID=273.1> 


  
 <EMI ID=274.1> 

  
On chauffe pendant 2 heures 1/2 à 55-60[deg.]C un mélange agité de 3,00 g (0,0097 mole) d'isomère (3 de 2-méthyl-2-phényl6,7-dichloro-indan-1,5-diol, 2,68 g (0,0194 mole)-de carbonate de potassium et 3,24.g (0,0194 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans 60 ml de diméthylf ormamide, puis on traite avec 60 ml d'eau et 4 ml d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium (0,04 mole), et on chauffe à 100[deg.]C pendant une heure. On verse le mélange

  
 <EMI ID=275.1>   <EMI ID=276.1> 

  
qui fond à 160-162[deg.]C après cristallisation dans le mélange 1:1 de benzène et d'hexane. 

  

 <EMI ID=277.1> 


  
Les composés, nouveaux selon la présente invention

  
sont des agents diurétiques et salure tiques, et en outre sont capables de maintenir la concentration en acide urique dans le sang au taux antérieur au traitement ou même de provoquer la diminution de la concentration en acide urique . On peut administrer les composés selon la présente invention sous une grande variété de doses thérapeutiques dans des véhicules classiques, par exemple sous forme de comprimés pour l'administration par voie orale ou par injection intra-veineuse. De même la dose quo-  tidienne des produits peut être modifiée dans une large gamme

  
 <EMI ID=278.1> 

  
 <EMI ID=279.1> 

  
 <EMI ID=280.1> 

  
inférieures à la dose toxique ou léthale des produits. 

  
On peut préparer par exemple une dose unitaire des 

  
 <EMI ID=281.1> 

  
 <EMI ID=282.1> 

  
l'un de ses dérivés appropriés sels, esters, ou amides, avec 

  
149 mg de lactose et 1 mg de stéarate de magnésium et en plaçant 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
similaire, en utilisant une quantité plus grande de composant  actif et moins de lactose, on peut placer d'autres formes de dosages en capsules de gélatine ? 1 et s'il est nécessaire de mélanger plus de 200 mg de composants, on peut utiliser des capsules plus grandes. On peut préparer les comprimés, les pilules ou autres formes de doses unitaires des composés selon la présente invention par des procédés classiques et, si- on le désire, on peut préparer des élixirs ou des solutions injectables, par  des procédés bien connus des pharmaciens. Une quantité efficace  du médicament correspond en général à une dose comprise entre 

  
 <EMI ID=284.1>  gamme est comprise entre environ 1 mg et 10 mg/kg de poid.s corporel. 

  
Il entre également dans le cadre de la présente invention de combiner deux ou plusieurs des composés selon la présente invention sous forme de dose unitaire avec d'autres diurétiques et salurétiques connus ou avec d'autres agents thérapeutiques et/ou nutritifs sous forme de dose unitaire.

  
L'exemple suivant est compris pour illustrer la préparation d'une forme représentative de dose unitaire :

  
EXEMPLE 19

  
 <EMI ID=285.1> 

  
capsule

  

 <EMI ID=286.1> 


  
 <EMI ID=287.1> 

  
stéarate de magnésium à travers une toile à tamiser de 0,25 mm d''ouverture de mailles sur la poudre et on mélange les composants combinés pendant 10 minutes puis on remplit une capsule sèche

  
en gélatine ? 1.

  
On peut préparer des capsules similaires remplies à sec, en remplaçant le composant actif de l'exemple ci-dessus

  
par l'un quelconque des composés nouveaux selon 3a présente invention.

  
Il apparaîtra d'après la description précédente, que les produits (I) selon la présente invention d'acides [1-hydroxy5-indanyloxy (ou thio)]-alcanoïques constituent une classe précieuse de composés qui n'ont pas été préparés jusqu'à présent.

  
Le spécialiste de cette question appréciera aussi que les procédés décrits dans les exemples précédents sont purement illustratifs et sont susceptibles de grandes variations et modifications sans pour autant s'écarter de l'esprit de la présente invention.

Claims (1)

  1. - REVENDICATIONS - <EMI ID=288.1>
    dans laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre,
    R représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle, phényle, phényle substitué où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, un groupe thiényle, thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un <EMI ID=289.1>
    alcoyle inférieur, phényl -alcoyle inférieur, phényle, phényle substitué où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou
    un atome d'halogène, thiényle ou thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène,
    <EMI ID=290.1>
    <EMI ID=291.1>
    sente un atome d'hydrogène., un groupe aryle, où alcoyle inférieur,
    ou bien R et R<2> pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés- forment un groupe cycloalcoyle, X représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome d'halo-
    <EMI ID=292.1>
    <EMI ID=293.1>
    hydrocarbylène contenant de 3 à 4 atomes de carbone et Y repré-sente un groupe alcoylène ou halogéno-alcoylène contenant un maximum de 4 atomes de carbone, et ses dérivés non toxiques, pharmacologiquement acceptables, sels et esters.
    2 - Composé selon la revendication 1 de formule :
    <EMI ID=294.1>
    dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, R<3> représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle, phényle ou phényle substitué, où les substituants sont des groupes alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, thiényle ou thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un
    <EMI ID=295.1>
    avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés pour former un radical cycloalcoyle contenant 5 à 6 atomes de carbone nucléaires,
    <EMI ID=296.1>
    caux choisis parmi un groupe méthyle ou un atome de chlore, et leurs dérivés non toxiques, pharmacologiquement acceptables, sels et esters.
    3 - Composé selon la:revendication 2, caractérisé en
    <EMI ID=297.1>
    <EMI ID=298.1>
    représentent un atome de chlore.
    4 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en
    <EMI ID=299.1>
    <EMI ID=300.1>
    représentent un atome de chlore.
    5 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en'
    <EMI ID=301.1> 6 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en
    <EMI ID=302.1>
    <EMI ID=303.1>
    7 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en
    <EMI ID=304.1>
    <EMI ID=305.1>
    tent un atome de chlore.
    8 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en
    <EMI ID=306.1>
    atome de chlore.
    9 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en
    <EMI ID=307.1>
    atome de chlore.
    10 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en
    <EMI ID=308.1>
    méthyle, R5 représente un atome d'hydrogène et X<3> et X représentent un atome de chlore.
    11 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R<3> représente un groupe p-chlorophényle, R4 représente un.
    <EMI ID=309.1>
    représentent un atome de chlore.
    12 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en
    <EMI ID=310.1>
    représentent un atome de chlore.
    13 - Procédé de préparation d'un composé de formule
    <EMI ID=311.1>
    <EMI ID=312.1> R représente un groupe alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phényle substitué, où le substituant est un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, un groupe thiényle, thiényle substitué, où
    le substituant est un atome d'halogène ou un groupe alcoyle infé-
    <EMI ID=313.1>
    férieur, phényl-alcoyle inférieur, phényle ou phényle substitué, où les substituants sont un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, thiényle ou thiényle substitué, où les substituants sont un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, ou bien
    <EMI ID=314.1>
    sont fixés pour former un radical cycloalcoyle, R<2> représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou alcoyle inférieur, ou bien
    <EMI ID=315.1>
    <EMI ID=316.1>
    <EMI ID=317.1>
    caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule
    <EMI ID=318.1>
    <EMI ID=319.1>
    0
    <EMI ID=320.1>
    la signification donnée ci-dessus, Z représente un atome d'halo-
    <EMI ID=321.1>
    inférieur, en présence d'une base et, lorsque R6 représente un groupe alcoyle inférieur, on hydrolyse l'ester. 14 - Procédé selon la revendication 13 de préparation
    <EMI ID=322.1>
    <EMI ID=323.1>
    <EMI ID=324.1>
    phényle substitué, où les substituants sont un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, thiényle ou thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome
    <EMI ID=325.1>
    <EMI ID=326.1>
    atomes de carbone auxquels ils sont fixés pour former un groupe cycloalcoyle contenant de 5 à 6 atomes de carbone nucléaires,
    <EMI ID=327.1>
    <EMI ID=328.1>
    choisis parmi un groupe méthyle ou un atome de chlore, caractéri-
    <EMI ID=329.1>
    Il
    <EMI ID=330.1>
    <EMI ID=331.1>
    un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, avec un composé de formule :
    <EMI ID=332.1>
    <EMI ID=333.1>
    dessus, en présence d'une base et, lorsque R6 représente un groupe alcoyle inférieur, on hydrolyse lester.
    15 - Procédé selon la revendication 14 de préparation
    <EMI ID=334.1>
    oxy)-acétique caractérisé par le traitement du 2-cyclopentyl-2méthyl-6,7-dichloro-1-indanol avec du bromo-acétate d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi par une hydrolyse.
    16 - Procédé selon la revendication 14 de préparation
    <EMI ID=335.1>
    d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi parune hydrolyse.
    17 - Procédé selon la revendication 14, de préparation
    <EMI ID=336.1>
    acétique, caractérisé par le traitement du 2,2-méthyl-6,7-dichloro-1-indan-1,5-diol avec du bromo-acétate d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi par une hydrolyse.
    18 - Procédé selon la revendication 14, de préparation d'acide (1-hydroxy-2-éthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique, caractérisé par le traitement du 2-éthyl-6,7-dichloro-1-indan1,5-diol avec du bromo-aeétate d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi par l'hydrolyse.
    <1>9 - Procédé selon la revendication 14, de préparation
    <EMI ID=337.1>
    acétique, caractérisé par le traitement du 2-éthyl-3-phényl-6,7dichloro-1-indan-1,5-diol avec l'acide iodo-acétique en présence de carbonate de potassium.
    20 - Procédé selon la revendication 14 de préparation
    <EMI ID=338.1>
    acétate d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi par une hydrolyse..
    21 - Procédé selon la revendication 14 de préparation d'acide (1-hydroxy-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)acétique, caractérisé par le traitement du 2-méthyl-2-phényl-6,7dichloro-indan-1,5-diol avec du bromo-acétate d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi par une hydrolyse. 22 - Procédé selon la revendication 14 de préparation
    <EMI ID=339.1>
    acétate d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi par une hydrolyse.
    23 - Procédé selon la revendication 14 de préparation
    <EMI ID=340.1>
    d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi par une hydrolyse.
    24 - Procédé de préparation d'un composé de formule :
    <EMI ID=341.1>
    dans, laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre,
    R représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle, phényle, phényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle infé-
    <EMI ID=342.1>
    le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'ha-
    <EMI ID=343.1>
    inférieur, phényl-alcoyle inférieur, phényle, phényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, thiényle ou thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, ou bien R et
    <EMI ID=344.1>
    fixés pour former un radical cycloalcoyle, R<2> représente un atome
    <EMI ID=345.1>
    <EMI ID=346.1> <EMI ID=347.1>
    <EMI ID=348.1>
    <EMI ID=349.1>
    chaîne hydrocarbylène et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule :
    <EMI ID=350.1>
    <EMI ID=351.1>
    avec un composé de formule
    <EMI ID=352.1>
    <EMI ID=353.1>
    base suivi par une acidification.
    25 - Procédé de préparation d'un composé de formule
    <EMI ID=354.1>
    dans laquelle A représente- un atome d'oxygène ou de soufre,
    R représente un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle, phényle, phényle substitué où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, un groupe thiényle, thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou
    <EMI ID=355.1>
    phényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, thiényl, thiényl substitué où le substituant est un radical alcoyle inférieur ou un atome d'halo-
    <EMI ID=356.1>
    tome de carbone auquel ils sont fixés un radical cycloalcoyle,
    <EMI ID=357.1>
    <EMI ID=358.1>
    <EMI ID=359.1>
    <EMI ID=360.1>
    réunis pour former une chaîne hydrocarbylène et Y représente un groupe alcoylène, ou halogéno-alcoylène et un atome d'halogène est un atome de brome ou de chlore caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule :
    <EMI ID=361.1>
    <EMI ID=362.1>
    dessus avec un agent réducteur.
    26 - Procédé selon la revendication 25 de préparation d'acide (1-hydroxy-2-n-propyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique, par réduction d'acide (1-oxo-2-n-propyl-6,7-dichloro-5-indanyl-
    <EMI ID=363.1> 28 - Procédé de préparation d'un composé de formule :
    <EMI ID=364.1>
    dans laquelle A représente un atome d'oxygène où de soufre,
    R représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle, phényle, phényle substitué, où le substituant est un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, thiényle, thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atone d'ha-
    <EMI ID=365.1>
    inférieur, phényl-alcoyle inférieur, phényle, phényle substitué où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, thiényle ou thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, ou bien R et R peuvent être réunis avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés pour former un radical cycloalcoyle contenant de 4 à
    <EMI ID=366.1>
    <EMI ID=367.1>
    <EMI ID=368.1>
    présente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome d'halogène, X<2> représente un groupe méthyle ou un atome d'halo-
    <EMI ID=369.1>
    hydrocarbylène, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule <EMI ID=370.1> <EMI ID=371.1>
    dessus avec un agent réducteur.
    29 - Procédé selon la revendication 28, de préparation
    <EMI ID=372.1>
    éthoxy)-hydruro-aluminate de sodium.
    31 - Procédé selon la revendication 28 de préparation
    <EMI ID=373.1>
    33 - Procédé de préparation d'un composé de formule :
    <EMI ID=374.1>
    dans laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre;
    <EMI ID=375.1> <EMI ID=376.1>
    le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, thiényle ou thiényle substitué, où le substituant est un
    <EMI ID=377.1>
    atome d'hydrogène, un groupe aryle ou alcoyle inférieur, ou bien
    <EMI ID=378.1>
    <EMI ID=379.1>
    <EMI ID=380.1>
    d'halogène, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule:
    <EMI ID=381.1>
    <EMI ID=382.1>
    dessus avec un agent réducteur.
    34 - Procédé selon la revendication 33 de préparation
    <EMI ID=383.1>
    36 - Procédé selon la revendication 33, de préparation de 2-méthyl-2-(2-thiényl)-6,7-dichloro-indan-6,7-diol par réduction de 2-méthyl-2-(2-thiényl)-6,7-dichloro-1-indanone avec le
    <EMI ID=384.1>
    37 - Composition pharmaceutique utile notamment dans le traitement de l'oedème et de l'hypertension, qui conserve également l'acide urique aux taux antérieurs au traitement ou en provoque la diminution caractérisé en ce qu'elle comprend 50 mg
    <EMI ID=385.1> <EMI ID=386.1>
    dans laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre,
    R représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle, phényle et phényle substitué, où le substituant est un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, thiényle, thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome
    <EMI ID=387.1>
    inférieur, phénylalcoyle inférieur, phényle, phényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, un groupe thiényle, thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, ou
    <EMI ID=388.1>
    alcoyle, R<2> représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou alcoyle inférieur ou bien R et R<2> pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés représentent un groupe cycloalcoyle, X représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome d'halogène, et X<2> représente un groupe méthyle ou un
    <EMI ID=389.1>
    mer une chaîne hydrocarbylène contenant 3 à 4 atomes de carbone et Y représente un groupe alcoylène ou halogéno-alcoylène contenant un maximum de 4 atomes de carbone, et ses dérivés non toxiques, pharmacologiquement acceptables, sels et esters, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 38 - A titre de médicament nouveau un composé selon l'une des revendications 1 à 12.
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