BE821481R - Nouveaux derives de piperazine et procede pour leur no 121.058/73 - Google Patents

Nouveaux derives de piperazine et procede pour leur no 121.058/73

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BE821481R BE149878A BE149878A BE821481R BE 821481 R BE821481 R BE 821481R BE 149878 A BE149878 A BE 149878A BE 149878 A BE149878 A BE 149878A BE 821481 R BE821481 R BE 821481R
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    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  Nouveaux dérivés de pipérazine et procédé pour leur fabrication.

  
La présente invention ae rapporte aux dérivés de ni-

  
 <EMI ID=1.1>  

  
Au cours d'études entreprises par la Demanderesse sur des agents antibactériens du type des acides 1,4-dihydro-4-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
quinoléine-3-carboxyliques, on a trouvé que les composés résultant de l'introduction d'un groupe vinyle en position 1 du noyau 1,8-naphtyridine (ou du noyau quinoléine), ainsi que d'un groupe 1-pipérazinyle ou 4-alkyl-1-pipérazinyle en position 7, étaient utiles comme agents antibactériens, en particulier contre Pseudomonas aeruginosa.

  
La présente invention fournit des composés répondant

  
à la formule :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle A représente un atome de carbone ou un atome

  
 <EMI ID=4.1> 

  
groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels de ces composés.

  
 <EMI ID=5.1> 

  
d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, ainsi que leurs sels.

  
Parmi les composés particulièrement appropriés, il y a :

  
 <EMI ID=6.1> 

  
r'  <EMI ID=7.1> 

  
Un effectue la synthèse des composés de formule (I) de la manière suivante : on fait réagir un composé répondant à la formule générale :

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome

  
 <EMI ID=10.1> 

  
dans lequel Y et Z sont différents l'un de l'autre et  représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe benzyloxy, un groupe hydroxy alcoolique ou un de ses dérivés, ou encore un groupe pouvant former une amine tertiaire, un N-oxyde d'aminé tertiaire, un hydroxyde ou un sel d'ammonium quaternaire par liaison

  
à la fraction -CH-CH2- ou -CH-CH2 du groupe -CH-CH2 - ce

  
 <EMI ID=11.1> 

  
à condition que Y ou Z soit toujours un a tome d'hydrogène, tandis que A a la même signification que celle indiquée ci-dessus), avec un composé de formule :

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1> 

  
alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe acyle), puur former un composé répondant 11 la formule : 

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
que celles définies ci-dessus)

  
 <EMI ID=16.1> 

  
bone, on soumet le comnosé à une hydrolyse complémentaire pour

  
 <EMI ID=17.1> 

  
chauffage complémentaire pour effectuer une réaction d'élimination en vue de transformer ce groupe en un g roupe vinyle cour former un composé (I).

  
 <EMI ID=18.1> 

  
le groupe t rifluoracétyle, le groupe benzoyle, le groupe benzyloxycarbonyle, le groupe é thoxycarbonyle ou le groupe tertbutoxycarbonyle.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
tels que le groupe acétyloxy ou le groupe éthoxycarbonyloxy,

  
 <EMI ID=20.1> 

  
fonyloxy tels que le groupe méthane-sulfonyloxy ou le groupe  éthane-sulfonyloxy, les groupes S-aryldithiocarbonyloxy tels que le groupe S-tolyldithiocarbonyloxy ou le groupe S-phényldithiocarbonyloxy, ou encore les groupes alkyl inférieur-dithiocarbonyloxy tels que le groupe S-méthyldithiocarbonyloxy ou

  
le groupe S-éthyldithiocarbonyloxy. &#65533;

  
 <EMI ID=21.1>  
 <EMI ID=22.1> 
 Les groupes préférés représentés par -CH-CH sont

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
Un effectue cette réaction en faisant réagir les comoosés (a) et (b), éventuellement dans un solvant. Dp préférence, on effectue la réaction en présence d'une base comme agent de déshydrohalogénation, par exemple, le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de notassium ou la triéthylamine. un utilise les composés (a) et (b) en quantités stoechiométriques. Toutefois, en règle générale, on utilise le composé (b) en excès et ce composé peut également faire office d'agent de déshydrohalogénation. Un peut utiliser le composé
(b) sous forme d'un hydrate ou d'un sel d'addition acide, par exemple, d'acide chlorhydrique.

  
La température réactionnelle est d'environ 20 à 27u[deg.]C,

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Le solvant utilisé dans cette réaction doit être choisi en fonction des propriétés des matières de départ à utiliser. Comme solvants, on peut employer, par exemple, les alcools tels que l'éthanol ou le propanol, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène, les halogénoalcanes tels que le dichloréthane ou le chloroforme, les éthers tels que le tétrahydrofurane, le dioxane ou l'éther diphénylique, l'acétonitrile, lesulfoxyde de diméthyle, le diméthylformamide

  
 <EMI ID=26.1>  

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
carbone, on soumet le componé, avec ou sans isolation et puri-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
posé de formule (I-A) est un groupe représenté par -CH-CH ,

  
 <EMI ID=30.1> 

  
un groupe vinyle.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
kyle en contact avec de l'eau. En règle générale, on effectue la réaction en présence d'un catalyseur t el qu'un acide ou une base, afin d'activer la réaction. Parmi les acides, il y a, par exemple, les acides inorganiques tels que l'acide

  
 <EMI ID=32.1> 

  
de sulfurique ou l'acide phosphorique, de même que les acides organiques tels que l'acide acétiaue, l'acide oxalique ou l'acide toluène-sulfonique. Parmi les bases, il y a, par exemple, les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sosodium ou l'hydroxyde de baryum, les carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, de même que l'acétate de sodium.

  
On peut également effectuer cette réaction en chauffant directement la matière en présence de l'acide ci-dessus, puis en ajoutant de l'eau. Le solvant est habituellement l'eau, mais, suivant les propriétés de la matière, on peut également utiliser, avec l'eau, un solvant inerte telque l'éthanol, le dioxane, l'éther diméthylique d'éthylène-glycol, le benzène ou l'acide acétique. La température réactionnelle peut être comprise entre la température ambiante et environ 2uu[deg.]C., de pré- <EMI ID=33.1>  l'oxyde d'argent, l'iode et le tert-butyl-lithium.

  
La température réactionnelle est habituellement d'envi-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
mais, de préférence, on utilise un solvant inerte. Parmi les solvants, il y a, par exemple, l'eau, les alcools, l'acide acétique, le diméthylformamide, le sulfoxyde de diméthyle, l'éther, le benzène, le dioxane, le tétrahydrofurane et la pyridine.

  
 <EMI ID=35.1> 

  
vant les conditions réactionnelles appliquées.

  
Le composé de départ de formule générale (a) peut être obtenu de la manière suivante : nar exemple, par alkylation d'un composé connu de formule générale : 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
 <EMI ID=37.1> 

  
celles définies ci-dessus) avec un composé de formule :

  
CH2Z-CHY-halogène

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
représente un groupe -CH-CH2 (Z et Y ont les mêmes significa-

  
&#65533; 

  
tions que celles définies ci-dessus). En soumettant ce composé à une réaction d'élimination analogue à celle décrite ci-dessus,

  
 <EMI ID=40.1> 

  
sente un groupe vinyle. 

  
Les composés préparés par le procédé ci-dessus de la  orésente invention peuvent être isolés et purifiés par des pro- 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
l'état libre ou sous forme d'un sel suivant le choix des com-  posés de départ et les conditions réactionnelles. En outre, 

  
on peut transformer les composés de formule (I) en leurs sels  d'addition acide pharmaceutiquement a cceptables ou en leurs  sels de métaux alcalins par traitement avec des acides ou des alcalis. Les acides peuvent faire partie d'une variété d'acides organiques et incorganiques, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide oxalique et l'acide méthane-sulfonique. Lps alcalis peuvent être l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium

  
ou le carbonate de potassium et le carbonate de sodium.

  
Un dosage clinique du composé de formule (I) dépend du poids du corps, -le l'âge et du mode d'administration, mais il

  
 <EMI ID=42.1>  

  
Les composés de formule (I) peuvent être utilisas comme médicaments, par exemple, sous forme de préparations pharmaceutiques contenant ces composés en mélange a vec un adjuvant pharmaceutique organique ou inorganique, solide ou liquide, approprié pour l'administration par voie orale, parentérale, entéra-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
il y a les substances ne réagissant pas avec les composés, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la cellulose, de préférence, la cellulose microcristalline, la carboxyméthyl-  cellulose, la méthylcellulose, le sorbitol, le stéarate de magnésium, létale, les huiles végétales, l'alcool benzylique, les 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
dres, des comprimés, des onguents, des sunpositoires, des crèmes ou des capsules ou encore, elles peuvent se présenter sous forme liquide, par exemple, sous forme de solutions, de sus-  pensions ou n'émulsions. Un peut les stériliser et/ou elles  peuvent contenir des produits auxiliaires tels que des agents 

  
t

  
 <EMI ID=45.1> 

  
agents émulsionnants, des sels en vue de régler la nression  osmotique ou des substances tampons. En outre, ces préparations  peuvent contenir d'autres substances thérapeutiquempnt utiles.  On forme les préparations par des procédés classiques . 

  
Les activités antibactériennes des composés spécifiques de la présente invention sont indiquées dans les tableaux I-III avec celles de certains composés connus.

  
 <EMI ID=46.1> 

  
Les numéros des composés soumis aux essais sont ceux  décrits dans l'exemple. 

  
Les composés connus, à savoir NA et le composé n[deg.] A  sont les suivants : 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
lique (acide nalidixique) décria dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.149.104.

  
 <EMI ID=48.1> 

  
3-carboxylique, décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.149.104.

  
1) Activité antibactérienne in vitro contre 3 souches de bactéries.

  

 <EMI ID=49.1> 
 

  

 <EMI ID=50.1> 


  
Chlorhydrate.

  
La concentration inhibitrice minimale est déterminée par le procédé bien connu de dilution en série.

  
Conditions expérimentales : , ,

  
Milieu : bouillon nutritif, pH 7,0 (5 ml/tube).

  
 <EMI ID=51.1> 

  
culture d'une nuit par tube.

  
Température et durée d'incubation : 37[deg.]C, 48 heures.

  
2) Activité in vivo contre une infection systémique par

  
Pseudomonas aeruginosa et Salmonella thyphimurium chez les souris. 

  
Tableau II.

  

 <EMI ID=52.1> 


  
 <EMI ID=53.1> 

  
** Conditions expérimentales :

  
Organisme : Pseudomonas aeruginosa n[deg.] 12.

  
Souris : souris mâles (ddY-S) pesant environ 20 g. 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
sion bactérienne dans de la mucine gastrique à 4 %.

  
Médication : deux fois, environ 5 minutes et 6 heures après

  
l'infection.

  
 <EMI ID=55.1> 

  
intrapéritonéale.

  
Observation : 7 jours.

  
Conditions expérimentales : 

  
Orgarnisme : Salmonella typhimurium S-9.  Souris : souris mâles (ddY-S) pesant environ 2U g.  Infection : infection intrapéritonéale a vec 50 à 100 LD 50 

  
 <EMI ID=56.1>  bactérienne dans un bouillon nutritif.

  
 <EMI ID=57.1> 

  
du jour de l'infection.  Médicament : solution alcaline (pH : 8-9) pour adminis- 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
administration orale.  Observation : 14 jours.

  
3) Toxicité aigu&#65533; chez les souris.

  
Tableau III.

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

Souris : souris femelles (ddY-S) pesant environ 20 g .

  
Médicament : suspension dans de la carboxyméthylcellulose à

  
0,2 % pour administration orale.

  
Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention.

Exemple 1.

  
 <EMI ID=62.1> 

  
vinyl-l,8-naphtyridine-3-carboxylique (composé 1).

  
A une solution de 2,5 g d'acide 7-chloro-l,4-dihydro4-oxo-l-vinyl-l,8-naphtyridine-3-carboxylique dans 80 ml d'étha-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
chauffe le mélange à r eflux pendant deux heures et on le concentre à sec sous pression réduite. Au résidu obtenu, on ajoute  <EMI ID=64.1> 

  
du refroidissement et on les dissout dans 4U ml d'eau chaude. !

  
 <EMI ID=65.1> 

  
minutes et on la filtre. Après addition de 6 ml de HC1 1 N, on refroidit le filtrat pour obtenir 2,7 g du produit sous rubrique sous forme d'aiguilles incolores d'un point -le fusion de
285-287[deg.]C (décomposition).

Exemple 2.

  
 <EMI ID=66.1> 

  
Tout en agitant, pendant trois heures, on chauffe, à
110[deg.]C., un mélange contenant 5 g d'acide 7-chloro-l,4-dihydro4-oxo-l-vinylquinoléine-3-carboxylique, 75 ml de sulfoxyde de diméthyle et 15 ml de 1-méthylpipérazine, puis on le concentre à sec sous pression réduite. On triture le résidu avec du méthanol pour obtenir des cristaux que l'on recueille et recristallise dans un mélange 1:1 de diméthylformamide et d'eau pour obtenir 2,85 g du chlorhydrate; point de fusion : supérieur à
300 [deg.]C.

  
un dissout 1,5 g du chlorhydrate dans 200 ml d'eau 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
cueille les cristaux qui se séparent lors du refroidissement,

  
et on les recristallise dans de l'acétonitrile pour obtenir

  
1,2 g du composé 2 sous forme d'aiguilles jaune pâle légèrement ; hygroscopiques; point de fusion : 224-225[deg.]C.

  
 <EMI ID=68.1> 

  
On prépare l'acide 7-(4-éthyl-1-pipérazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l-vinylquinoléine-3-carboxylique d'un ooint de fusion

  
 <EMI ID=69.1> 

  
en utilisant de la 1-éthyl-pipérazine au lieu de 1-méthyl-pipérazine. 

Exemple 4.

  
 <EMI ID=70.1> 

  
naphtyridine-3-carboxylicue (composé 4).

  
A une solution de 1,4 g d'acide 7-chloro-l,4-dihydro4-oxo-1-vinyl-1,8-naphryridine-3-carboxylique dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 1,5 g de 1-méthyl-pipérazine. Un chauffe le mélange à reflux pendant 1,5 heure et on le concentre à sec

  
 <EMI ID=71.1> 

  
nol froid et on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 1,2 g du produit sous rubrique sous forme d'aiguilles jaune pâle d'un point de fusion de 238-239[deg.]C.

Exemple 5.

  
 <EMI ID=72.1> 

  
manière qu'à l'exemple 2, en utilisant de la pipérazine au lieu de 1-méthyl-pipérazine.

Exemple 6.

  
 <EMI ID=73.1> 

  
A une solution de 4 g de 7-chloro-1-2-chloréthyl)-1,4dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle dans

  
 <EMI ID=74.1> 

  
On chauffe le mélange à reflux pendant 1,5 heure et on le concentre à s ec sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 50 ml

  
 <EMI ID=75.1> 

  
fe à nouveau le mélange à reflux pendant 1,5 heure. Après élimination de l'éthanol par distillatoon, on acidifie la solution aqueuse obtenue avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir 2,9 g du produit sous rubrique d'un point de fusion de
285-287[deg.]C. (décomposition.)

Exemple 7.

  
 <EMI ID=76.1>   <EMI ID=77.1> 

  
fe le mélange à reflux pendant 1,5 heure, puis on le concentre

  
 <EMI ID=78.1> 

  
chloroforme. un sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre  et on évapore le chloroforme pour obtenir 3,3 g de cristaux

  
 <EMI ID=79.1> 

  
pendant deux heures...Après élimination de l'éthanol, on a cidifie le mélange avec de l'acide acétique, puis on le neutralise

  
 <EMI ID=80.1> 

  
pour obtenir un résidu cristallin que l'on recristallise dans de l'éthanol. ùn obtient ainsi 1,22 g du produit sous rubrique sous forme d'aiguilles jaune pâle d'un point de fusion de 238-
239[deg.]C.

Exemple 8.

  
 <EMI ID=81.1> 

  
4-oxo-l.8-nphtyridine-3-carboxylate d'éthyle (composé 7);(produit intermédiaire).

  
A une solution de 16,5 g de 7-chloro-l-(2-chloréthyl)l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle dans
170 ml d'éthanol, on ajoute 24 g de 1-éthoxycarbonyl-pipérazine et on chauffe le mélange à reflux pendant 1,5 heure. Après concentration à sec sous pression r éduite, on extrait le résidu avec du chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium an- 

  
brut 

  
hydre, puis on le concentre pour obtenir un produit/que l'on  recristallise dans de l'acétate d'éthyle; on obtient 20 g du  produit sous rubrique sous forme d 'aiguilles incolores d'un 

  
 <EMI ID=82.1>  

  
 <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
intermédiaire.

  
Pendant 1,5 heure, on chauffe à reflux un mélange conte-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, 2 g de 1-méthyl-pipérazine et 30 ml d'éthanol. Après concentration à s ec sous pression réduite , on extrait le résidu avec du chloroforme. On sèche l'extrait et on le distille pour éliminer le chloroforme et l'on obtient des cristaux bruts que l'on recristallise dans un mélange de n-hexane et d'acétone; on obtient 2,1 g du produit sous rubrique sous forme d'aiguilles jaune pâle d'un point de fusion de 125-127[deg.]C.

Exemple 10. 

  
 <EMI ID=86.1>  carboxylate d'éthyle dans 55 ml d'éthanol par chauffage à reflux. A la solution, on ajoute 55 ml d'une solution de NaOH à
10 %. On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant une heure, on le concentre à environ 40 ml., on le chauffe à nouveau pendant 2,5 heures, puis on l'acidifie avec du HC1 1 N et on le refroidit pour obtenir un précipité que l'on recueille et dissout dans 50 ml d'eau chaude. On traite la solution avec du charbon et on la filtre. Après addition de 5 ml de HC1 1 N, on laisse reposer le filtrat à la température ambiante pour obtenir 2,19 g d'un produit sous forme d'aiguilles incolores

  
 <EMI ID=87.1> 

  
(B) On traite 2,25 g de 7-(4-acétyl-l-pipérazinyl)l-(2-bromoéthy3.) -l,4-dihydro-4-oxo-l,Ô-naphtyridine-3-carbo- <EMI ID=88.1>  1,36 g du produit sous rubrique d'un point de fusion de 2852Ô7[deg.]C (décomposition).

Exemple 11.

  
 <EMI ID=89.1> 

  
yinyl-l,8-naphtyridine-3-carboxylique (composé 1).

  
A un mélange de 5 ml d'éthanol et de KOH à 10 %, on ajoute 1 G de l-(2-chloréthyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pipéra-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
mélange à reflux pendant une heure et, après concentration à la moitié du volume initial, on le chauffe pendant 45 minutes supplémentaires. On a cidifie le mélange réactionnel avec de l'acide acétique et on le filtre. On acidifie le filtrat avec du HC1 à 10 % et on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit pour obtenir un précipité que l'on recueille et lave avec de l'éthanol pour obtenir 0,76 g du produit sous rubrique sous forme d'aiguilles incolores d'un point de fusion de 285-287[deg.]C (décomposition).

Exemple 12.

  
 <EMI ID=91.1> 

  
on ajoute 10 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange à 90-95[deg.]C pendant 30 minutes et on le neutralise avec de l'acide acétique tout en refroidissant. On extrait le mélange obtenu avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et on le concentre pour obtenir un solide jaune que l'on recueille et recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 0,56 g du produit sous rubrique sous forme d'aiguilles jaune pâle d'un point de fusion de 23Ô-239[deg.]C.

Exemple 13.

  
 <EMI ID=92.1> 

  
(composé 12). 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
lors du refroidissement et on les r ecristallise dans de l'éthanol pour obtenir 1,68 g du produit sous rubrique (composé 9) sous forme d'aiguilles jaune pâle d'un point de fusion de 261-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
A une suspension de 1 g du composé 9 dans 15 ml d'eau, on ajoute 0,5 ml d'acide méthane-sulfonique, puis 100 ml d'éthanol. On refroidit la solution jaune à 0[deg.] pour obtenir un précipité que l'on recueille et lave avec de l'éthanol. On dissout le précipité dans 10 ml d'eau et on le filtre pour éliminer les matières insolubles. Au filtrat, on ajoute de l'éthanol pour former 1,1 g du méthane-sulfonate sous forme d'aiguilles jaunes d'un point de fusion de 299-301[deg.]C (décomposition) .

Exemple 14.

  
 <EMI ID=95.1> 

  
quinoléine-3-carboxylique (composé 2).

  
Pendant 30 minutes, on chauffe, à 85 [deg.]C., une suspension

  
 <EMI ID=96.1> 

  
quinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans 20 ml d'une solution de NaOH à 5 %. On acidifie la solution claire avec de l'acide acé-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
et l'on obtient un précipité que l'on recueille par filtration et que l'on recristallise dans de l'acétonitrile pour obtenir

  
 <EMI ID=98.1> 

  
pâle d'un point de fusion de 224-225[deg.]C.

Exemple 15.

  
 <EMI ID=99.1>  de fusion de 238-239[deg.]C (composé 4) de la même manière qu'à

  
 <EMI ID=100.1> 

  
me matière de départ.

Exemple 16.

  
On prépare l'acide 7-(4-éthyl-l-pipérazinyl)-l,4-dihydro-

  
 <EMI ID=101.1> 

  
211-213[deg.]C (composé 3) de la même manière qu'à l'exemple 14 en utilisant le 7-(4-éthyl-l-pipérazinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-lvinyl-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle comme matière de dé-  part. 

Exemple 17.

  
 <EMI ID=102.1> 

  
ridine-3-carboxylique (composé 9) et son-.. chlorhydrate (composé

  
 <EMI ID=103.1> 

  
oxo-l-vinyl-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, 50 ml  d'éthanol et 50 ml de KOH à 10 % puis, après élimination de

  
 <EMI ID=104.1> 

  
plémentaires. On acidifie le mélange avec de l'acide acétique  et on le filtre pour éliminer les matières insolubles. 

  
On acidifie le filtrat avec du HC1 concentré pour obtenir un précipité que l'on recueille et lave avec de l'éthanol;

  
 <EMI ID=105.1> 

  
tion).

  
On alcalinise une suspension de 3 g du chlorhydrate

  
 <EMI ID=106.1> 

  
filtrat à un pH de 7-8 avec de l'acide acétique pour obtenir un précipité que l'on recueille et recristallise dans de l'éthanol; on obtient ainsi 3,2 g du produit sous rubrique sous forme d'aiguilles jaune pâle d'un point de fusion de 261-263[deg.]C
(décomposition). 

Exemple 18.

  
Chlorhydrate d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-1vinyl-quinoléine-3-carboxylique (composa 5) et son méthanesulfonate (composé 11).

  
Pendant 1,5 heure, on chauffe à reflux un mélange contenant 5 g d'acide 1,4-dihydro-7-(4-éthoxycarbonyl-1-pipé-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
de l'éthanol sous pression r éduite, on traite le mélange avec du charbon et on le filtre. On règle le filtrat à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique pour obtenir un précipité que l'on recueille et recristallise dans de l'éthanol à 50 %; on  obtient 3,95 g du chlorhydrate sous rubrique sous forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 283-287[deg.]C (décomposition).

  
A une suspension de 2,3 g du chlorhydrate dans 10 ml d'eau, on ajoute 6 ml d'acide méthane-sulfonique. On filtre la solution obtenue et, au filtrat, on ajoute 250 ml d'éthanol pour obtenir un précipita que l'on recueille et lave avec de l'éthanol. On dissout le précipité dans 15 ml d'eau. On ajoute de l'éthanol à la solution pour former 1,7 g du méthane-sulfonate sous rubrique sous forme d'aiguilles jaunes d'un point de fusion de 305[deg.]C (décomposition).

Exemple 19.

  
Chlorhydrate d'acide l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pipérazinyl)-lvinyl-l,8-naphtyridine-3-carboxylique (composé 1).

  
On dissout 1,6 g de 7-(4-acétyl-1-pipérazinyl)-1,4-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
pendant une heure. On filtre la solution pour éliminer les matières insolubles et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré; on obtient 1 g du produit sous rubrique d'un point de fusion de 285-287[deg.]C (décomposition). 

Exemple 20.

  
 <EMI ID=109.1> 

  
de 3 g de 1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-trifluoroacétyl-1-pipérazinyl)l-vinyl-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle dans 20 ml d'u-

  
 <EMI ID=110.1> 

  
l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir 2,2 g du produit sous rubrique d'un point de fusion de 2Ô5-287[deg.]C (décomposition).

Exemple 21.

  
 <EMI ID=111.1> 

  
vinyl-quinoléine-3-carboxylique (composé 5).

  
Pendant une heure, on chauffe, à 90[deg.]C, un mélange contenant 3 g d'acide 7-(4-formyl-l-pipérazinyl)-l,4-dihydro-4oxo-1-vinyl-quinoléine-3-carboxylique et 40 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10 %, puis on le concentre à sec sous pression réduite. En ajoutant de l'éthanol au résidu, on obtient un solide que l'on recueille et recristallise dans de l'éthanol à

  
 <EMI ID=112.1> 

  
fusion de 283-287[deg.]C (décomposition).

  
Les exemples 22 à 25 ci-après illustrent la préparation de produits intermédiaires.

Exemple 22.

  
7-chloro-l-(2-chloréthyl)-lA-dihydro-4-oxo-1.8-naphtyridine-3carboxylate d'éthyle.

  
A une suspension de 20,2 g de 7-chloro-l,4-dihydro-4-

  
 <EMI ID=113.1> 

  
méthylformamide, on ajoute une solution de 16,5 g de carbonate de potassium dans 25 ml d'eau. Au mélange maintenu à 75[deg.]C., on ajoute 57,5 g de 1-bromo-2-chloréthane tout en agitant, puis

  
 <EMI ID=114.1> 

  
le filtre pour éliminer les matières insolubles. On concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On extrait le résidu avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche. Un évapore le chloroforme pour obtenir des cristaux que l'on recristallise dans de l'éther et l'on obtient ainsi
22 g du produit sous rubrique sous forme d'aiguilles incolores

  
 <EMI ID=115.1> 

  
carboxylique.

  
Pendant une heure, on chauffe à reflux un mélange conte-

  
 <EMI ID=116.1> 

  
naphtyridine-3-carbxylate d'éthyle, 4,3 g de méthoxyde de sodium et 30 ml de méthanol, et on le concentre à environ 10 ml et on ajoute 20 ml d'eau. On chauffe à nouveau la solution obtenue à 90[deg.]C pendant 5 heures, on la refroidit et on l'acidifie avec de l'acide acétique pour obtenir un précipité Que l'on recueille et lave a vec du méthanol. Un ajoute le précipité à
20 ml d'oxychlorure de phosphore et on chauffe le mélange à

  
 <EMI ID=117.1> 

  
chlorure de phosphore par distillation sous pression réduite, on verse le résidu d ans de l'eau glacée. On extrait le mélange avec du chloroforme, on lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche et le concentre à sec pour obtenir un solide brut que l'on recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 2,9 g du

  
 <EMI ID=118.1> 

Exemple 24.

  
7-chloro-l-(2-chloréthyl)-l,4-dihydro-4-oxo-quinoléine-3carboxylate d'éthyle.

  
A un mélange contenant 23,4 g de 7-chloro-1,4-dihydro4-oxo-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle et 6,9g d'hydrure de

  
 <EMI ID=119.1> 

  
On chauffe le mélange obtenu à 100[deg.]C pendant 4 heures. Après concentration à sec, on extrait le résidu avec du chloroforme. Un lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir un solide que l'on recristallise dans de l'éthanol;

  
on obtient ainsi le produit sous rubrique d'un point de fusion

  
 <EMI ID=120.1> 

  
ligue.

  
 <EMI ID=121.1> 

  
quinoléine-3-carboxylate d'éthyle, on ajoute 240 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et 100 ml d'éthanol. On chauffe le mélange obtenu à reflux pendant une heure et on le filtre avec du charbon décolorant. On règle le pH

  
du filtrat à 1 avec de l'acide chlorhydrique et on le refroidit pour obtenir un précipité que l'on recueille, qu'on lave avec de l'eau et qu'on recristallise dans du diméthylformamide pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 269-
269,5 [deg.]C.

Exemple A.

  
Chlorhydrate d'acide l,4-dihydro-7-(l-pipérazinyl)-4-oxo-l-

  

 <EMI ID=122.1> 


  
On mélange les composants ci-dessus, on les transforme en granules, puis en comprimés de façon connue en soi. De la sorte, on obtient 1000 comprimés pesant chacun 400 mg.

Exemple B.

  
Acide l,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-l-vinyl-

  

 <EMI ID=123.1> 


  
 <EMI ID=124.1>  en granules, puis on les verse dans 1000 capsules conformément aux procédés classiques.

Exemple C.

  
 <EMI ID=125.1> 

  

 <EMI ID=126.1> 

REVENDICATIONS

  
1. Composés caractérisés par la formule :

  

 <EMI ID=127.1> 


  
(dans laquelle A représente un atome de carbone ou un atome

  
 <EMI ID=128.1> 

  
groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone), ainsi que leurs sels.

  
2. Composés caractérisés par la formule :

  

 <EMI ID=129.1> 


  
(dans laquelle A a la même signification que celle définie à

  
ou

Claims (1)

  1. <EMI ID=130.1>
    un groupe éthyle), ainsi que leurs sels.
    <EMI ID=131.1> <EMI ID=132.1>
    (dans laquelle A a la même signification que celle définie à la revendication 1), ainsi que leurs sels.
    4. Composés caractérisés par la formule :
    <EMI ID=133.1>
    (dans laquelle A a la même signification que celle définie à la revendication 1), ainsi que leurs sels.
    5. Composé caractérisé par la f ormule :
    <EMI ID=134.1>
    ainsi que ses sels.
    6. Composé caractérisé par la formule :
    <EMI ID=135.1>
    ainsi que ses sels.
    7. Composé caractérisé par la formule :
    <EMI ID=136.1>
    ainsi que ses sels. 8. Sels suivant l'une quelconque des revendications
    <EMI ID=137.1>
    méthane-suif ouates.
    9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 1 en mélange avec des adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
    10. Composition pharmaceutique suivant la revendication 9, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le composé ou le sel défini dans l'une quelconque des revendications 2 à 8.
    11. Procédé de préparation d'une composition contenant le composé suivant la revendication 1 comme ingrédient actif, caractérisé en ce qu'on le mélange avec des adjuvants pharmaceutiquement acceptables de façon connue en soi.
    12. Composition pharmaceutique suivant la revendication 11, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le composé ou le sel défini dans l'une quelconque des revendications 2 à 8.
    13. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) :
    <EMI ID=138.1>
    (dans laquelle A représente un atome de carbone ou un a tome d'azote, tandis que R, représente un a tome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone), ainsi que de ses sels, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale (a) :
    <EMI ID=139.1> (dans laquelle X représente un atome d'halogène, A a la même
    <EMI ID=140.1>
    groupe vinyle ou un groupe -CH-CH dans lequel Y et Z sont
    <EMI ID=141.1>
    Y Z
    différents l'un de l'autre et représentent chacun un a tome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe benzyloxy, un groupe hydroxy alcoolique ou un de ses dérivés, ou encore un groupe pouvant former une amine tertiaire, un N-oxyde d'amine tertiaire ou un hydroxyde ou un sel d'am-
    <EMI ID=142.1>
    <EMI ID=143.1>
    du g roupe -CH-CH , à condition que Y ou Z Y Z
    <EMI ID=144.1>
    Y Z
    <EMI ID=145.1>
    un atome d'hydrogène ou un groupe a lkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone), avec un composé de formule générale :
    <EMI ID=146.1>
    <EMI ID=147.1>
    alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe acyle), pour former un composé de formule générale :
    <EMI ID=148.1>
    <EMI ID=149.1>
    alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou le soumettre à une réaction d'élimination par chauffage lorsque R2 est un
    <EMI ID=150.1>
    14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé (a) dans lequel R2 représente un groupe vinyle, avec le composé (b).
    15. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé (a) avec le composé (b) dans
    <EMI ID=151.1>
    réactionnel.
    16. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en
    <EMI ID=152.1>
    pe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, avec le composé
    (b), puis on hydrolyse le produit réactionnel.
    17. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé (a) dans lequel R2 est un groupe -CH-CH , avec le composé (b), puis on soumet le produit à
    <EMI ID=153.1>
    une réaction d'élimination par chauffage.
    <EMI ID=154.1>
    en ce que Z dans le composé (a) est un atome d'halogène.
    19. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 13, 14, 16 et 17, caractérisé en ce qu'on fait réagir le com-
    <EMI ID=155.1>
    méthyle ou un groupe éthyle.
    20. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés (a) et (b) en quantités stoechiométriques en présence d'un agent de déshydrohalogénation à une température d'environ 20 à 270[deg.]C dans un solvant inerte dans les conditions réactionnelles.
    21. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction d'hydrolyse en présence d'un catalyseur acide ou basique à une température comprise entre la température ambiante et environ 200[deg.]C dans l'eau ou dans un solvant inerte dans les conditions réactionnelles.
    22. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction d'élimination en présence d'un catalyseur approprié tel qu'une substance acide, un an- hydride ou une base, à une température d'environ 50 à 270[deg.]C., dans un solvant inerte dans les conditions réactionnelles.
    23. Procédé de préparation de sels d'addition acide de composés répondant à la formule :
    <EMI ID=156.1>
    (dans laquelle A représente un atome de carbone ou un atome d'azote ou encore, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé répondant à la formule ci-dessus avec un acide.
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