BE820918A - Acides(1-oxo-2-aryl- ou thienyl-2-substitue-5-indanyloxy) (ou thio)) -alcanoiques et leurs derives et procede pour leur preparation - Google Patents

Acides(1-oxo-2-aryl- ou thienyl-2-substitue-5-indanyloxy) (ou thio)) -alcanoiques et leurs derives et procede pour leur preparation

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Description


   <EMI ID=1.1> 

  
alcanoiques et leurs dérivés et procédé pour leur préparation La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux utiles comme médicaments et un procédé pour leur préparation.

  
L'invention concerne en particulier une nouvelle classe de composés que l'on peut généralement désigner comme étant des

  
 <EMI ID=2.1> 

  
disubstitué)-7-(et 6,7-disubstitué)-5-indanoyl (ou thio)]alcanoiques, les analogues 5-tétrazolyle de ces acides et leurs sels, esters et amides non toxiques pharmacologiquement acceptables. Ces composés seront globalement désignés présentement

  
 <EMI ID=3.1> 

  
dité comme des "indanones 2-aryle ou thiényle substituées". En outre la présente invention concerne un procédé pour la préparation de ces indanones 2-aryle ou thiényle substituées, des compositions pharmaceutiques qui contiennent des quantités thérapeutiquement efficaces de ces composés et des méthodes de traitement par administration de ces composés et de ces compositions.

  
Des études pharmacologiques montrent que les présents produits sont des agents diurétiques et salurétiques efficaces que l'on peut utiliser dans le traitement de conditions associées à la rétention de liquides et d'électrolytes. Les présents produits sont également utiles dans le traitement de l'hypertension. En outre, ces composés sont capables de maintenir la concentration de l'acide urique dans le corps aux taux antérieurs au traitement ou même d'effectuer une diminution de la concentration en acide urique lorsqu'on les administre en doses thérapeutiques dans des véhicules classiques.

  
Un grand nombre de diurétiques et de salurétiques actuellement disponibles,ont tendance après leur administration à provoquer une hyperuricémie qui peut précipiter dans le corps l'acide urique, l'urate de sodium ou les deux, ce qui peut provoquer des cas bénins à graves de goutte. Les présents composés selon l'invention fournissent maintenant un outil efficace pour traiter les patients qui nécessitent un traitement diurétique et salurétique sans encourir le risque de provoquer la goutte. En fait, lorsqu'on les utilise en doses appropriées, les composés selon la présente invention agissent comme agents uricosuriques. 

  
Ainsi, l'un des objets de la présente invention est de fournir des indanones 2-aryle ou thiényle-substituées selon la description générale précédente et un procédé pour leur préparation.

  
Un autre objet de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques comprenant des quantités thérapeutiquement efficaces de ces indanones 2-aryle ou thiénylesubstituées et une méthode de traitement par administration de ces composés et compositions.

  
Les indanones 2-aryle et thiényle-substituées selon la présente invention ont la structure suivante :

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle R[deg.] représente'

  

 <EMI ID=5.1> 


  
X<3> représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, un groupe alcoyle inférieur comme un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, tert.-butyle, n-pentyle et analogues; un groupe cycloalcoyle comme les groupes cyclopentyle ou cyclohexyle; un groupe alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy, un groupe nitro, hydroxy, amino, cyano, aminométhyle, sulfamoyle, méthane-sulfonyle ou chlorosulfonyle, un groupe acylamino comme le groupe acétamido, un groupe acylaminométhyle comme le groupe chloro-acétylamino-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
inférieur comme le groupe méthyle, un atome d'halogène comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, ou un groupe aninométhyle;

  
 <EMI ID=7.1> 

  
rieur comme le groupe méthyle; A représente un atome d'oxygène

  
ou de soufre; R représente un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, pentyle et analogues; un groupe cycloalcoyle, par exemple un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone comme les groupes cyclopentyle, cyclohexyle et analogues; un groupe cycloalcoyl-alcoyle (inférieur) comme les groupes cyclopropyl-méthyle, cyclopentyl-méthyle et analogues; un groupe alcényle inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone comme les groupes allyle, 1,2- ou 3-butényle, 1,2,3- ou 4-pentényle et analogues; un

  
groupe phényl-alcoyle inférieur, dans lequel le fragment alcoyle inférieur contient 1 à 3 atomes de carbone, comme les groupes benzyle, phénéthyle, phényl-propyle et analogues; un groupe phényl-alcényle inférieur, comme le groupe cinnamyle et analogues; un groupe aryle ou aryle substitué comme les groupes phényle halogéno-aryle, alcoyl(inférieur)-aryle, ou alcoxy(inférieur)-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
gène, un groupe alcoyle inférieur ou aryle comme le groupe phé-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
quels ils sont fixés peuvent former un cycle hydrocarbylène

  
 <EMI ID=10.1> 

  
d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome d'halogène, comme le chlore, le brome, le fluor et analogues; X représente un groupe méthyle, trihalogéno-méthyle ou un atome d'halogène comme le

  
 <EMI ID=11.1> 

  
vent être réunis pour former une chaîne hydrocarbylène contenant3 ou 4 atomes de carbone, par exemple les groupes triméthylène, tétraméthylène, 1,3-butadiénylène et analogues et Y représente un radical alcoylène ou halogéno-alcoylène de 1 à environ

  
4 atomes de carbone entre le groupe oxy (ou thio) et le groupe carboxy, par exemple les groupes méthylène, éthylène, propylidène, isopropylidène, isobutylidène, fluorométhylène et analogues; et leurs sels, amides, anhydrides et esters non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

  
Les composés préférés selon la présente invention sont les composés de formules I et II ci-dessus, dans lesquelles A représente un atome d'oxygène, Y représente un groupe méthy-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
finis ci-dessus.

  
Des composés particulièrement préférés selon la pré-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
disubstitué-5-indanyloxy-acétiques, et leurs sels non toxiques pharmacologiquement acceptables, présentant la structure suivante :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
nant de 1 à 3 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle ou un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone tels que par exemple les groupes

  
 <EMI ID=16.1> 

  
radicaux identiques ou différents choisis parmi le groupe méthyle  <EMI ID=17.1> 

  
un groupe méthyle, un atome de chlore ou de fluor et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

  
La classe précédente de composés présente une activité diurétique/salurétique particulièrement bonne. De plus, ces

  
 <EMI ID=18.1> 

  
aux taux antérieurs au traitement ou provoquent même une diminution de la concentration en acide urique.

  
On peut employer divers procédés pour la préparation des indanones 2-aryle ou 2-thiényle-substituées selon la présente invention. L'un des procédés comprend la 2-alcoylation

  
 <EMI ID=19.1> 

  
oxy (ou thio)]-alcanoïque de formule III (infra) avec un agent d'alcoylation de formule RZ dans laquelle Z représente un atome d'halogène. On conduit cette réaction en traitant d'abord l'acide ou l'ester [1-oxo-2-aryl- ou 2-thiényl-5-indanyloxy (ou thio)J-alcanoïque avec une base appropriée, par exemple un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium et analogues, ou bien un alcoolate de métal alcalin, par exemple le tertiobutylate de potassium, le méthylate de sodium et analogues, ou des amides de métaux alcalins, comme l'amide de sodium, l'amide de lithium et analogues. On traite ensuite le carbanion résultant avec l'agent d'alcoylation RZ. On peut utiliser tout solvant inerte ou pratiquement inerte vis à vis des réactifs utilisés.

   Des solvants appropriés comprennent par exemple le 1,2diméthoxy-éthane, le butanol tertiaire, le benzène, le diméthylformamide et analogues. On peut conduire la réaction dans un intervalle de température compris entre environ 0[deg.]C et environ
150[deg.]C. On conduit en général la réaction à température comprise entre environ 0 et 50[deg.]C. L'équation suivante illustre ce procédé: 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1> 

  
ou un groupe- alcoyle inférieur. 

  
 <EMI ID=22.1>  

  
0

  
 <EMI ID=23.1> 
-1-indanone (IV) appropriée :

  

 <EMI ID=24.1> 


  
dans laquelle tous les substituants sont tels que définis cidessus. 

  
On conduit en général la réaction en présence d'une base comme un carbonate, un hydroxyde ou un alcoolate d'un métal alcalin, tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le méthylate de sodium et analogues. On peut utiliser tout solvant inerte ou pratiquement inerte vis à vis des réactifs et dans lequel les réactifs sont raisonnablement solubles. L'acétone, l'éthanol et le diméthylformamide, par exemple, se sont avérés des solvants particulièrement avantageux. On peut conduire la

  
 <EMI ID=25.1> 

  
lyser l'ester obtenu en acide libre par des procédés bien connus de l'homme du métier. Lorsque R<3> représente un groupe butyle tertiaire, on peut obtenir l'acide par pyrolyse catalysée par

  
un acide, comme par chauffage de l'ester tert.-butylique en présence d'un acide fort, par exemple en présence d'acide p-toluènesulfonique, d'acide sulfurique, de gaz chlorhydrique et analogues. On effectue en général la pyrolyse par chauffage à tempé-

  
 <EMI ID=26.1> 

  
80 et 100[deg.]C. On peut de même conduire la pyrolyse sans solvant ou en présence d'un milieu non aqueux approprié, dans lequel les réactifs sont raisonnablement solubles, par exemple en présence de benzène, de toluène,.de xylène et analogues.

  
Deux procédés supplémentaires pour préparer les composés de formule I sont illustrés par l'organigramme suivant : 

  

 <EMI ID=27.1> 


  
Le premier procédé présenté implique la réaction d'un composé 5-hydroxy (ou mercapto) (voir IVa infra) avec un halogéno-nitro-éthane pour former un intermédiaire 2-nitro-éthane
(formule IVb) qui fournit par hydrolyse le produit final (I). 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
le brevet britannique n[deg.] 1 325 528.

  
Dans l'autre procédé présenté, le composé 5-hydroxy

  
 <EMI ID=29.1> 

  
nique (dans lequel R" représente un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe éthyle) pour former un ester malonique intermédiaire (IVc) qu'on hydrolyse pour former un autre intermédiaire (formule IVd) que l'on décarboxyle pour former le produit final I.

  
Les indanones 2-aryl- ou 2-thiényl-substituées selon la présente invention aans lesquelles la chaîne alcoylène Y contient 2 atomes de carbone linéaires entre les groupes carboxy et oxy (ou thio), se préparent à partir des composés 5-hydroxy (ou mercapto)' correspondants (IV infra) par réaction de ces derniers avec la propiolactone ou avec une propiolactone substituée de façon appropriée, en présence d'une base comme une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, de préférence en chauffant la solution à la température du reflux, puis en acidifiant l'intermédiaire carboxyiate ainsi formé en l'acide désiré. L'équation suivante illustre la réaction : 

  

 <EMI ID=30.1> 


  
dans laquelle tous les substituants sont tels que définis cidessus et M représente un cation provenant d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'un carbonate de métal alcalin comme le cation sodium ou potassium.

  
Les 2-aryl- ou 2-thiényl-2-substitué-5-hydroxy- (ou mercapto)-1-indanones (IV supra), qui présentent également une activité diurétique, salurétique et uricosurique, et qui sont des composés nouveaux, se préparent par réaction de la 2-aryl-ou 2-thiényl-2-substitué-5-alcoxy(inférieur) ou aralcoxy (ou alcoyl inférieur ou aralcoylthio)-1-indanone, substituée de façon correspondante avec un réactif de séparation de l'éther, comme le chlorure d'aluminium, le chlorhydrate de pyridine, le sodium dans l'ammoniac liquide et analogues. Lorsqu'on utilise le chlorure d'aluminium, le solvant peut être l'heptane, le disulfure de carbone, le chlorure de méthylène et analogues. Lorsqu'on utilise le chlorhydrate de pyridine, il n'est pas nécessaire d'utiliser de solvant. Les indanones 2-aryl-substituées selon

  
 <EMI ID=31.1> 

  
est un groupe hydroxyle se préparent commodément par traitement de l'acide et du tétrazole correspondants (Formules I et II supra), dans lesquels le substituant aryle X&#65533; est un groupe méthoxy avec du bromure d'hydrogène dans l'acide acétique.

  
Un procédé préféré de préparation des composés 5hydroxy ou 5-mercapto de formule IV (supra) dans lesquels le substituant aryle X<3> est un radical alcoxy inférieur comporte

  
 <EMI ID=32.1> 

  
La réaction d'hydrogénolyse s'effectue commodément dans un appareil d'hydrogénation dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique et analogues, en présence d'un catalyseur

  
 <EMI ID=33.1> 

  
sous pression d'environ 1,0 à 40 atmosphères.

  
On effectue la 2-arylation ou la 2-thiénylation pour obtenir les composés 5-alcoxy inférieur ou 5-aralcoxy (ou alcoyl(inférieur)-thio ou aralcoylthio)-V (infra), qui présentent également une activité diurétique, salurétique et uricosurique,

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
représente un groupe phényle, phényle substitué) ou thiényle de formule : 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium et analogues,' un alcoolate de métal alcalin, par exemple le méthylate de sodium, le tertio-butylate de potassium et analogues; ou un amide de métal alcalin comme l'amide de sodium, l'amide de lithium

  
et analogues. On traite ensuite le carbanion résultant avec un agent d'arylation. On peut utiliser un solvant quelconque qui est inerte ou pratiquement inerte vis à vis des réactifs; des solvants appropriés comprennent par exemple le 1,2-diméthoxyéthane, le butanol tertiaire, le benzène, le diméthylformamide et analogues. On peut conduire la réaction à température comprise entre environ 25 et 150[deg.]C. L'équation suivante illustre ce procédé :

  

 <EMI ID=37.1> 


  
dans laquelle tous les substituants sont tels que définis ci-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
Les réactifs t.-alcoxy inférieur ou 5-aralcoxy (ou alcoyle(inférieur)-thip ou aralcoyl- thio) (voir VI supra) utilisés dans ce procédé particulier peuvent s'obtenir par des procédés d'éthérification bien connus des 5-hydroxy (ou mercapto) indanones correspondantes, qui sont des composés connus et sont décrits par les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 668 241 et 3 704 314. 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
procédé : 

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1>   <EMI ID=42.1> 

  

 <EMI ID=43.1> 


  
 <EMI ID=44.1> 

  
ou bien représente R tel que précédemment défini, et tous les autres tuants sont tels que définis ci-dessus.

  
Les [2-alcoylidène-alcanoyl (ou 2-alcoylidène)-aralca-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
rer par divers procédés. L'un des procédés, limité à la préparation des alcoxy (inférieur) (et alcoyl-inférieur)-thio)-4-

  
 <EMI ID=46.1>  

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  

 <EMI ID=49.1> 
 

  
dans laquelle tous les substituants sont tels que définis cidessus.

  
Un troisième procédé de préparation de 4-alcoxy inférieur (et alcoyl inférieur thio) [2-alcoylidène-alcanoyl) (ou 2-alcoylidène-aralcanoyl)J-benzènes (VIIc) comporte le traitement d'un alcanoyl- ou d'un aralcanoyl-benzène substitué en position 4 par un groupe alcoxy inférieur (ou alcoyl(inférieur)thio) (IXa) par un réactif introduisant le groupe méthylène comme un bis-diméthyl-aminométhane, en présence d'un anhydride d'acide alcanoïque, comme l'anhydride acétique. Ou. conduit la  réaction à température comprise entre environ 25 et 50[deg.]C. On peut utiliser un solvant quelconque qui est inerte ou pratiquement inerte vis à vis des réactifs utilisés, mais en général l'agent d'introduction dû groupe méthylène, tel que le bis-. diméthyl-aminométhane, sert de milieu solvant. L'équation suivante illustre ce procédé : 

  

 <EMI ID=50.1> 


  
dans laquelle tous les substituants sont tels que définis cidessus.

  
Les (4-alcoxy inférieur (et alcoyl(inférieur)thio)alcanoyl etaralcanoyl-benzènes (IXb), sont soit des composés connus, soit peuvent se préparer par réaction d'un halogénure d'alcanoyle ou d'un halogénure d'aralcanoyle avec un benzène substitué par un groupe alcoxy inférieur (ou alcoyl inférieur thio) sur le noyau (XI) en présence d'un catalyseur de FriedelCrafts comme le chlorure d'aluminium et analogues. Le solvant de la réaction et la température à laquelle la réaction est conduite ne sont pas des aspects critiques de cette réaction, dans la mesure où l'on peut utiliser avec de bons résultats un solvant quelconque qui est inerte vis à vis de l'halogénure d'acyle et du benzène substitué sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (ou alcoyl(inférieur)-thio).

   A cet égard, on a trouvé que le chlorure de méthylène et le sulfure de carbone sont des solvants particulièrement appropriés. L'équation suivante illustre ce procédé :

  

 <EMI ID=51.1> 


  
Les composés selon la présente invention dans les-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
(XIII, infra) se préparent par traitement d'un acide (1-oxo-2indène-5-yl-oxy)-alcanoïque (XII) avec une base de métal alcalin, comme l'hydrure de sodium et analogues, suivi par un traitement avec un agent de méthylation, par exemple l'iodure

  
 <EMI ID=53.1> 

  
indène-5-yloxy)-alcanoiques utilisés sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 668 241. L'équation suivante illustre ce procédé : 

  

 <EMI ID=54.1> 


  
dans laquelle tous les substituants sont tels que définis cidessus.

  
Les précurseurs nucléaires alcoxy inférieur de ces

  
 <EMI ID=55.1> 

  
reliés pour former un cycle cyclohexyle, se préparent conformément au procédé décrit dans une autre demande de brevet de la Demanderesse qui est citée présentement à titre de référence : 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
dans lesquelles les substituants sont.tels que définis ci-dessus.

  
Les composés de formule I dans laquelle R[deg.] représente un groupe aryle et les substituants X<3> représentent des groupes cyano, chlorosulfonyle, sulfamoyle, nitro, amino, ou aminométhyle, sont généralement préparés à partir des composés de formule I, ou d'un de leurs intermédiaires tel qu'un composé

  
de formule IV dans laquelle R[deg.] représente un groupe aryle ou thiényle non substitué, ou' à partir d'un composé de formule IV ou I dans laquelle R[deg.] représente un groupe aryle substitué dans le-' quel les substituants peuvent être transformés en substituant désiré par dès procédés bien connus de cette technique. Par exemple, lorsque R[deg.] est un groupe aryle non substitué, on peut faire

  
 <EMI ID=57.1>  

  
pour fournir un composé dans lequel X<3> représente un groupe chlorosulfonyle et on fait réagir ce dernier composé avec l'ammoniac pour fournir un composé de formule I dans laquelle X<3> représente un groupe sulfamoyle. D'autres transformations sont indiquées spécifiquement dans les exemples, particulièrement

  
 <EMI ID=58.1> 

  
La présente invention concerne également les esters

  
et amides des présents produits qui sont préparés par des procédés classiques bien connus de l'homme du métier. Ainsi par exemple, on peut préparer les esters par réaction de l'acide [1-oxo2-aryl- ou 2-thiényl-2-substitué-5-indanoyloxy) (ou thio)]alcanoique selon la présente invention, avec un alcool par exemple un alcanol inférieur. On peut préparer les dérivés amides par transformation de l'acide [1-oxo-2-aryl- ou 2-thiényl-2substitué-5-indanyloxy (ou thio)]-alcanoïque en son chlorure d'acide correspondant par traitement avec le chlorure de thionyle, suivi par un traitement du chlorure d'acide avec l'ammoniac, une aminé alcoyl(inférieur)-amine appropriée ou une dialcoyl(inférieur)-amine ou une hétéro-amine, comme la pipéridine, la morpholine et analogues, pour produire le composé amide correspondant. Ces procédés et d'autres procédés équivalents

  
de préparation de l'ester et de l'amide des présents produits apparaîtront à l'homme du métier et, dans la mesure où ces dérivés sont à la fois non toxiques et pharmacologiquement acceptables, ces dérivés sont les équivalents fonctionnels des acides

  
 <EMI ID=59.1> 
-alcanoïques.

  
En plus des sels, esters et amides, qui sont fonction-. nellement équivalents aux produits carboxyliques, les composés dans lesquels le groupe carboxyle est remplacé par un radical 5-tétrazolyle, sont aussi des équivalents fonctionnels des acides carboxyliques. Ces analogues tétrazoliques se préparent conformément à l'équation suivante : 

  

 <EMI ID=60.1> 


  
dans laquelle tous les substituants sont tels que définis cidessus. 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
déssus), avec un halogéno-acétonitrile comme le chloro-acétonitrile, le bromo-acétonitrile ou l'iodo-acétonitrile en présence d'une base comme le carbonate de potassium et analogues, dans un solvant approprié comme l'acétone, le diméthylformamide, le diméthoxy-éthane et analogues, à température comprise entre
25 et 100[deg.]C pour fournir le nitrile correspondant (XIV) qui,  par traitement avec l'azide de sodium et le chlorure d'ammonium dans le diméthylformamide à température comprise entre 25 et
100[deg.]C, fournit le 5-[1-oxo-2-aryl- ou 2-thiényl-2-substitué-5indanyloxy) (ou thio)-méthyl]-tétrazole.

  
Un autre procédé encore de préparation des composés  de formule I (produit final) dans laquelle Y représente un groupe méthylène, implique l'hydrolyse du composé nitrile représenté par la formule XIV ci-dessus. Ceci est une hydrolyse caractéristique d'une réaction de nitrile qui est bien connue de l'homme du métier. 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
Lorsque cette situation se présente, on peut séparer les antipodes optiques par des procédés décrits ci-après. La présente invention englobe donc, non seulement les acides [1-oxo-2-aryl-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
La séparation des isomères optiques des acides racépiquas peut se faire par formation d'un sel du mélange racémique avec une base optiquement active telle que la (+) ou (-) amphé-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
l'acétonitrile, le nitrométhane, l'acétone et analogues. Il se forme ainsi en solution deux sels diastéréomères dont l'un est habituellement plus soluble dans le solvant que l'autre. La cristallisation répétée du sel cristallin fournit généralement un

  
 <EMI ID=65.1> 

  
indane optiquement pur par acidification du sel avec un acide minéral; extraction dans l'éther, évaporation du solvant et recristallisation de l'antipode optiquement pur.

  
L'autre antipode optiquement pur peut généralement s'obtenir en utilisant une base différente pour former le diastéréomère sous forme de sel. Il est avantageux d'isoler l'acide partiellement résolu des filtrats de purification de l'un des sels diastéréomères et de purifier ultérieurement cette substance en utilisant une autre base optiquement active. 

  
Les exemples qui vont suivre illustrent les 2-arylet 2-thiônyl-indanes selon la présente invention et les procédés par lesquels on les prépare. Toutefois, les exemples sont purement illustratifs, et il apparaîtra à l'homme du métier, que tous les produits englobés par la formule I supra peuvent aussi se préparer de façon analogue en substituant par des matières premières appropriées celles qui sont exposées dans les exemples.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=66.1> 

  
Etape A : 2,3-dichloro-5-phényl-acétylanisole

  
A un mélange agité de 62 g (0,35 mole) de 2,3-di-  chloro-anisole, de 54 g (0,35 mole) de chlorure de phénylacétyle et de 250 ml de sulfure de carbone, on ajoute par portions

  
47 g (0,35 mole).de chlorure d'aluminium en refroidissant à 0-5[deg.]C. On abandonne pendant 17 heures le mélange réactionnel à

  
 <EMI ID=67.1> 

  
avec un mélange d'eau et de glace et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré pour donner 68,8 g de 2,3-dichloro-5-phényl-acétylanisole qui fond à 126-129[deg.]C, par cristallisation dans le mélange 2:1 de benzène et de cyclohexane.

  
 <EMI ID=68.1> 

  

 <EMI ID=69.1> 


  
Etape B : 2,3-dichloro-4-(2-phénylacryloyl)-anisole

  
On ajoute goutte à goutte 100 ml d'anhydride acétique

  
à une suspension de 29,5 g (0,01 mole) de 2,3-dichloro-4-phényl-. acétyl-anisole dans 100 ml de bis(diméthylamino)-méthane, sous azote, en refroidissant pour maintenir la température du mélange 'réactionnel inférieure à 60[deg.]C. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 25[deg.]C, et on le verse dans 1500 ml d'eau glacée, pour précipiter 7,4 g de 2,3-dichloro-4-(2-phényl-acryloyl)-, anisole qui fond à 87-89[deg.]C.

  
 <EMI ID=70.1> 
 <EMI ID=71.1> 
  <EMI ID=72.1> 

  
concentré froid en agitant-. On agite le mélange réactionnel sur un bain de glace pendant 2 heures, puis on l'ajoute goutte à goutte à un mélange'd'eau et de glace pour précipiter 3,91 g de 2-phényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone, qui fond à 193-
195[deg.]C par cristallisation dans le mélange 1:2 de benzène et de cyclohexane.

  
 <EMI ID=73.1> 

  

 <EMI ID=74.1> 


  
 <EMI ID=75.1> 

  
On chauffé à 190[deg.]C pendant une heure un mélange agité de 3,91 g (0,0127 mole) de 2-phényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1indanone et 40 g de chlorhydrate de pyridine, puis on le verse dans 600 ml d'eau. Il se sépare 2,48 g de 2-phényl-5-hydroxy-6,7dichloro-1-indanone qui fond à 250-252[deg.]C après recristallisation dans le mélange 2:1 d'éthanol et d'eau. 

  
 <EMI ID=76.1> 

  

 <EMI ID=77.1> 


  
Etape E : Acide (1-oxo-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyl-oxy)-

  
acétique. -

  
On chauffe au reflux pendant 48 heures 5,86 g (0,023

  
 <EMI ID=78.1> 

  
(0,023 mole) d'acide iodo-acétique, 3,04 g (0,022 mole) de carbonate de potassium et 250 ml d'acétone. On refroidit à 25[deg.]C le mélange réactionnel, on le concentre sous vide pour donner un produit solide qu'on dissout dans l'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N pour précipiter 6,8 g d'un mélange

  
 <EMI ID=79.1> 

  
acétique qui fond à 181-185[deg.]C. 

  
Analyse élémentaire pour C17H12C1204 '. 

  

 <EMI ID=80.1> 


  
 <EMI ID=81.1> 

  
oxy)-acétique. - .

  
On refroidit dans un bain de glace une solution agitée

  
 <EMI ID=82.1> 

  
indanyloxy)-acétique dans.7 ml de diméthylformamide, puis on la traite avec 0,084 g (0,002 mole) d'une dispersion à 57 % dans l'huile, d'hydrure de sodium et on agite pendant 2 heures, On ajoute 1 ml d'iodure de méthyle au mélange réactionnel et on

  
 <EMI ID=83.1> 

  
acétique qui fond à 168-169[deg.]C.

  
EXEMPLE 2

  
Lorsque dans l'exemple 1, étape A, on remplace le 2,3dichloro-anisole par une quantité équivalente de 2-chloro-3méthylanisole, de 2,3-diméthyl-anisole, de 3-méthyl-anisole ou de 2-méthyl-3-chloro-anisole et qu'on applique les étapes B à F telles que décrites, on obtient respectivement :

  
 <EMI ID=84.1> 

  
acétique,

  
l'acide (1-oxo-2-phényl-2,6,7-triméthyl-5-indanyloxy)-acétique,

  
 <EMI ID=85.1> 

  
l'acide (1-oxo-2-phényl-2,6-diméthyl-7-chloro-5-indanyloxy)-

  
acétique.

  
EXEMPLE 3

  
Lorsque dans l'exemple 1 on remplace le chlorure de phényl-acétyle par une quantité équivalente de chlorure de pméthyl-phényl-acétyle, de chlorure de m-méthyl-phényl-acétyle, de chlorure d'o-chloro-phényl-acétyle, de chlorure de p-fluorophényl-acétyle, et qu'on applique les étapes B à F telles que décrites, on obtient respectivement : 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
nyloxy]acétique,,

  
l'acide [1-oxo-2-(2-chlorophényl)-2-méthyl-6,7-dichloro-5-inda-

  
nyloxy]acétique,  <EMI ID=87.1> 

  
indanyloxyjacétique.

  
EXEMPLE 4

  
Lorsque dans l'exemple 1, on remplace l'agent de 2alcoylation, à savoir l'iodure de méthyle de l'étape F par une quantité équivalente d'iodure d'éthyle, de bromure d'allyle, de bromure de benzyle et de bromure de cinnamyle, on obtient respectivement :

  
 <EMI ID=88.1> 

  
acétique,

  
l'acide (1-oxo-2-benzyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-

  
acétique, 

  
l'acide (1-oxo-2-cinnamyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-

  
acétique.

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=89.1> 

  
On refroidit à 5[deg.]C un mélange agité de 100 g (0,565 mole) de 2,3-dichloroanisole (I) et 66 g (0,62 mole) de chlorure d'isobutyryle (II) dans 400 ml de chlorure de méthylène, et on

  
le traite avec 83 g (0,62 mole) de chlorure d'aluminium pendant une heure. On laisse le mélange se réchauffer à 25[deg.]C et après

  
24 heures, on le verse dans 400 ml d'eau glacée et 30 ml d'acide chlorhydrique. On lave la phase organique avec une solution à

  
5 % d'hydroxyde de sodium, à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on distille sous pression réduite pour fournir

  
68 g de 2',3'-dichloro-4'-méthoxy-isobutyrophénone (III) qui dis-

  
 <EMI ID=90.1> 

  

 <EMI ID=91.1> 


  
 <EMI ID=92.1> 

  
On traite pendant 1/2 heure une solution agitée de

  
45 g (0,183 mole) de 2',3'-dichloro-4'-méthoxy-isobutyrophénone dans 150 ml d'acide acétique avec 30 g de brome (0,187 mole). On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes, puis on le verse dans 600 ml d'eau glacée contenant 2 g de bisulfite de sodium.

  
 <EMI ID=93.1> 

  
se sépare (48 g) fond à 72-73[deg.]C après recristallisation dans l'hexane.

  
 <EMI ID=94.1> 

  

 <EMI ID=95.1> 


  
Etape C : 2-méthylène-2',3'-dichloro-4'-méthoxy-propiophénone

  
On agite à 95[deg.]C une solution de 32 g (0,1 mole) de

  
 <EMI ID=96.1> 

  
phénone (V) qui se sépare fond à 59[deg.]C après recristallisation dans l'éther de pétrole.

  
Analyse élémentaire pour C11H10C1203 :

  

 <EMI ID=97.1> 


  
 <EMI ID=98.1> 

  
tion de 40 g (0,163 mole) de 2-méthylène-2',3'-dichloro-4'méthoxy-propiophénone dans 75 ml d'acide sulfurique concentré et on la verse ensuite lentement en agitant vigoureusement dans

  
 <EMI ID=99.1> 

  
none (40 g) qui se sépare fond à 129[deg.]C après recristallisation dans le méthyl-cyclohexane.

  
 <EMI ID=100.1> 

  

 <EMI ID=101.1> 


  
Etape E : 2-méthyl-2-phényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone.

  
On ajoute 8,42 g (0,075 mole) de tertio-butylate de

  
 <EMI ID=102.1> 

  
au reflux de 12,26 g (0,05 mole) de 2-méthyl-5-méthoxy-6,7dichloro-1-indanone, on continue le reflux pendant 2 heures, puis on ajoute une suspension de 19,0 g (0,C6 mole) de chlorure de diphényl-iodonium dans 1 litre de tert.-butanol et on continue le reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange réaction-nel à 25[deg.]C; on ajoute 300 ml d'eau, et on concentre le mélange

  
 <EMI ID=103.1> 

  
dichloro-1-indanone, qui fond à 161-163[deg.]C après cristallisation dans le mélange 1:2 de benzène et de cyclohexane.

  
 <EMI ID=104.1> 

  

 <EMI ID=105.1> 


  
 <EMI ID=106.1> 

  
dichloro-1-indanone et 50 g de chlorhydrate de pyridine, puis on le verse dans 500 ml d'eau. Il se sépare 2,05 g de 2-méthyl2-phényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, qui fond à 19.4-195[deg.]C après recristallisation dans le mélange 2:1 d'éthanol et d'eau.

  
 <EMI ID=107.1> 

  

 <EMI ID=108.1> 


  
Etape G : Acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyl-

  
oxy)-acétique. 

  
On chauffe à 55-60[deg.]0 pendant 3 heures un mélange agité de 2,05 g (0,0067 mole) de 2-méthyl-2-phényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, 1,85 g (0,0134 mole) de carbonate de potassium et 2,23 g (0,0134 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans 30 ml de diméthylformamide, puis on le traite avec 0,97 g (0,0147 mole) d'hydroxyde de potassium, dans une quantité minimale d'eau dans le méthanol (30 ml) et on le chauffe sur un bain de vapeur pendant 2 heures 1/2. On verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on recueille le précipité après trituration avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole et on sèche pour donner 1,31 g d'acide (1-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
fond à 168-169[deg.]C après recristallisation dans le mélange 1:1  d'acide acétique et d'eau...

  
 <EMI ID=110.1> 

  

 <EMI ID=111.1> 
 

  
EXEMPLE 6

  
Lorsque dans l'exemple 5, on remplace le 2,3-dichloroanisole de l'étape A par une quantité équivalente de 2-chloro-

  
 <EMI ID=112.1> 

  
ro-anisole, on obtient respectivement les composés suivants selon la présente invention :

  
 <EMI ID=113.1> 

  
l'acide (1-oxo-2,6-diméthyl-2-phényl-7-chloro-5-indanyloxy)-acétique.

  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=114.1> 

  
Etape A : 2-(4-chlorophényl)-2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-

  
indanone.

  
On ajoute 2,81 g (0,025 mole) de tert.-butylate de potassium dissous dans 150 ml de tert.-butanol à une solution au reflux de 4,90 g (0,02 mole) de 2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone dans un mélange de 100 ml de tert.-butanol et de 200 ml de benzène, on continue le reflux pendant 3 heures et

  
 <EMI ID=115.1> 

  
chloro-diphényl-iodonium et on continue le reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel à 25[deg.]C, on ajoute 100 ml d'eau et on concentre le mélange à siccité sous vide pour donner

  
 <EMI ID=116.1> 

  
indanone, qui fond à 176-178[deg.]C après cristallisation dans le mélange 5:1 de cyclohexane et de benzène.

  
Etape B : 2-(4-chlorophényl)-2-méthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-

  
indanone

  
On chauffe à 180[deg.]C pendant une heure un mélange agité

  
 <EMI ID=117.1> 

  
on le verse dans 500 ml d'eau. Les 3,11 g de 2-(4-chlorophényl)2-méthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone qui se séparent fondent à 211-213[deg.]C après cristallisation dans le mélange 1:1 d'éthanol et d'eau.

  
 <EMI ID=118.1>  
 <EMI ID=119.1> 
 <EMI ID=120.1> 

  
6,7-dichloro-1-indanone, 2,26 g (0,0163 mole) de carbonate de potassium et 2,72 g (0,0163 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans
50 ml de diméthylformamide, puis on le traite avec un mélange de
50 ml d'eau et de 2,5 ml (0,025 mole) d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N, et on le chauffe à 80[deg.]C pendant une heure. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 500 ml d'eau et de 10 ml d'acide chlorhydrique 12 N pour précipiter 1,37 g d'acide [1-oxo-2-(4-chlorophényl)-2-méthyl-6,7-dichloro-

  
 <EMI ID=121.1> 

  

 <EMI ID=122.1> 


  
EXEMPLE 8

  
Préparation de l'acide [1-oxo-2-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-6,7-

  
 <EMI ID=123.1> 

  
On chauffe à 180[deg.]C pendant une heure un mélange agité de 30,0 g (0,123 mole) de 2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1indanone et de 270 g de chlorhydrate de pyridine, puis on le verse dans 1500 ml d'eau. Il se sépare 27,6 g de 2-méthyl-5-

  
 <EMI ID=124.1> 

  
utilise sans autre purification.

  
Etape B : 2-méthyl-5-benzyloxy-6,7-dichloro-1-indanone 

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 2 heures un mélange agité de 27,6 g (0,12 mole) de 2-méthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1indanone, 24,9 g (0,18 mole) de carbonate de potassium et 21,4 ml
(0,18 mole) de bromure de benzyle dans 100 ml de diméthylformamide, puis on le verse dans 1 litre d'eau pour précipiter 35,5 g

  
 <EMI ID=125.1> 

  
155[deg.]C après cristallisation dans le mélange 3:2 de benzène et d'hexane. 

  
 <EMI ID=126.1> 

  

 <EMI ID=127.1> 


  
 <EMI ID=128.1> 

  
indanone.

  
On effectue l'hydrogénation catalytique de 3,44 g

  
 <EMI ID=129.1> 

  
palladium à 5 % sur charbon dans un appareil de Parr à 25[deg.]C pendant 4 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre sous vide pour donner 2,6 g de 2-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-5-

  
 <EMI ID=130.1> 

  
5-indanyloxy]acétique. 

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 2 heures 1/2, un mélange

  
 <EMI ID=131.1>   <EMI ID=132.1> 

  

 <EMI ID=133.1> 


  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=134.1> 

  
On chauffe au reflux pendant une heure un mélange agité de 1,80 g (0,0046 mole) d'acide [1-oxo-2-(4-méthoxyphényl)-2-

  
 <EMI ID=135.1> 

  
50 ml d'acide bromhydrique à 48 % et 50 ml d'acide acétique, puis on verse dans un mélange de 800 ml d'eau et de glace pilée pour précipiter 900 mg d'acide [1-oxo-2-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-

  
 <EMI ID=136.1> 

  
cristallisation dans le mélange 1:1 d'acide acétique et d'eau et dans le nitrométhane.

  
 <EMI ID=137.1> 

  

 <EMI ID=138.1> 


  
EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=139.1> 

  
thyle. 

  
On ajoute à une solution de 1,0 g d'acide (1-oxo-2méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)acétique obtenu à l'exemple 5 dans 10 ml d'éthanol, 1,0 ml d'éthérate de trifluorure de bore. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 1/2 heure, on le traite avec de l'eau et on le refroidit pour fournir le (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)acétate d'éthyle.- 

  
EXEMPLE 11 

  
N-éthyl-(1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétamide. 

  
On porte au reflux pendant 1 heure une solution de

  
1,0 g d'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique obtenu à l'exemple 5 et 0,5 ml de chlorure de thionyle

  
 <EMI ID=140.1> 

  
thylamine. Après 2 heures à 25[deg.]C, on verse le mélange réactionnel dans l'eau et on extrait avec de l'éther; on lave d'abord l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydrique dilué puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sèche la solution éthérée sur sulfate de magnésium, on évapore sous pression réduite pour fournir le E-éthyl-(1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7dichloro-5-indanyloxy)-acétamide désiré.

  
EXEMPLE 12

  
Préparation d'acide [1-oxo-2-(4-fluorophényl)-2-méthyl-6,7-di-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
indanone.

  
On ajoute 3,38 g (0,03 mole) de tert.-butylate de potassium dissous dans 150 ml de tert.-butanol à une solution au reflux de 4,90 g (0,02 mole) de 2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro1-indanone dans un mélange de 50 ml de tert.-butanol et de

  
200 ml de benzène, on continue le reflux pendant 3 heures, puis on ajoute 10,58 g (0,03 mole) de chlorure de 4,4'-difluorodiphényl-iodonium et on continue le reflux pendant 2 heures 1/2. On refroidit le mélange réactionnel à 25[deg.]C, on ajoute 100 ml d'eau et on concentre le mélange à siccité sous vide pour donner 1,24 g de 2-(4-fluorophényl)-2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-

  
 <EMI ID=142.1> 

  
indanone.

  
On chauffe à 180[deg.]C pendant une heure un mélange agité de 1,2 g (0,00354 mole) de 2-(4-fluorophényl)-2-méthyl-5-méthoxy-

  
 <EMI ID=143.1> 

  
puis on le verse dans 500 ml d'eau. La 2-(4-fluorophényl)-2méthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone fond à 193-200[deg.]C et on l'utilise sans autre purification.

  
 <EMI ID=144.1>  de 1,04 g (0,0032 mole) de 2-(4-fluorophényl)-2-méthyl-5-hydroxy-

  
 <EMI ID=145.1> 

  
potassium et 1,07 g (0,0064 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans
30 ml de diméthylformamide, et on chauffe pendant 3 heures, puis on traite avec un mélange de 30 ml d'eau et 1 ml d'une solution
10 N d'hydroxyde de sodium (0,01 mole) et on chauffe à 80[deg.]C pendant une heure. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 500 ml d'eau et de 10 ml d'acide chlorhydrique 12 N

  
 <EMI ID=146.1> 

  
après cristallisation dans le mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et d'hexane.

  
 <EMI ID=147.1> 

  

 <EMI ID=148.1> 


  
EXEMPLE 13

  
Préparation d'acide (1-oxo-2,2-diphényl-6,7-dichloro-5-indanyl-

  
 <EMI ID=149.1> 

  
Etape A : 2,2-diphényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
On ajoute 7,0 g (0,0624 mole) de tert.-butylate de potassium dissous dans 500 ml de tert.-butanol à un mélange de 9,59 g (0,0312 mole) de 2-phényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone, 39,6 g (0,125 mole) de chlorure de diphényl-iodonium,
1500 ml de tert.-butanol et 500 ml de benzène, à 70[deg.]C en une heure, puis on agite à 70[deg.]C pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide au 1/4 de son volume, on sépare par filtration le sel d'iodonium qui n'a pas réagi, et on concentre le liquide résiduel à siccité pour donner 5,71 g de 2,2diphényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone qui fond à 172-174[deg.]C, après cristallisation dans le cyclohexane.

  
 <EMI ID=150.1> 

  

 <EMI ID=151.1> 


  
Etape B : 2,2-diphényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
On chauffe à 175[deg.]C pendant 1/2 heure un mélange agité de 5,5 g (0,014 mole) de 2,2-diphényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1indanone et de 55 g de chlorhydrate de pyridine, puis on le verse dans 500 ml d'eau. Le 2,2-diphényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1- <EMI ID=152.1> 

  

 <EMI ID=153.1> 


  
Etape C : Acide (1-oxo-2,2-diphényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-

  
acétique

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 3 heures 1/2 un mélange agitÉ de 4,9 g (0,0133 mole) de 2,2-diphényl-5-hydroxy-6,7dichloro-1-indanone, de 3,68 g (0,0266 mole) de carbonate do potassium et de 4,45 g (0,0266 mole) de brome-acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=154.1> 

  
d'eau et 7,5 ml (0,075 mole) d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium et on le chauffe à 90[deg.]C pendant 1 heure 1/2. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 1 litre d'eau et de 30 ml d'acide chlorhydrique 12 N pour précipiter 3,60 g

  
 <EMI ID=155.1> 

  
qui fond à 251-252[deg.]C, après cristallisation d'abord dans l'acide acétique puis dans le nitrométhane.

  
 <EMI ID=156.1> 

  

 <EMI ID=157.1> 


  
EXEMPLE 14

  
Préparation d'acide (1-oxo-2,3-diphényl-2-méthyl-6,7-dichloro-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
On refroidit à 5[deg.]C un mélange agité de 177,0 g (1,0 mole) de 2,3-dichloro-anisole et de 101,8 g (1,1 mole) de chlorure de propionyle dans 600 ml de chlorure de méthylène, et on le traite avec 146,7 g (1,1 mole) de chlorure d'aluminium pendant une durée de 1 heure 1/2. On laisse le mélange réactionnel  refroidir à 25[deg.]C et après 16 heures on le verse dans 2 litres d'un mélange d'eau et de glace et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. On lave la phase organique avec une solution à 10 %  d'hydroxyde de sodium et une solution saturée de sel, et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on cristallise le produit dans l'hexane pour donner 124,5 g (53 %)

  
 <EMI ID=159.1>  

  
 <EMI ID=160.1> 

  
hyde dissous dans 1 litre de méthanol, on ajoute goutte à goutte
117,0 ml (0,59 mole) d'une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium. Le produit commence à précipiter après l'addition des trois quarts de la base. On recueille le produit solide en filtrant par aspiration, après 2 heures à 25[deg.]C, pour donner 163,2 g (95 %)

  
de 2,3-dichloro-4-(2-benzylidène-méthyl)-anisole qui fond à

  
 <EMI ID=161.1> 

  

 <EMI ID=162.1> 


  
 <EMI ID=163.1> 

  
On chauffe à reflux modéré pendant 67 heures 100 g
(0,32 mole) de 2,3-dichloro-4-(2-benzylidène-méthyle)-anisole

  
et 400 ml d'acide trifluoro-acétique. On chasse l'acide trifluoroacétique, on triture le résidu huileux avec de l'éther pour don-

  
 <EMI ID=164.1> 

  

 <EMI ID=165.1> 


  
 <EMI ID=166.1> 

  
de chauffer à 70[deg.]C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans 1,5 litre d'eau, on sépare la couche benzénique, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre puis on concentre sous vide pour donner 2,48 g de 2,3-diphényl-2-méthyl-5-méthoxy-6,7dichloro-1-indanone après trituration avec de l'hexane. Cette matière fond à 197-207[deg.]C, et on l'utilise sans autre purification. 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
On chauffe à 175[deg.]C pendant une heure un mélange agité de 2,48 g (0,0065 mole) de 2,3-diphényl-2-méthyl-5-méthoxy-6,7dichloro-1-indanone et de 25 g de chlorhydrate de pyridine, puis on verse dans 500 ml d'eau. Le 2,3-diphényl-2-méthyl-5-hydroxy-

  
 <EMI ID=168.1> 

  
et on l'utilise sans autre purification.

  
Etape F : Acide (1-oxo-2,3-diphényl-2-méthyl-6,7-dichloro-5-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
dichloro-1-indanone, 1,62 g (0,0117 mole) de carbonate de potasium et 1,96 g (0,0117 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans
100 ml de diméthylformamide, puis on traite avec un mélangé de

  
 <EMI ID=170.1> 

  

 <EMI ID=171.1> 


  
EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=172.1> 

  
Etape A : 2-éthyl-2-phényl-5-m.éthoxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
On ajoute par portions 1,24 g (0,023 mole) de méthylate de sodium à un mélange agité de 4,61 g (0,015 mole) de 2-

  
 <EMI ID=173.1> 

  
d'iodo-éthane, 60 ml de benzène et 60 ml de diméthylformamide, sous azote en bain d'eau glacée. On laisse le mélange revenir à la température ambiante pendant une heure, puis on le verse sur un litre d'eau, on.sépare la couche benzénique, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide pour .  donner 3,23 g de 2-éthyl-2-phényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone, qui fond à 139-141[deg.]C par cristallisation dans le mélange .1:1 de benzène et d'hexane. 
 <EMI ID=174.1> 
  <EMI ID=175.1> 

  

 <EMI ID=176.1> 


  
 <EMI ID=177.1> 

  
dichloro-1-indanone et de 14 g de chlorhydrate de pyridine, puis on la verse dans 400 ml d'eau. Le 2-cyclopentyl-2-phényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone qui se sépare (1,1 g) fond à 161-
17C[deg.]C par cristallisation dans le mélange de chlorure de butyle/ chloroforme 5:1. 

  
 <EMI ID=178.1> 

  

 <EMI ID=179.1> 


  
Etape C : Acide (1-oxo-2-cyclopentyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-

  
indanyloxy)-acétique

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 3 heures un mélange agité de 1,10 g (0,003 mole) de 2-cyclopentyl-2-phényl-5-hydroxy-6,7dichloro-1-indanone, 0,85 g (0,006 mole) de carbonate de potassium et 1,02 g (0,006 mole) de brome-acétate d'éthyle, dans 20 ml de diméthylf ormamide, puis on traite avec un mélange de 20 ml d'eau et de 1,2 ml d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium
(0,012 mole) et on chauffe pendant une heure à 100[deg.]C. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 300 ml d'eau et de 5 ml d'acide chlorhydrique 12 N pour précipiter 680 mg d'acide
(1-oxo-2-cyclopentyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique qui fond à 184-186[deg.]C après cristallisation dans le nitrométhane.

  
 <EMI ID=180.1> 

  

 <EMI ID=181.1> 
 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
indanone.

  
On ajoute 40 ml de nitrate d'amyle par portions de

  
10 ml à intervalles de 2 heures à 9,36 g. (0,03 mole) de 2-méthyl2-phényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone dans 150 g d'acide polyphosphorique à 50-60[deg.]C en agitant. La durée totale du chauffage est de 8 heures. On traite le mélange réactionnel avec un mélange d'eau et de glace pilée pour précipiter 4,82 g de 2-

  
 <EMI ID=184.1> 

  

 <EMI ID=185.1> 


  
Etape B : 2-méthyl-2-(4-nitrophényl)-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-

  
indanone 

  
On chauffe à 175[deg.]C pendant 1/2 heure un mélange agité

  
 <EMI ID=186.1> 

  
6,7-dichloro-1-indanone et 50 g de chlorhydrate de pyridine, puis on verse dans 1 litre de mélange d'eau et de glace pilée. La 2-méthyl-2-(4-nitrophényl)-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
 <EMI ID=187.1> 

  

 <EMI ID=188.1> 


  
 <EMI ID=189.1> 

  
5-indanyloxy]-acétique

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 3 heures un mélange agité de 4,4 g (0,0126 mole) de 2-méthyl-2-(4-nitrophényl)-5-hydroxy6,7-dichloro-1-indanone, de 3,49 g (0,0252 mole) de carbonate de potassium et de 4,21 g (0,0252 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans 150 ml de diméthylformamide, puis on le traite avec un mélange de 150 ml d'eau et de 7,5 ml d'une solution 10 N d'hydroxyde'de sodium (0,075 mole) et on chauffe à 100[deg.]C pendant 1 heure 1/2. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 1 litre d'eau et de 15 ml d'acide chlorhydrique 12 N pour précipiter 2,44 g d'acide [1-oxo-2-méthyl-2-(4-nitrophényl)-6,7-

  
 <EMI ID=190.1> 

  

 <EMI ID=191.1> 


  
EXEMPLE 18

  
Préparation d'acide [1-oxo-2-(4-aminophényl)-2-méthyl-6,7-di-

  
 <EMI ID=192.1> 

  
On effectue l'hydrogénation catalytique de 6,11 g
(0,015 mole) d'acide [1-oxo-2-méthyl-2-(4-nitrophényl)-6,7dichloro-5-indanyloxyj-acétique dans un mélange de 250 ml d'éthanol absolu et de 2 ml d'acide sulfurique 36 N, sur 500 mg de palladium à 5 % sur charbon, dans un appareil de Parr. Après une heure, on filtre le mélange réactionnel puis on le concentre sous vide à un volume de 50 ml. On ajoute 200 ml d'eau pour précipiter l'ester éthylique qu'on hydrolyse par reflux dans 200 ml d'éthanol, 4,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N
(0,045 mole) et 100 ml d'eau, pendant 1 heure 1/2. On refroidit le mélange réactionnel, on le concentre au 1/3 de son volume, on filtre puis on neutralise avec de l'acide chlorhydrique 6N pour précipiter 1,09 g d'acide [1-oxo-2-(4-aminophényl)-2-méthyl-6,7-

  
 <EMI ID=193.1> 

  

 <EMI ID=194.1> 


  
EXEMPLE 19

  
Préparation de 5-(1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyl-

  
 <EMI ID=195.1> 

  
acétonitrile.

  
On chauffe au reflux pendant 23 heures, 4,61 g (0,015 mole) de 2-méthyl-2-phényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-5-indanone,

  
 <EMI ID=196.1> 

  
de carbonate de potassium, 0,25 g d'iodure de potassium (0,0015 mole) et 75 ml d'acétone. On refroidit le mélange réactionnel à  <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
par cristallisation dans le mélange 5:1 de cyclohexane et de benzène.

  
 <EMI ID=199.1> 

  

 <EMI ID=200.1> 


  
 <EMI ID=201.1> 

  
méthyl)-tétrazole.

  
On chauffe à 80[deg.]C pendant 2 heures 1/2 4,87 g (0,014

  
 <EMI ID=202.1> 

  
de. On verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau, on filtre la solution et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N pour précipiter 2,60 g de 5-(1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro5-indanyloxy-méthyl)tétrazole qui fond à 227-229[deg.]C après cristallisation dans l'éthanol.

  
 <EMI ID=203.1> 

  

 <EMI ID=204.1> 


  
 <EMI ID=205.1> 

  
dichloroanisole, de 105 g (0,456 mole) de chlorure de 4-bromophényl-acétyle et de 300 ml de sulfure de carbone, on ajoute

  
par portions 60,9 g (0,456 mole) de chlorure d'aluminium en refroidissant à 0-5[deg.]C. On laisse le mélange réactionnel pendant

  
17 heures à 25[deg.]C, on purge ensuite avec de l'azote et on traite le résidu solide avec de la glace pilée et 80 ml d'acide chlorhydrique 12 N pour donner 147,7 g de 2,3-dichloro-4-(bromophényl)acétylanisole qui fond à 163-164,5[deg.]C après cristallisation dans le mélange 1:1 de benzène et d'hexane. 

  
Analyse élémentaire pour C15H11BrC1202 :

  

 <EMI ID=206.1> 
 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
phénone.

  
 <EMI ID=208.1> 

  
amino-méthane), on ajoute goutte à goutte sous azote 325 ml d'anhydride acétique en refroidissant pour maintenir le mélange réactionnel à température inférieure à 40[deg.]C. On agite le mélange réactionnel à 25[deg.]C pendant 1 heure, puis on le verse dans un mélange de 4 litres d'eau et de glace pilée, pour précipiter 143 g

  
 <EMI ID=209.1> 

  
qui fond à 110-116[deg.]C après cristallisation dans le mélange 1:5 de benzène et d'hoxane.

  
 <EMI ID=210.1> 

  

 <EMI ID=211.1> 


  
 <EMI ID=212.1> 

  
2 litres de dichlorométhane sur un mélange de 1 litre d'acide sulfurique 36 N froid et de 1 litre de dichlorométhane dans un bain de glace pendant 4 heures. Après agitation pendant 1/2 heure supplémentaire, on verse lentement le mélange sur de la glace pilée, on sépare la couche de dichlorométhane, on la lave avec une solution saturée de sel, on concentre nous vide pour donner

  
 <EMI ID=213.1> 

  
qui fond à 202-203[deg.]C après trituration avec de l'eau suivie par la cristallisation dans le mélange 1:1 de benzène et d'hexane.

  
 <EMI ID=214.1> 

  

 <EMI ID=215.1> 


  
Etape D : 2-(4-bromophényl)-2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-

  
indanone.

  
On ajoute 28,4 g (0,522 mole) de méthylate de sodium

  
à un mélange agité de 134,6 g (0,348 mole) de 2-(4-bromophényl)5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone, de 217 ml (3,48 moles) d'iodométhane, de 1700 ml de benzène anhydre et de 1700 ml de diméthylformamide anhydre sous azote dans un bain de glace. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante en 2 heures, puis on le verse dans 8 litres d'eau pour précipiter 92,2 g

  
 <EMI ID=216.1> 

  
point de fusion 200-203[deg.]C, qui n'est pas soluble dans le benzène présent.

  
 <EMI ID=217.1> 

  

 <EMI ID=218.1> 


  
 <EMI ID=219.1> 

  
indanone.

  
On chauffe à 185[deg.]C pendant une heure un mélange agité

  
 <EMI ID=220.1> 

  
6,7-dichloro-1-indanone et 50 g de chlorhydrate de pyridine, puis on le verse dans 500 ml d'eau et de glace pilée. La 2-(4-

  
 <EMI ID=221.1> 

  
sépare (4,68 g) fond à 221-223[deg.]C après cristallisation dans l'éthanol.

  
 <EMI ID=222.1> 

  

 <EMI ID=223.1> 


  
 <EMI ID=224.1> 

  
indanyloxy]-acétique. 

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 3 heures un mélange agité de-4,48 g (0,0116 mole) de 2-(4-bromophényl)-2-méthyl-5-hydroxy6,7-dichloro-1-indanone, 3,88 g (0,0232 mole) de carbonate de potassium et 3,21 g (0,0232 mole) de bromo-acétate d'éthyle, dans 100 ml de diméthylformamide, puis on le traite avec'un mélange de 100 ml d'eau et de 5 ml d'une solution 10N d'hydroxyde de sodium (0,05 mole) et on chauffe pendant 2 heures à 100[deg.]C. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 1500 ml d'eau et de glace pilée et de 50 ml d'acide chlorhydrique 12 N

  
 <EMI ID=225.1> 

  
cristallisation dans le nitrométhane, puis par cristallisation dans un mélange d'acide acétique/eau 3:2.

  
 <EMI ID=226.1> 

  

 <EMI ID=227.1> 
 

  
EXEMPLE 21

  
 <EMI ID=228.1> 

  
solution benzénique sur sulfate de magnésium anhydre, puis on concentre sous vide pour donner un résidu huileux. La chromato-

  
 <EMI ID=229.1> 

  
fondant à 161-163[deg.]C après cristallisation dans le mélange 2:1 de benzène et d'hexane.

  
 <EMI ID=230.1> 

  

 <EMI ID=231.1> 


  
 <EMI ID=232.1> 

  
indanone.

  
On chauffe à 185[deg.]C pendant 2 heures un mélange agité de'.2,08 g (0,006 mole) de 2-(4-cyanophényl)-2-méthyl-5-méthoxy6,7-dichloro-1-indanone et de 20 g de chlorhydrate de pyridine, puis on le verse dans 300 ml d'un mélange d'eau et de glace. La 2-(4-cyanophényl)-2-méthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone qui se sépare (1,89 g) fond à 189-196[deg.]C et on l'utilise sans autre purification.

  
 <EMI ID=233.1> 

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 3 heures un mélange agité de 1,8 g (0,0054 mole) de 2-(4-cyanophényl)-2-méthyl-5-hydroxy6,7-dichloro-1-indanone, de 1,5 g (0,0109 mole) de carbonate de potassium et de 1,8 g (0,0109 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans 60 ml de diméthylf ormamide, puis on le traite avec un mélange de 60 ml d'eau et de 3 ml d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium (0,03 mole), et on chauffe à 100[deg.]C pendant 1 heure 1/2. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 
 <EMI ID=234.1> 
 
 <EMI ID=235.1> 
 3,0 g de (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)acétonitrile (Exemple 19, Etape A), 20 ml d'acide acétique,

  
5 ml d'eau et 5 ml d'acide sulfurique concentré; puis on verse dans 100 ml d'eau glacée fournissant 2,5 g d'acide (1-oxo-2méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique qui fond à
168-169[deg.]C après recristallisation dans l'acide acétique.

EXEMPLE 26

  
 <EMI ID=236.1> 

  
On refroidit à 5[deg.]C un mélange agité de 88,5 g (0,5 mole) de 2,3-dichloro-anisole et 81 g (0,55 mole) de chlorure de cyclohexane-carbonyle dans 400 ml de chlorure de méthylène et on le traite avec 74 g (0,55 mole) de chlorure d'aluminium pendant 1/2 heure. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 25[deg.]0 et après 16 heures,on le verse dans un mélange de

  
1 litre d'eau et de glace et de 200 ml d'acide chlorhydrique. On

  
 <EMI ID=237.1> 

  
une solution saturée de sel, et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on cristallise le produit dans l'hexane pour donner 42,3 g de cyclohexyl-(2,3-dichloro-4méthoxyphényl)-cétone, qui fond à 97-98[deg.]C.

  
 <EMI ID=238.1> 

  

 <EMI ID=239.1> 


  
 <EMI ID=240.1> 

  
cétone.

  
On ajoute goutte à goutte 22,4 g (0,14 mole) de brome dans 50 ml d'acide acétique à une solution agitée de 40 g (0,14 mole) de cyclohexyl-(2,3-dichloro-4-méthoxyphényl)-cétone et

  
0,5 ml d'acide bromhydrique à 30 %, dans 400 ml d'acide acétique en un laps de 1 heure 1/2 à 25[deg.]C. On verse le mélange dans 1,5 litre d'eau et 10 g de bisulfite de sodium. Le produit qui pré'cipite est cristallisé dans l'hexane pour donner 47,3 g de 1bromo-cyclohexyl-(2,3-dichloro-4-dichloro-4-méthoxyphényl)cétone qui fond à 94-95[deg.]C. .  Analyse élémentaire pour C14H15BrCk202 :

  

 <EMI ID=241.1> 
 

  
 <EMI ID=242.1> 

  
16,5 g de chlorure de lithium (Q,39 mole) et 200 ml de diméthylformamide, puis on verse dans 1 litre d'eau pour donner 36,5 g

  
 <EMI ID=243.1> 

  

 <EMI ID=244.1> 


  
 <EMI ID=245.1> 

  
On chauffe pendant 17 heures à 90[deg.]C dans un pot en résine un mélange agité de 34 g (0,12 mole) de 1-cyclohexényl-(2,3dichloro-4-méthoxy-phényl)-cétone et de 340 g d'acide polyphosphorique. On ajoute un kg de glace pilée pour précipiter

  
le produit qui par cristallisation dans le mélange de benzène

  
 <EMI ID=246.1> 

  

 <EMI ID=247.1> 


  
 <EMI ID=248.1> 

  
dichlorofluorèn-9-one.

  
On ajoute 1,69 g (0,015 mole) de tert.-butylate de potassium dans 40 ml de tert.-butanol à une solution au reflux

  
 <EMI ID=249.1> 

  
dichloro-fluorèn-9-one dans 50 ml de benzène anhydre, 10 ml de tert.-butanol, sous azote, et on continue le reflux pendant 1/2 heure. On refroidit le mélange réactionnel à 25[deg.]C, on ajoute 4,75 g (0,015 mole) de chlorure de diphényl-iodonium et continue le reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel

  
à 25[deg.]C, on ajoute 50 ml d'eau et on concentre le mélange à sicci-

  
 <EMI ID=250.1> 

  
142[deg.]C et qu'on utilise sans autre purification. 

  
 <EMI ID=251.1> 

  

 <EMI ID=252.1> 


  
 <EMI ID=253.1> 

  
thyle dans 50 ml de diméthylformamide, puis on traite .avec un

  
 <EMI ID=254.1> 

  
 <EMI ID=255.1> 

  
On ajoute lentement le mélange réactionnel à. 500 ml d'eau, et
10 ml d'acide chlorhydrique 12 N pour précipiter 1,51 g d'acide

  
 <EMI ID=256.1> 

  
yloxy)-acétique qui fond à 194-196[deg.]C après cristallisation dans le mélange 1:1 d'acide acétique et d'eau.

  
 <EMI ID=257.1> 

  

 <EMI ID=258.1> 


  
 <EMI ID=259.1>  

  
 <EMI ID=260.1> 

  
150 ml d'eau froide, on filtre le (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7dichloro-5-indanyloxy)-acétate de tert.-butyle qui se sépare, on le rince à l'eau et on le sèche.

  
Etape B : Acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyl-

  
 <EMI ID=261.1> 

  
tert.-butyle dans 25 ml de benzène avec 2 gouttes d'acide méthanosulfonique et on porte au reflux pendant 1/2 heure. On traite le mélange réactionnel avec 20 ml de cyclohexane et on le refroidit ce qui fournit l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-

  
 <EMI ID=262.1> 

  
A 70 ml d'anhydride acétique à -20[deg.]C, on ajoute goutte à goutte en agitent 27 ml d'acide nitrique fumant, puis 25 g

  
(0,1 mole) d'iode et 47 ml (0,61 mole) d'acide trifluoro-acétique. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante tandis que l'iode se dissout en 3 heures. On chasse le solvant par distillation sous vide, la température du pot ne dépassant jamais 50[deg.]C. On dissout le résidu dans 150 ml d'anhydride acé-

  
 <EMI ID=263.1> 

  
un mélange de 63 ml (0,08 mole) de thiophène, 350 ml d'anhydride acétique et 50 ml d'acide trifluoro-acétique. Après refroidissement à 5[deg.]C pendant 17 heures, on distille le mélange sous vide, la température de pot ne dépassant jamais 50[deg.]C. On ajoute 500 ml d'eau au résidu, on filtre la solution et on ajoute 21,36 g (0,4 mole) de chlorure d'ammonium dans 100 ml d'eau pour précipiter
26,6 g de chlorure de 2,2'-dithiényl-iodonium, _qui fond à 235-
236[deg.]C après cristallisation dans le méthanol. 

  
 <EMI ID=264.1> 
 <EMI ID=265.1> 
  <EMI ID=266.1> 

  
indanone. 

  
On ajoute 5,06 g (0,045 mole) de tert.-butylate de potassium dissous dans 100 ml de tert.-butanol à une solution au reflux de 7,35 G (0,03 mole) de 2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro1-indanone (préparé par le procédé décrit à l'exemple 5, étapes A.à D)- dans 150 ml de tert.-butanol et 150 ml de benzène, on continue le reflux pendant 3 heures sous azote, puis on refroidit légèrement le mélange et on ajoute 16,5 g (0,05 mole) de chlorure de dithiényl-iodonium en une portion. On continue de chauffer au reflux pendant 2* heures. On refroidit le mélange réactionnel à 25[deg.]C, on ajoute 100 ml d'eau et on concentre le mélange à siccité sous vide pour donner 3,85 g de 2-méthyl-2-

  
 <EMI ID=267.1> 

  
146,5[deg.]C après trituration avec de l'éther et cristallisation dans le mélange 1:4 de benzène et d'hexane.

  
 <EMI ID=268.1> 

  

 <EMI ID=269.1> 


  
Etape C : 2-méthyl-2-(2-thiényl)-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-

  
indanone.

  
 <EMI ID=270.1> 

  
fond à 224-226[deg.]C après cristallisation dans le mélange 2:1 d'éthanol et d'eau.

  
 <EMI ID=271.1> 

  

 <EMI ID=272.1> 


  
 <EMI ID=273.1> 

  
(3,13 g, 0,01 mole), de 2,77 g (0,02 mole) de carbonate de potassium et de 3,34 g (0,02 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans 40 ml

  
 <EMI ID=274.1>  d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium (0,04 mole) et on chauffe à 100[deg.]C pendant 1 heure. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 700 ml d'eau et de glace pilée et de
10 ml d'acide chlorhydrique 12 N, pour précipiter 1,78 g d'acide

  
 <EMI ID=275.1> 

  

 <EMI ID=276.1> 


  
EXEMPLE 29

  
Lorsque dans l'exemple 5, étape A, on remplace le 2,3.dichloro-anisole par une quantité équivalente de 2-chloro-3méthyl-anisole, de 2,3-diméthyl-anisole, de 3-méthyl-anisole, ou de 2-méthyl-3-chloro-anisole, et qu'on applique les étapes B à D de l'exemple 5 et les étapes A à D de l'exemple 28, on obtient respectivement :

  
 <EMI ID=277.1> 

  
Lorsque dans l'exemple 28, étape A, on remplace le thiophène par une quantité équivalente de 2-méthylthiophène,

  
de 2-bromothiophène, de 2-chlorothiophène, ou de 2,5-diméthylthiophène et qu'on applique les étapes B à D telles que décrites, on obtient respectivement : 

  
 <EMI ID=278.1> 

  
5-indanyloxy] -acétique. 

  
 <EMI ID=279.1> 

  
On ajoute par portions 3,37 g (0,0274 mole) de Nhydroxyméthyl-2-chloroacétamide convenablement pulvérisé à 10 g
(0,0274 mole) d'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-

  
 <EMI ID=280.1> 

  
ajoute une quantité supplémentaire de 1,68 g (0,014 mole) de Nhydroxyméthyl-2-chloroacétamiâe en 4 heures jusqu'à ce qu'il ne subsiste plus de matière première. Après agitation à 25[deg.]C pendant
16 heures, on verse le mélange réactionnel sur 2 litres d'un mélange d'eau et de glace pilée pour précipiter 11,9 g d'acide

  
 <EMI ID=281.1> 

  
chloro-5-indanyloxy&#65533;-acétique, qui fond à 138-141[deg.]C et qu'on utilise lors de l'étape suivante sans autre purification.

  
 <EMI ID=282.1>  6,7-dichloro-5-indanyloxy]-acétate d'éthyle précipite et fond à
211-213[deg.]C après cristallisation dans l'éthanol.

  
 <EMI ID=283.1> 

  

 <EMI ID=284.1> 


  
Etape C : Sel de sodium de l'acide [1-oxo-2-(4-aminométhylphényl)-

  
 <EMI ID=285.1> 

  
1,15 g (0,0136 mole) de bicarbonate de sodium, 50 ml d'éthanol absolu et 50 ml d'eau, laissant une solution qu'on filtre, puis

  
 <EMI ID=286.1>   <EMI ID=287.1> 

  

 <EMI ID=288.1> 


  
EXEMPLE 32

  
Résolution des isomères optiques de l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-

  
 <EMI ID=289.1> 

  
Etape A : (+)-isomère :

  
On dissout dans 250 ml d'acétonitrile chaud 26 g
(0,071 mole) d'un mélange racémique d'acide (1-oxo-2-méthyl-2-

  
 <EMI ID=290.1> 

  
pendant 18 heures.

  
On décante l'acétonitrile du sel résultant (13,2 g)

  
et on recristallise trois fois dans un volume minimal de 2-propanol fournissant 1,9 g de sel de l'énantiomère (+) pur qu'on transforme en acide par traitement du sel avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on distille l'éther sous pression réduite. Le (+)-isomère fond à 163[deg.]C après cris-

  
 <EMI ID=291.1> 

  
Etape B ; (-)-isomère :

  
En suivant pratiquement le procédé décrit à l'étape A, en utilisant comme réactifs 15,5 g (0,042 mole) d'acide (1-oxo-

  
 <EMI ID=292.1> 

  
amine dans 150 ml d'acétonitrile et en effectuant une triple recristallisation du sel résultant dans un volume minimal de 2propanol, on obtient 2,2 g-du sel de l'énantiomère (-) pur.

  
Le (-)-isomère fond à 164[deg.]C après cristallisation dans

  
 <EMI ID=293.1> 

  
Les nouveaux composés selon la présente invention, sont des agents diurétiques et salurétiques. En outre, ces com- -  posés sont également capables de maintenir la concentration en acide urique dans le sang-aux taux antérieurs au traitement ou même de provoquer une diminution de la concentration en acide urique.

  
On peut administrer les composas de la présente invention selon une grande variété de doses thérapeutiques, dans des véhicules classiques, comme par exemple, pour l'administration orale, sous forme de comprimés ou par injection intraveineuse. De même la dose quotidienne des produits peut varier

  
dans une large gamme, par exemple sous la forme de comprimés munis d'une rainure de rupture et contenant 0,5; 1; 5; 10; 25;
50; 100; 150; 200; 250 et 500 milligrammes de substance active pour le réglage symptomatique de la dose selon le patient à traiter. Ces doses sont bien inférieures à la dose toxique ou léthale des produits.

  
'Une forme de dose unitaire appropriée des produits selon la présente invention peut être administrée par mélange de
50 mg d'un acide [1-oxo-2-aryl- ou -2-thiényl -2-substitué-5indanyloxy (ou thio)]-alcanoïque (I) selon la présente invention

  
 <EMI ID=294.1> 

  
avec 149 mg de lactose et 1 mg de stéarate de magnésium et par introduction du mélange dans une capsule de gélatine ? 1. De façon similaire en utilisant une quantité supérieure de substance active et moins de lactose, on peut introduire d'autres formes de dosage dans des capsules de gélatine ? 1. S'il est nécessaire, on peut préparer des comprimés, des pilules ou d'autres formes de doses unitaires, pour contenir les composés selon la présente invention, par des procédés classiques, et si on le désire, on peut les préparer sous la forme d'élixirs ou de solutions injectables par des procédés bien connus des pharmaciens. Une quantité efficace du médicament est généralement fournie pour un taux de dose compris entre environ 0,025 mg et environ 20 mg/kg de poids corporel. De préférence la gamme est comprise entre environ 0,06 et 7 mg par kg de poids corporel.

  
Il entre également dans le cadre de la présente invention de combiner deux ou plusieurs des composés selon la présente invention sous forme de dose unitaire, ou de combiner un ou plusieurs des composés se 1 on la présente invention, avec d'autres agents diurétiques et salurétiques ou avec d'autres agents thérapeutiques et/ou nutritifs appropriés sous forme de dose unitaire. Par exemple on peut combiner les composés selon la présente invention avec des composés anti-hypertensifs, et particulièrement avec un agent comme la Methyl-Dopa ou la réserpine. De même une combinaison ou un mélange de diverses indanones de formule I entre elles peut être avantageux en particulier lorsqu'un des composés a une activité diurétique plus grande et l'autre une activité uricosurique plus grande.

  
L'exemple suivant est incorporé pour illustrer la préparation d'une forme de dose représentative :

  
EXEMPLE 33

  
Préparation de capsules remplies à sec, contenant 10 mg de substance active par capsule

  

 <EMI ID=295.1> 


  
On broie l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro5-indanyloxy)-acétique en une poudre de dimension granulométrique de 0,25 mm, puis on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers un tissu de filtration de 0,25 mm d'ouverture de maille sur la poudre, on mélange les composants combinés pendant 10 minutes et on remplit des capsules de gélatine ? 1, à sec.

  
On peut préparer des capsules remplies à sec similaires en remplaçant la substance active de l'exemple précédent par une quantité molaire équivalente ou l'un quelconque des autres nouveaux composés selon la présente invention.

  
EXEMPLE 34

  
Solution parentérale de (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5indanyloxy)-acétate de sodium.

  
On traite 1 g d'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7dichloro-5-indanyloxy)-acétique avec 0,25 g de bicarbonate de sodium dans 10 ml d'eau, on agite le mélange puis on le chauffe pour effectuer la solution. On dilue la solution avec de l'eau,

  
à un volume de 50 ml et on stérilise en autoclave à 120[deg.]C pendant une heure. 

  
 <EMI ID=296.1> 

  
Capsules remplies à sec contenant 10 mg de substance active et 0,125 m&#65533; de réserpine par capsule

  

 <EMI ID=297.1> 


  
On réunit l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-

  
 <EMI ID=298.1> 

  
passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers un tissu de filtration de 0,25 mm d'ouverture de mailles sur la poudre, on mélange les composants combinés pendant 10 minutes, puis on remplit une capsule de gélatine sèche ? 1.

  
On peut préparer des capsules similaires remplies à sec en remplaçant le composant acide indanyloxy-acétique de l'exemple précédent par l'un quelconque des composés selon la présente invention.

  
 <EMI ID=299.1> 

  
Capsules remplies à sec, contenant 10 mg de substance active et

  
 <EMI ID=300.1> 

  

 <EMI ID=301.1> 


  
 <EMI ID=302.1> 

  
méthyl-alanine et on les broie à dimension granulométrique de 0,25 mm en une poudre puis on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers un tissu de filtration de 0,25 mm d'ouverture de maille, sur la poudre, on mélange les composants  <EMI ID=303.1> 

  
tine sèche ? 0.

  
Il apparaîtra à l'évidence d'après la description précédente que les acides 1-oxo-2,2-disubstitué-5-indanyloxyalcanoïques (I) selon la présente invention, constituent une classe précieuse de composés qui n'ont pas été prépares jusqu'à présent. L'homme de métier appréciera également que les procédés décrits dans les exemples précédents sont purement illustratifs et sont susceptibles de modifications et de variantes importantes sans pour autant s'écarter de l'esprit de la présente invention.

  
 <EMI ID=304.1> 

  
Capsules remplies à sec contenant 50 mg de substance active par capsule

  

 <EMI ID=305.1> 


  
 <EMI ID=306.1> 

  
lométrique de 0,25 mm et on fait ensuite passer le lactose et le stéarate do magnésium à travers un tissu '. filtration de 0,25 mm d'ouverture de mailles, sur la poudre, on mélange les composants

  
 <EMI ID=307.1> 

  
tine sèche ? 1.

  
On peut préparer des capsules remplies à sec similaires en remplaçant la substance active de l'exemple précédent par une quantité molaire équivalente de l'un quelconque des autres nouveaux composés selon la présente invention.

  
EXEMPLE 38

  
Solution parentérale de [1-oxo-2-méthyl-2-(2-thiényl)-6,7-di-

  
 <EMI ID=308.1> 

  
On traite 1 g d'acide (1-oxo-2-méthyl-2-thiényl-6,7dichloro-5-indanyloxy)-acétique avec 0,25 g de bicarbonate de sodium dans 10 ml d'eau, on agite le mélange et on le chauffe pour effectuer la solution. On dilue la solution à un volume de'
50 ml avec de l'eau et on la stérilise dans un autoclave à 120[deg.]C pendant 1 heure.

  
 <EMI ID=309.1> 

  

 <EMI ID=310.1> 


  
On réunit l'acide [1-oxo-2-méthyl-2-(2-thiényl)-6,7dichloro-5-indanyloxyj-acétique et la réserpine et on les broie,,  en une poudre de dimension granulométrique de 0,25 mm, puis on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers un tissu de filtration de 0,25 mm d'ouverture de maille sur la poudre, on mélange les composants combinés pendant 10 minutes, puis on remplit une capsule sèche en gélatine ? 1.

  
On peut préparer des capsules remplies à sec similaires en remplaçant le composant d'acide indanyloxy-acétique de l'exemple précédent par l'un quelconque des composés selon la présente invention.

  
 <EMI ID=311.1> 

  

 <EMI ID=312.1> 


  
On réunit l'acide [1-oxo-2-méthyl-2-(2-thiényl)-6,7dichloro-5-indanyloxy]èacétique et la Lévo-3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-méthyl-alanine et on les broie en une poudre de dimension granulométrique de 0,25 mm puis on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers un tissu de filtration de 0,25 mm d'ouverture de maille sur la poudre, on mélange les composants combinés pendant 10 minutes et on remplit une capsule.

  
Il apparaîtra de la description précédente que les

  
 <EMI ID=313.1> 

  
selon la présente invention constituent une classe précieuse de composés qui n'ont pas été préparés jusqu'à présent. L'homme du métier appréciera aussi que les procédés décrits dans les exemples précédents sont purement illustratifs et sont susceptibles de modifications et de variantes importantes, sans pour autant s'écarter de l'esprit de la présente invention.

Claims (1)

  1. <EMI ID=314.1>
    <EMI ID=315.1>
    ou
    <EMI ID=316.1>
    <EMI ID=317.1>
    <EMI ID=318.1>
    A représente un atome d'oxygène ou de soufre;
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,
    <EMI ID=319.1>
    thiényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur;
    <EMI ID=320.1>
    Y représente un groupe alcoylène ou halogéno-alcoylène contenant
    de 1 à environ 4 atomes de carbone;
    <EMI ID=321.1>
    alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthane-
    <EMI ID=322.1>
    aminométhyle; <EMI ID=323.1>
    ou un atome d'halogène;
    X8 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur;
    <EMI ID=324.1>
    méthyle;
    <EMI ID=325.1>
    halogéno-méthyle; ou bien
    <EMI ID=326.1>
    hydrocarbylène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; et ses sels, amides, anhydrides et esters non toxiques pharmaeologiquement acceptables.
    2 - Composé de-formule :
    <EMI ID=327.1>
    <EMI ID=328.1>
    <EMI ID=329.1>
    R représente un groupe alcoyle inférieur;
    <EMI ID=330.1>
    alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthane-
    <EMI ID=331.1>
    un atome d'halogène ou un groupe aminométhyle;
    <EMI ID=332.1>
    rieur;
    et ses sels non toxiques pharmacologiquement acceptables. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que
    R<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un atome
    de chlore, de fluor, un groupe hydroxy, amino ou aminométhyle;
    <EMI ID=333.1>
    X8 représente un atome d'hydrogène.
    4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en
    ce que
    RO représente
    <EMI ID=334.1>
    <EMI ID=335.1>
    5 - Composa selon la revendication 3, caractérisé en
    ce que
    R[deg.] représente
    <EMI ID=336.1>
    X<3> représente un atome d'hydrogène;
    <EMI ID=337.1>
    <EMI ID=338.1>
    et en ce que le composé est l'énantiomère (-), à savoir l'acide
    <EMI ID=339.1>
    6 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en
    ce que
    R[deg.] représente
    <EMI ID=340.1>
    X<3> représente un atome d'hydrogène;-
    <EMI ID=341.1>
    X2 représente un atome de chlore;
    R représente un groupe méthyle
    et en ce que le composé est l'énantiomère (+), à savoir l'acide
    <EMI ID=342.1>
    7 - Le sel de sodium du composé selon la revendication 4. <EMI ID=343.1>
    <EMI ID=344.1>
    R[deg.] représente
    <EMI ID=345.1>
    <EMI ID=346.1>
    R représente un groupe méthyle;
    X. représente un atome de chlore;
    <EMI ID=347.1>
    5-indanyloxy]-acétique.
    9 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en
    ..ce que 0 représente <EMI ID=348.1> <EMI ID=349.1>
    atome de fluor en position para;
    R représente un groupe méthyle;
    <EMI ID=350.1>
    5-indanyloxy]-acétique.
    10 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en
    ce que
    R[deg.] représente
    <EMI ID=351.1>
    <EMI ID=352.1>
    <EMI ID=353.1>
    un atome de chlore; X<2> représente un atome de chlore;
    à savoir l'acide [1-oxo-2-(2-thiényl)-2-méthyl-6,7-dichloro-5-
    <EMI ID=354.1>
    11 - Composé selon la-revendication 3, caractérisé en
    ce que
    <EMI ID=355.1>
    <EMI ID=356.1>
    <EMI ID=357.1>
    <EMI ID=358.1> 12 - Composé de formule :
    <EMI ID=359.1>
    dans laquelle R[deg.] représente
    <EMI ID=360.1>
    dans laquelle
    R représente un groupe alcoyle inférieur;
    <EMI ID=361.1>
    représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, hydroxy,
    alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthanesulfonyle, chlorosulfonyle ou aminométhyle;
    X? représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe
    alcoyle inférieur;
    X8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur;
    et ses sels pharmacologiquement acceptables.
    13 - Composé selon la revendication 12, caractérisé
    en ce que
    R[deg.] représente
    <EMI ID=362.1>
    <EMI ID=363.1>
    14'- Composé selon la revendication 13, caractérisé en-
    ce que
    R[deg.] représente
    <EMI ID=364.1>
    <EMI ID=365.1> <EMI ID=366.1>
    oxyméthyl)-tétrazole.
    15 - Procédé de préparation d'un composé de formule
    <EMI ID=367.1>
    dans laquelle
    R[deg.] représente
    <EMI ID=368.1>
    A représente un atome d'oxygène ou de soufra;
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,
    <EMI ID=369.1>
    -phényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur;
    R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou aryle;
    ou bien
    R et R peuvent être réunis pour former un groupe cycloalcoylène; Y représente un groupe alcoylène ou halogénoalcoylène contenant
    de 1 à environ 4 atomes de carbone;
    <EMI ID=370.1>
    inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle ou méthane-sulfonyle;
    <EMI ID=371.1>
    ou un atome d'halogène;
    <EMI ID=372.1>
    groupe méthyle;
    X<2> représente un atome d'halogène, un groupe méthyle ou trihalo-
    génométhyle; ou bien <EMI ID=373.1>
    caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule
    <EMI ID=374.1>
    <EMI ID=375.1>
    définis ci-dessus, avec un réactif de formule
    <EMI ID=376.1>
    dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, Z représente un
    <EMI ID=377.1>
    représente un groupe alcoyle inférieur, on hydrolyse l'ester résultant.
    16 - Procédé de préparation d'un composé de formule :
    <EMI ID=378.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=379.1>
    <EMI ID=380.1>
    R représenté un groupe alcoyle inférieur;
    <EMI ID=381.1>
    méthyle; <EMI ID=382.1>
    alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthanesulfonyle;
    <EMI ID=383.1>
    ou un atome d'halogène;
    <EMI ID=384.1>
    rieur,
    caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule :
    <EMI ID=385.1>
    <EMI ID=386.1>
    ci-dessus, avec un réactif de formule
    <EMI ID=387.1>
    <EMI ID=388.1>
    un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur en présence
    <EMI ID=389.1>
    on hydrolyse l'ester résultant.
    17 - Procédé de préparation d'un composé de formule
    <EMI ID=390.1>
    dans laquelle R[deg.] représente <EMI ID=391.1> <EMI ID=392.1>
    <EMI ID=393.1>
    <EMI ID=394.1>
    <EMI ID=395.1>
    <EMI ID=396.1>
    un groupe tert.-butyle en présence d'une base et on pyrolyse l'ester tert.-butylique pour former le produit désiré.
    <EMI ID=397.1>
    <EMI ID=398.1>
    <EMI ID=399.1>
    <EMI ID=400.1> 19 - Procédé selon la revendication 18, caractérisé
    en ce que
    <EMI ID=401.1>
    <EMI ID=402.1>
    <EMI ID=403.1>
    <EMI ID=404.1>
    méthyle; R<3> représente un groupe éthyle; Z représente un atome de brome et la base est le carbonate de potassium pour préparer
    <EMI ID=405.1>
    en ce que <EMI ID=406.1>
    <EMI ID=407.1> ; X<3> représente un atome d'hydro-
    <EMI ID=408.1>
    <EMI ID=409.1>
    sente un atome de brome et la base est le carbonate de potassium, pour préparer l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5indanyloxy)-acétique.
    21 - Procédé de préparation d'un composé de formule
    <EMI ID=410.1>
    dans laquelle R[deg.] représente
    <EMI ID=411.1>
    A représente un atome d'oxygène ou de soufre;
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,
    phényl-alcoyle inférieur, thiényle, phényl-alcényle inférieur,' phényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyle-alcoyle inférieur;
    <EMI ID=412.1>
    ou aryle; ou bien R et R peuvent être réunis pour former un groupe cycloalcoylène; Y représente un groupe alcoylène ou cycloalcoylène contenant de
    1 à 4 atomes de carbone environ;
    X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, alcoyle
    inférieur, alcoxy inférieur, cyclo-alcoyle, un atome d'halo-
    <EMI ID=413.1>
    <EMI ID=414.1>
    ou un atome d'halogène;
    X8 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur;
    <EMI ID=415.1>
    groupe méthyle;
    <EMI ID=416.1>
    halogéno-méthyle; ou bien
    <EMI ID=417.1>
    lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; R<3> représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule :
    <EMI ID=418.1>
    <EMI ID=419.1>
    définis ci-dessus, avec un composé de formule
    <EMI ID=420.1>
    dans laquelle R<3> est tel que défini ci-dessus, en présence d'une base, et on acidifie l'ester résultant pour obtenir le composé désiré. 22 - Procède de préparation d'un composé de formule
    <EMI ID=421.1>
    dans laquelle R[deg.] représente
    <EMI ID=422.1>
    A représente un atome d'oxygène ou de soufre;
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,
    phényl-alcoyle inférieur ou phényl-alcényle inférieur, phényle, thiényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur; R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur
    ou aryle; ou bien
    <EMI ID=423.1>
    X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, alcoyle
    inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle ou méthane-sulfonyle; X' représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur
    ou un atome d'halogène;
    <EMI ID=424.1>
    rieur;
    <EMI ID=425.1>
    thyle;
    X<2> représente un atome d'halogène, un groupe méthyle ou trihalo-
    génométhyle; ou bien
    <EMI ID=426.1>
    lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule <EMI ID=427.1> <EMI ID=428.1>
    définis ci-dessus, avec un halogénonitrile en présence d'une base et qu'on traite ensuite l'intermédiaire nitrile avec l'azide de sodium et le chlorure d'ammonium.
    23 - Procédé selon la revendication 22, pour préparer le 5-(1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy-méthyl)tétrazole, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 2-méthyl-2phényl-5-hydroxy-G,7-dichloro-1-indanone avec le chloro-acétonitrile en présence de carbonate de potassium et qu'on traite ensuite l'intermédiaire nitrile avec l'azide de sodium et le chlorure d'ammonium.
    24 - Procédé de préparation d'un composé de formule :
    <EMI ID=429.1>
    caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule
    <EMI ID=430.1>
    avec un agent d'alcoylation de formule RZ, dans laquelle R[deg.] représente
    <EMI ID=431.1>
    <EMI ID=432.1>
    <EMI ID=433.1>
    A représente un atome d'oxygène ou de soufre;
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,
    phényl-alcoyle inférieur, phényl-alcényle inférieur, phényle, thiényle, cycloalcoyle, ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur;
    <EMI ID=434.1>
    ou aryle; ou bien
    <EMI ID=435.1>
    X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, alcoyle
    inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halo-
    <EMI ID=436.1>
    X' représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur
    ou un atome d'halogène;
    X8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur;
    <EMI ID=437.1>
    thyle;
    X<2> représente un atome d'halogène, un groupe méthyle ou trihalo-
    génométhyle; ou bien
    <EMI ID=438.1>
    lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone.
    25 - Procédé de préparation d'un composé de formule
    <EMI ID=439.1>
    ou <EMI ID=440.1> dans laquelle
    A représente un atome d'oxygène ou de soufre;
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,
    phényl-alcoyle inférieur, phényl-alcényle inférieur, phényle, thiényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur;
    R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur
    ou aryle; ou bien
    R et R peuvent être réunis pour former un groupe cycloalcoylène; Y représente un groupe alcoylène ou halogéno-alcoylène contenant
    de 1 à environ 4 atomes de carbone;
    <EMI ID=441.1>
    thyle;
    <EMI ID=442.1>
    génométhyle; ou bien
    <EMI ID=443.1>
    lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule :
    <EMI ID=444.1>
    ou <EMI ID=445.1> <EMI ID=446.1>
    avec un agent de séparation d'éther.
    26 - Procédé de préparation d'un composé de formule :
    <EMI ID=447.1>
    ou
    <EMI ID=448.1>
    dans laquelle
    A représente un atome d'oxygène ou de soufre;
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,
    phényl-alcoyle inférieur, phényl-alcényle inférieur, phényle, thiényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur;
    <EMI ID=449.1>
    ou aryle; ou bien <EMI ID=450.1>
    caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule
    <EMI ID=451.1>
    ou
    <EMI ID=452.1>
    27 - Procédé de préparation de composés de formule <EMI ID=453.1> ou
    <EMI ID=454.1>
    dans laquelle
    A représente un atome d'oxygène ou de soufre;
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,
    cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur;
    R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur
    ou aryle; ou bien
    <EMI ID=455.1>
    <EMI ID=456.1>
    groupe méthyle;
    <EMI ID=457.1>
    génométhyle; ou bien
    <EMI ID=458.1>
    lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule :
    <EMI ID=459.1>
    ou <EMI ID=460.1> <EMI ID=461.1>
    dessus avec l'acide chloro-sulfonique pour former un composé de formule :
    <EMI ID=462.1>
    ou
    <EMI ID=463.1>
    <EMI ID=464.1>
    dessus puis on fait réagir ce dernier composé avec l'ammoniac pour former le produit désiré. 28 - Procédé de préparation d'un composé de formule
    <EMI ID=465.1>
    dans laquelle
    R[deg.] représente
    <EMI ID=466.1>
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,
    phényl-alcoyle inférieur, thiényle, phényl-alcényle inférieur, phényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur;
    <EMI ID=467.1>
    ou aryle; ou bien
    <EMI ID=468.1>
    X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, alcoyle in.férieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthane-sulfonyle;
    X7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur
    ou un atome d'halogène;
    <EMI ID=469.1>
    <EMI ID=470.1>
    thyle,
    <EMI ID=471.1>
    géno-méthyle; ou bien
    <EMI ID=472.1>
    lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule <EMI ID=473.1> <EMI ID=474.1>
    mule
    <EMI ID=475.1>
    <EMI ID=476.1>
    dessus, puis on hydrolyse ce dernier composé pour former le produit désiré.
    29 - Procédé de préparation d'un composé de formule
    <EMI ID=477.1>
    dans laquelle
    R[deg.] représente
    <EMI ID=478.1>
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,
    phényl-alcoyle inférieur, thiényle, phényl-alcényle inférieur, phényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur;
    R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur
    ou aryle; ou bien
    <EMI ID=479.1>
    X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle ou méthanesulfonyle;
    X7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur
    ou un atome d'halogène; <EMI ID=480.1>
    rieur;
    <EMI ID=481.1>
    thyle;
    <EMI ID=482.1>
    <EMI ID=483.1>
    <EMI ID=484.1>
    lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule
    <EMI ID=485.1>
    <EMI ID=486.1>
    avec un aster malonique de formule
    <EMI ID=487.1>
    dans laquelle R" représente un groupe alcoyle inférieur, pour former un composé de formule
    <EMI ID=488.1>
    dans laquelle X<1>, X<2>, R[deg.], R, R<1> et R" sont tels que définis cidessus, on hydrolyse ce dernier composé pour former un composé de formule <EMI ID=489.1> dans laquelle X , X<2>, R[deg.], R, R sont tels que définis ci-dessus, et on effectue une décarboxylation de ce dernier composé pour
    .former le produit désiré.
    30 - Procédé de préparation de composés de formule :
    <EMI ID=490.1>
    dans laquelle
    R[deg.] représente
    <EMI ID=491.1>
    A représente un atome d'hydrogène ou de soufre;
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,
    phényl-alcoyle inférieur, thiényle, phényl-alcényle inférieur,
    <EMI ID=492.1>
    <EMI ID=493.1>
    ou aryle; ou bien
    R et R peuvent être réunis pour former un groupe cycloalcoylène; X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un-atome d'halogène,
    <EMI ID=494.1>
    <EMI ID=495.1>
    ou un atome d'halogène;
    <EMI ID=496.1>
    rieur; <EMI ID=497.1>
    thyle;
    <EMI ID=498.1>
    géno-méthyle; ou bien
    <EMI ID=499.1>
    lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule
    <EMI ID=500.1>
    <EMI ID=501.1>
    dessus avec un halogéno-acétonitrile en présence d'une base et qu'on hydrolyse ensuite l'intermédiaire nitrile.
    31 - Composé de formule :
    <EMI ID=502.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=503.1>
    <EMI ID=504.1>
    A représente un atome d'oxygène où de soufre;
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, .
    phényl-alcoyle inférieur, thiényle, phényl-alcényle inférieur,phényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur;
    <EMI ID=505.1>
    ou aryle; ou bien <EMI ID=506.1>
    lène,
    <EMI ID=507.1>
    alcoyl inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulf amoyle, méthane-
    <EMI ID=508.1>
    <EMI ID=509.1>
    ou un atome d'halogène;
    <EMI ID=510.1>
    rieur;
    <EMI ID=511.1>
    thyle;
    <EMI ID=512.1>
    géno-méthyle; ou bien
    <EMI ID=513.1>
    lène contenant 3 à environ 4 atomes de carbone.
    32 - Composé de formule
    <EMI ID=514.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=515.1>
    <EMI ID=516.1>
    R représente un groupe alcoyle inférieur;
    <EMI ID=517.1>
    ou aryle;
    <EMI ID=518.1>
    thyle;
    <EMI ID=519.1>
    de chlore ou de fluor; <EMI ID=520.1>
    <EMI ID=521.1>
    33 - Composé selon la revendication 32, caractérisé en ce que
    <EMI ID=522.1>
    <EMI ID=523.1>
    <EMI ID=524.1>
    <EMI ID=525.1>
    R représente un groupe méthyle et
    <EMI ID=526.1>
    <EMI ID=527.1>
    indanone.
    34 - Composition pharmaceutique utile dans le traitement de l'oedème et de l'hypertension et qui maintient également l'acide urique aux taux antérieurs au traitement ou provoque la diminution du taux d'acide urique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé
    de formule :
    <EMI ID=528.1>
    ou <EMI ID=529.1> <EMI ID=530.1>
    <EMI ID=531.1>
    A représente un atome d'oxygène ou de soufre;
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, <EMI ID=532.1>
    R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur
    ou aryle; ou bien
    <EMI ID=533.1>
    <EMI ID=534.1>
    de 1 à environ 4 atomes de carbone;
    X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, hydroxy,
    alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyl&#65533;:, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthanesulfonyle, chlorosulf onyle, aminométhyle, acylamino ou acylaminométhyle;
    <EMI ID=535.1>
    ou un atome'd'halogène;
    <EMI ID=536.1>
    rieur;
    <EMI ID=537.1>
    thyle;
    <EMI ID=538.1>
    génométhyle; ou bien
    <EMI ID=539.1>
    lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone;
    et ses sels, amides, anhydrides et esters non toxiques, pharmacologiquement acceptables, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
    35 - Composition.pharmaceutique utile dans le traitement de l'oedème et de l'hypertension et qui maintient également l'acide urique aux taux antérieurs au traitement ou provoque la diminution du taux-d'acide urique, caractérisée en ce qu'elle comprend entre environ 1 mg et environ 500 mg d'un composé de formule : <EMI ID=540.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=541.1>
    <EMI ID=542.1>
    R représente un groupe alcoyle inférieur;
    <EMI ID=543.1>
    thyle;
    X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, hydroxy,
    alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthanesulfonyle, chlorosulfonyle, amino-méthyle, acylamino ou acylaminométhyle;
    <EMI ID=544.1>
    coyle inférieur;
    <EMI ID=545.1>
    rieur;
    un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
    36 - Composition pharmaceutique selon la revendication 35, caractérisée en ce que X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un atome de chlore ou de fluor; X7 représente
    <EMI ID=546.1>
    37 - Composition pharmaceutique selon la revendication
    <EMI ID=547.1>
    <EMI ID=548.1>
    chlore; X<3> représente un atome d'hydrogène;
    à savoir l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique. <EMI ID=549.1>
    38 - Composition pharmaceutique utile dans le traitement de l'oedème et de l'hypertension et qui maintient aussi l'acide urique aux taux antérieurs au traitement ou provoque une diminution du taux d'acide urique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule
    <EMI ID=550.1>
    ou
    <EMI ID=551.1>
    dans laquelle
    R[deg.] représente
    <EMI ID=552.1>
    A représente un atome d'oxygène ou de soufre;
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,
    phényl-alcoyle inférieur, thiényle, phényl-alcényle inférieur, phényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyle inférieur;
    <EMI ID=553.1>
    ou aryle; ou bien
    <EMI ID=554.1>
    Y représente un groupe alcoylène ou halogéno-alcoylène contenant
    de 1 à environ 5 atomes de carbone; X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, hydroxy
    alcoyle inférieur, alcox-y inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyie, méthanesulfonyle, chlorosulfonyle ou aminométhyle;
    <EMI ID=555.1>
    ou un atome d'halogène;
    <EMI ID=556.1>
    rieur;
    <EMI ID=557.1>
    thyle;
    <EMI ID=558.1>
    halogéno-méthyle; ou bien
    <EMI ID=559.1>
    lène contenant de 3 à environ 4 atomes.de carbone, ou d'un de ses sels, amides, anhydrides et esters non toxiques, pharmacologiquoment acceptables, ainsi qu'un agent anti-hypertension et un véhicule pharmaceutiquement efficace.
    39 - Composition pharmaceutique selon la revendication 38, caractérisée en ce que l'agent anti-hypertension est la réserpine.
    40 - Composition pharmaceutique selon la revendication 38, caractérisée en ce que l'agent anti-hypertension est la
    <EMI ID=560.1>
    41 - Composition pharmaceutique utile dans le traitement de l'oedème et l'hypertension et qui maintient également
    le taux d'acide urique aux taux antérieurs au traitement' ou provoque une diminution du taux d'acide urique, caractérisée en
    ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace de deux ou plusieurs composés de formule
    <EMI ID=561.1>
    ou <EMI ID=562.1> dans laquelle R[deg.] représente
    <EMI ID=563.1>
    A représente un atome d'oxygène ou de soufre;
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,
    phényl-alcoyle inférieur, thiényle, phényl-alcényle inférieur, phényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur;
    <EMI ID=564.1>
    rieur ou aryle; ou bien
    R et R peuvent être réunis pour former un groupe cycloalcoylène;
    <EMI ID=565.1>
    de 1 à environ 4 atomes de carbone;
    <EMI ID=566.1>
    alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthanesulfonyle, chloro-sulfonyle ou aminométhyle;.
    <EMI ID=567.1>
    ou un atome d'halogène;
    <EMI ID=568.1>
    groupe méthyle;
    <EMI ID=569.1>
    thyle;
    X<2> représente un atome d'halogène, un groupe méthyle ou trihalo-
    génométhyle; ou bien
    <EMI ID=570.1>
    lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone;
    ou de leurs sels, amides, anhydrides et esters, non toxiques, pharmacologiquement acceptables, ainsi qu'un véhicule pharmaceu-tiquement acceptable, à la condition que les deux composés ne soient pas exactement les mêmes.
    42 - A titre de médicament nouveau convenant notamment au traitement de l'oedème, de l'hyper-uricémie et de l'hypertension, un composé de formule
    <EMI ID=571.1>
    ou
    <EMI ID=572.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=573.1>
    <EMI ID=574.1>
    A représente un atome d'oxygène ou de soufre;
    R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,
    phényl-alcoyle inférieur, phényl-alcényle inférieur, phényle, thiényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur;
    <EMI ID=575.1>
    ou bien
    R et R peuvent être réunis pour former un groupe cycloalcoylène; Y représente un groupe alcoylène ou cycloalcoylène contenant
    de 1 à environ 4 atomes de carbone; .
    <EMI ID=576.1>
    alcoyle inférieur, alcoxy.inférieur, cycloalcoyle, un atome <EMI ID=577.1> <EMI ID=578.1> <EMI ID=579.1> <EMI ID=580.1> <EMI ID=581.1>
    ou un atome d'halogène; <EMI ID=582.1>
    44 - Médicament selon la revendication 43, caractérisé
    <EMI ID=583.1>
    <EMI ID=584.1>
    <EMI ID=585.1>
    45 - Médicament selon la revendication 43, caractérisé
    <EMI ID=586.1>
    un atome de chlore, X<3> représente un atome d'hydrogène et
    3[deg.] représente
    <EMI ID=587.1>
    à savoir l'acide (1-oxo-2-méthyl-
    <EMI ID=588.1>
    46 - Médicament selon la revendication 45, caractérisé en ce qu'il est le sel de sodium; à savoir le (1-oxo-2-méthyl-2-
    <EMI ID=589.1>
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