BE821950A

BE821950A - Nouveaux derives d'oxo-4 pyridino-penicillines et cephalosporines utiles notamment comme antibacteriens et leur procede de preparation

Info

Publication number: BE821950A
Application number: BE150295A
Authority: BE
Priority date: 1973-11-07
Filing date: 1974-11-07
Publication date: 1975-03-03
Also published as: ZA746454B

Description


  Nouveaux dérivés d'oxo-4 pyridino-pénicillines et céphalosporines utiles notamment comme antibactériens et leur procédé de préparation. 

  
La présente invention concerne de nouveaux dérivés

  
 <EMI ID=1.1> 

  
procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques contenant ces composés comme agents antibactériens.

  
Ces composés possèdent une activité élevée contre un

  
grand nombre de micro-organismes. Les dérivés de céphalosporines selon l'invention sont particulièrement utiles contre les micro-organismes producteurs de pénicillinase. Les composés de l'invention sont thérapeutiquement efficaces comme agents antibactériens dans le traitement des maladies infectieuses causées par les bactéries gram-positives et gram-négatives

  
chez les volailles et les animaux et chez l'homme. En outre, les composés

  
de l'invention sont utiles comme suppléments alimentaires pour animaux et comme ingrédients actifs dans les préparations germicides utilisées comme désinfectants de surface.

  
La coupure des pénicillines en acide amino-6 pénicillanique en 1959 et la coupure de la céphalosporine pour donner l'acide amino-7 céphalosporanique correspondant ont rendu possible la synthèse de nouvelles pénicillines et céphalosporines synthétiques, qui n'étaient pas préalablement accessibles par des techniques de fermentation. L'acylation du groupe amino

  
a conduit à des dérivés contenant un noyau hétérocyclique dans la chaîne latérale en position 6, comme dans le cas de la série de la pénicilline, ou dans la chaîne latérale en position 7 correspondante, comme dans le cas de

  
la série de la céphalosporine. Ces hétérocycles comprennent le noyau thiophène, comme décrit par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique

  
n[deg.] 3.218.318, n[deg.] 3.449.338 et n[deg.] 3.498.979 (céphaloridine et céphalothine);

  
la picoline, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
 <EMI ID=2.1> 

  
d'Amérique n[deg.] 3.227.712; et divers autres hétérocycles azotés, y compris la pyrrolidine et l'acide nicotinique, comme décrit dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 3.308.120.

  
Dans chaque cas, le reste hétérocyclique est fixé sur une chaîne latérale, généralement celle d'un radical acétyle, par l'un des atomes de carbone du noyau. L'invention concerne les dérivés oxo-4 pyridino qui sont liés directement au radical acétyle par l'hétéroatome. Des exemples connus de la demanderesse contenant ce type de liaison et constituant de

  
ce point de vue la technique antérieure la plus proche sont le noyau tétrazole dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.516.997 (céfazoline) et 

V

  
certains dérivés quinazolinyle de l'acide pénicillanique, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.652.547.

  
L'invention a donc pour objet de nouveaux dérivés d'oxo-4 pyridino-pénicillines et céphalosporines, plus particulièrement des dérivés d'oxo-4 pyridino(substitué)acétamido -pénicillines et-céphalosporines qui peuvent être représentés par la formule générale :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, carboxy, carbométhoxy ou carbéthoxy; R6 représente un groupe :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, acétoxy, pyridinium,
(méthyl-5 thiadiazole-1,3,4 yl-2)thio ou (méthyl-1 tétrazole-1,2,3,4 yl-5)thio; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyloxyméthyle, alcanoylaminométhyle, alcoxycarbonylaminométhyle ou p-alcanoyloxybenzyle, dans lesquels le groupe alcanoyle ou alcoxy contient 1 à 5 atomes de carbone;

  
 <EMI ID=6.1> 

  
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 

  
On prépare les composés de l'invention par condensation d'un acide amino-6 pénicillanique ou amino-7 céphalosporanique avec un acide (oxo-4 pyridino substitué)acétique comme illustré par le schéma réactionnel suivant :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
Tous les composée selon l'invention contiennent un radical oxo-4 pyridino ou un noyau pyridone-4 en position terminale de la chaîne latérale acétamido, comme indiqué dans la formule générale (I) ci-dessus. Dans le cas de la série de la pénicilline, la chaîne latérale

  
 <EMI ID=8.1> 

  
elle est en position 7. Le système de numérotation de ces deux séries de composés est illustré ci-dessous pour les acides amino-6 pénicillanique (IV) et amino-7 céphalosporanique (V) intermédiaires : 

  

 <EMI ID=9.1> 


  
Le reste pyridone-4 fixé à la chaîne latérale acétamido

  
 <EMI ID=10.1> 

  
quelles positions 2, 3, 5 ou 6 du noyau pyridine et comprennent les halogènes et les radicaux hydroxy, alkyle inférieur, trifluorométhyle, nitro, amino, cyano, carboxy, carbométhoxy et carbéthoxy. Les halogènes englobent les radicaux fluoro, chloro, brome et iodo. Le terme alkyle inférieur désigne à la fois les radicaux hydrocarbonés aliphatiques à chaîne droite et ramifiée

  
 <EMI ID=11.1> 

  
isopropyle,. butyle, isobutyle et tertiobutyle.

  
Outre les divers substituants décrits ci-dessus, le reste pyridone-4 peut Etre considéré comme substitué avec un noyau accolé saturé ou insaturé à 6 chaînons. Ainsi, R. et R2, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, peuvent être considérés comme

  
 <EMI ID=12.1> 

  
de la symétrie de la molécule de pyridine, une seule paire de symboles voisins doit être ainsi définie. L'invention ne vise pas les systèmes tricycliques hétérocycliques dibenzopyridine ou acridine.

  
Outre la substitution obligatoire en position a de la portion acétamido de la molécule avec un radical oxo-4 pyridino, le reste acétamido peut encore être substitué en a par un radical méthyle ou carboxy,

  
 <EMI ID=13.1> 

  
nique ou amino-7 céphalosporanique. Cependant, pour l'uniformité de la nomenclature, ils seront désignés dans ce qui suit comme dérivés acétamido a-substitué . Par exemple, dans le cas d'un dérivé d'acide

  
 <EMI ID=14.1> 

  
ou carbométhoxy et carbéthoxy font également partie de l'invention.

  
L'invention concerne essentiellement la préparation et

  
la description des dérivés à chaîne latérale a-(oxo-4 pyridino)-acétamido

  
des antibiotiques de la série des &#65533;-lactames. Ces dérivés sont préparés

  
par condensation avec l'acide amino-6 pénicillanique facilement disponible

  
ou l'un quelconque des intermédiaires disponibles de l'amino-7 céphalosporine. Ainsi, lorsque R6 est le radical :

  

 <EMI ID=15.1> 


  
les composés décrits sont des dérivés de la série de la pénicilline, tandis

  
 <EMI ID=16.1> 

  

 <EMI ID=17.1> 


  
les dérivés décrits appartiennent à la série de la céphalosporine.

  
Le noyau &#65533;-lactame peut rester non substitué ou être

  
 <EMI ID=18.1> 

  
substitution a lieu en position 6 dans la série de la pénicilline et en position 7 dans la série de la céphalosporine. 

  
La position 3 de la pénicilline et la position 2 de

  
la céphalosporine sont toutes deux substituées par un groupe acide carboxylique ou ester carboxylique représenté par la formule -COOR7 Lorsque R7 est l'hydrogène, on obtient les acides pénicillaniques ou céphalosporaniques

  
 <EMI ID=19.1> 

  
alcanoylaminométhyle, alcoxycarbonylaminométhyle et p-alcanoyloxybenzyle.

  
Ces esters confèrent à la molécule d'excellentes propriétés d'absorption et en même temps ils sont physiologiquement labiles. Ainsi, ces esters sont facilement absorbés dans le tube gastro-intestinal et hydrolysés par action enzymatique en acides pénicillaniques ou céphalosporaniques correspondants en donnant ainsi une excellente activité par voie orale.

  
Certaipes variations spécifiques dans la série de la céphalosporine sont en outre indiquées par le symbole X. Ainsi, lorsque X est l'hydrogène, les composés sont des acides désatoxycéphalosporaniques; et lorsque X est un groupe hydroxy, les composés sont des acides désacétylcéphalosporaniques. Lorsque X représente un radical acétoxy, le noyau P-lactame est celui de l'acide céphalosporanique. D'autres substituants en position 3 de l'acide décéphalosporanique,qui font partie de l'invention

  
 <EMI ID=20.1> 

  
thiadiazole-1,3,4 yl-2 thio et méthyl-1 tétrazole-1,2,3,4 yl-5 thio.

  
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) ci-dessus comprennent les carboxylates non toxiques formés

  
avec n'importe quelles bases inorganiques ou organiques appropriées. On peut citer par exemple les sels de métaux alcalins, par exemple sodium et potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, tels que calcium et magnésium, les sels de métaux légers du groupe IIIA,y compris l'aluminium,et les sels d'amines primaires, secondaires et tertiaires, par exemple les trialkylamines telles que la triéthylamine, la procaïne, la dibenzylamine, la vinylamine,

  
la N,N'-dibenzyléthylènediamine, la dihydroabiétylamine, les N-(alkyl inférieur)-pipéridines et d'autres amines qui sont utilisées pour former

  
des sels non toxiques avec la benzylpénicilline. Ces sels peuvent être préparés par des techniques classiques, telles que mise en contact et neutralisation d'une solution de l'acide carboxylique dans un solvant polaire avec une quantité stoechiométrique d'une base.

  
Les sels pharmaceutiquement acceptables selon l'invention comprennent également les sels d'addition d'acides organiques ou inorganiques des composés basiques de: formule (I) ci-dessus. A titre d'exemples d'acides inorganiques formant des sela appropriés, on peut citer les acide" chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique ainsi que les

  
sels acides, tels que monohydrogéno-orthophosphate de sodium et hydrogénosulfate de potassium. A titre d'exemples d'acides organiques formant des sels appropriés, on peut citer les acides mono, di et tricarboxyliques,

  
par exemple, acide acétique, acide glycolique, acide lactique, acide pyruvique, acide malonique, acide succinique, acide glutarique, acide fusarique, acide malique, acide tartrique, acide citrique, acide ascorbique, acide maléique, acide hydroxymaléique, acide benzoïque, acide p-hydroxybenzoïque, acide phénylacétique, acide cinnamique, acide salicylique, acide phénoxy-2 benzoïque et acides sulfoniques, tels qu'acide méthanesulfonique et acide hydroxy-2 éthanesulfonique. Ces sels peuvent exister,soit sous forme hydratée, soit sous forme sensiblement anhydre.

  
Outre les sels non toxiques d'addition d'acides ou de bases, les sels pharmaceutiquement acceptables selon l'invention comprennent également les sels internes ou zwitterions des composés de formule (I) qui

  
 <EMI ID=21.1> 

  
exister sous forme d'ions dipolaires, en particulier lorsqu'ils sont en solution.

  
A titre d'exemples de composés basiques caractéristiques représentés par la formule (I) ci-dessus, on peut citer les composés suivants :

  
 <EMI ID=22.1> 

  
/&#65533;-(chloro-2 oxo-4 quinoléino)-acétamido7-6 pénicillanate de N-éthoxycarbonyl N-méthylaminométhyle,  <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
d'isopropoxyméthyle,  <EMI ID=25.1> 

  
de pivaloyloxyméthyle, 

  
/a-(oxo-4 pyridino)-acétamido7-7 (pyridiniumméthyl)-3 décéphalosporanate,

  
 <EMI ID=26.1> 

  
méthyl)-3 décéphalosporanate;

  
/â-(oxo-4 quinoléino)-acétamido7-7 (pyridiniumméthyl)-3 décéphalosporanate,

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
thiadiazole-1,3,4 yl-2)-thiométhyl7-3 décéphalosporanate de N-éthoxycarbonyl N-méthylaminométhyle,

  
 <EMI ID=29.1> 

  
yl-5)-thiométhyl7-3 décéphalosporanique,  <EMI ID=30.1> 

  
tétrazole-1,2,3,4 yl-5)-thiométhyl7-3 décéphalosporanique,

  
/a-(oxo-4 pyridino)-acétamido7-7 /Zméthyl-1 tétrazole-1,2,3,4 yl-5)-thio-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
méthoxy-7 /&-(trifluorométhyl-5 oxo-4 quinoléino) a-éthylacétamid[pound]7-7 désacétoxycéphalosporanate de p-acétoxybenzyle,

  
 <EMI ID=32.1>  

  
On prépare les produits selon l'invention par réaction d'un P-lactame du type acide amino-6 pénicillanique ou amino-7 céphalosporanique ou son dérivé de formule :

  

 <EMI ID=33.1> 


  
avec un acide oxo-4 pyridinoacétique de formule :

  

 <EMI ID=34.1> 


  
 <EMI ID=35.1> 

  
définis précédemment.

  
Les 9-lactames de départ (III) sont tous des composés connus. On peut préparer l'acide amino-6 pénicillanique de formule :

  

 <EMI ID=36.1> 


  
en utilisant des techniques biologiques et également par hydrolyse de diverses pénicillines, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.499.909.

  
L'hydrolyse de la céphalosporine C conduit à la formation de l'acide amino-7 céphalosporanique de formule : 

  

 <EMI ID=37.1> 


  
comme décrit par Loder et col., Biochem. J. 79, pages 408-416 (1961).

  
On prépare l'acide amino-7 désacétoxycéphalosporanique de formule :

  

 <EMI ID=38.1> 


  
par réduction catalytique de la céphalosporine C, puia élimination par hydrolyse de la chaîne latérale amino-5 adipoyle, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.129.224.

  
Les P-lactames de départ de formule (III) ci-dessus,

  
 <EMI ID=39.1> 

  
dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.778.432.

  
Le traitement de la céphalosporine C avec une acétylestérase préparée à partir de la peau d'orange, Jeffery et col., Biochem. J.
81, page 591 (1961), conduit à la formation de l'acide hydroxyméthyl-3 amino-7 décéphalosporanique ou amino-7 désacétylcéphalosporanique de formule :

  

 <EMI ID=40.1> 


  
Le traitement de la céphalosporine C avec la pyridine suivi d'hydrolyse acide fournit l'acide amino-7 pyridiniumméthyl-3 décéphalosporanique de formule : 

  

 <EMI ID=41.1> 


  
La préparation de ce composé est connue dans la technique et décrite par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
n* 3.117.126 et les brevets britanniques n[deg.] 932.644, n[deg.] 957.570 et n[deg.] 959.054.

  
Les acides amino-7 céphalosporaniques thio-3 substitués peuvent être obtenus par réaction de l'acide amino-7 céphalosporanique avec le thiol approprié, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.516.997. Par exemple, lorsque l'on utilise le méthyl-5 thiadiazole-1,3,4

  
 <EMI ID=42.1> 

  

 <EMI ID=43.1> 


  
Lorsque l'on utilise le méthyl-1 tétrazole-1,2,3,4

  
 <EMI ID=44.1> 

  

 <EMI ID=45.1> 


  
Les acides a-(oxo-4 pyridino substitué)-acétiques (II)

  
 <EMI ID=46.1> 

  
potassium de l'hydroxypyridine pour effectuer la condensation et on hydrolyse l'ester résultant en acide a-(oxo-4 pyridino substitué)-acétique (II) avec une base aqueuse, comme illustré par le schéma réactionnel suivant :

  

 <EMI ID=47.1> 


  
On peut encore préparer directement les acides a-(oxo-4 pyridino substitué)-acétiques (II) par réaction d'une pyridone (II) avec l'acide chloracétique ou un acide chloracétique substitué (XIV) en présence d'une base aqueuse forte, comme indiqué dans le schéma réactionnel suivant :

  

 <EMI ID=48.1> 
 

  
Une technique préférée comprend la silylation préalable d'une hydroxy-4 pyridine (substituée) (XI) en présence d'une base organique, telle que la triéthylamine, avec un tri-(alkyl inférieur)halogénosilane, comme le chlorotriméthylsilane. Ce mode opératoire permet la purification de l'intermédiaire silylé qui, à son tour, conduit aux acides oxo-4 pyridino (substitué) acétiques (II) moins contaminés et en rendement accru.

  
Les acides oxo-4 pyridino (substitué) acétiques de formule (II), dans laquelle RS est l'hydrogène, peuvent également être préparés par traitement de la pyrone ou d'une pyrone substituée avec la glycine en présence d'une base. Dans cette réaction nucléophile, le noyau pyrone est ouvert, il y a élimination d'eau et le noyau est refermé avec l'atome d'azote du groupe amino maintenant inclus dans le noyau pyridine. Cette réaction, qui s'effectue généralement à des températures élevées pendant une longue durée, peut être illustrée par la préparation de l'acide diméthyl-2,6 oxo-4 pyridino acétique (XVI) à partir de la diméthyl-2,6 pyrone-4 (XV) selon le schéma réactionnel suivant :

  

 <EMI ID=49.1> 
 

  
En général, on peut préparer les dérivés d'acides amino-6 pénicillanique ou amino-7 céphalosporanique selon l'invention

  
 <EMI ID=50.1> 

  
lactame (III) comme indiqué précédemment. La réaction s'effectue généralement en solution en présence d'un solvant approprié. Les solvants adéquats comprennent l'acétone, le dioxanne, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofuranne et d'autres solvants inertes facilement disponibles. La réaction s'effectue en outre généralement en présence d'une base, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate de métal

  
 <EMI ID=51.1> 

  
la réaction peut varier entre -20[deg.]C et 100[deg.]C et l'on préfère la température ambiante ou une température légèrement inférieure. Le temps de réaction peut varier entre 15 mn et 36 h selon, bien entendu, la température du mélange réactionnel et la réactivité des réactifs particuliers utilisés. On utilise de préférence une durée de 1 à 8 h. Après la réaction de condensation, on isole les produits de réaction et on les recueille en utilisant des techniques classiques d'extraction et de cristallisation bien connues de

  
 <EMI ID=52.1> 

  
Pour faciliter la réaction de condensation, on utilise

  
un agent de condensation. Un type d'agent de condensation agit essentiellement comme agent déshydratant en provoquant l'acylation et en séparant l'eau formée pendant la réaction. Ces agents de condensation déshydratants ou agents de déshydratation comprennent les composés suivants : dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl N-morpholinométhylcarbodiimide, N,N-cyclohexylidène N-cyclohexylamine, N-éthyl phényl-5 isoxazolium sulfonate-3 et trichlorure

  
de phosphore. Le dicyclohexylcarbodiimide représente un agent déshydratant préféré, en particulier dans la préparation des composés de la série de la céphalosporine.

  
Une seconde classe d'agents de condensation peut être considérée comme agissant sur les divers acides oxo-4 pyridino acétiques utilisés de manière à activer le radical carbonyle de la portion acide acétique de la molécule, en formant un intermédiaire réactif. Cet intermé-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
équivalents réactifs appropriés,que l'on peut utiliser avec succès, comprennent les halogénures d'acides, azides d'acides, anhydride.! mixtes avec les

  
 <EMI ID=54.1> 

  
ou les imidazoles 4-substitués, les esters de cyanométhyle et les esters de p-nitrophényle correspondants. 

  
La préparation d'un intermédiaire réactif représente un procédé préféré pour la préparation des composés de l'invention, et en particulier, pour la préparation des dérivés de céphalosporines décrits ci-après. Les agents de condensation appropriés comprennent le carbonyl-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
à une solution de l'acide oxo-4 pyridino acétique à une température inférieure à la température ambiante. On laisse le mélange réactionnel atteindre la température ambiante et on soumet le mélange de réaction à une pression réduite pour séparer le dioxyde de carbone dégagé pendant la formation de l'imidazolide. La solution contenant l'imidazolide intermédiaire réactif est à nouveau refroidie et on condense alors avec le P-lactame approprié. La condensation s'effectue généralement à une température de 0[deg.]C à 150[deg.]C pendant une durée de 1 à 12 h, après quoi on recueille le produit désiré

  
en utilisant des techniques d'isolement bien connues de l'homme de l'art.

  
Pour la condensation directe de l'amino-&#65533;-lactame acide, on peut également condenser l'acide amino-6 pénicillanique ou amino-7

  
céphalosporanique approprié sous forme de sels neutres ou d'esters. Les

  
 <EMI ID=56.1> 

  
exemple les sels formés avec la triméthylamine ou la triéthylamine. Les

  
esters représentés par la formule (III) ci-dessus sont ceux dans lesquels

  
le groupe carboxy libre de l'amino-&#65533;-lactame a été convenablement estérifié. Dans les cas où le groupe ester est ensuite éliminé pour obtenir l'acide libre, on préfère les groupes ester qui sont facilement éliminables.

  
Parmi les esters facilement transformés en acides libres correspondants dans des conditions relativement douces, on peut citer les esters de silyle et de stannyle. Par exemple, les esters peuvent être soumis

  
à l'hydrolyse, à la solvolyse ou à un échange nucléophile sans modification

  
du reste de la molécule. Les agents de silylation appropriés comprennent

  
les alkyldisilanes, par exemple tétraméthyldisilazane et hexaméthyldisilazane, ou bis-triméthylsilylacétamide. Les agents de stannylation appropriés comprennent, par exemple, les oxydes de bis-/tri-(alkyl inférieur)-étain7, tels que l'oxyde de bis-(tri-n-butyl-étain); les hydroxydes de tri-(alkyl inférieur)-étain, tels que l'hydroxyde de triéthylétain; les composés de tri-(alcoxy inférieur)-étain, tels qu'hydroxyde de triéthoxyétain; et les halogénures de tri-(alkyl inférieur)-étain, tels que chlorure de tri-(n-butyl)-étain. Le groupe carboxy silylé ou stannylé résultant peut être régénéré en acide carboxylique libre par traitement avec un donneur d'hydrogène neutre. On utilise de préférence comme donneur d'hydrogène

  
l'eau ou un alcanol inférieur, par exemple, l'éthanol.

  
Une autre méthode pour la préparation des composés de l'invention comprend le traitement d'un dérivé d'a-halogénoacétamido-6 pénicilline ou -7 céphalosporine avec une silyloxy-4 pyridine, comme illustré par le schéma réactionnel suivant :

  

 <EMI ID=57.1> 


  
 <EMI ID=58.1> 

  
de chlore.

  
Les a-halogénoacétamido-&#65533;-lactames de départ sont des composés connus préalablement décrits dans J. Med. Chem. 16, page 1413
(1973), dans le brevet belge n[deg.] 758.587 et les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 2.941.995 et n[deg.] 3.516.997. La préparation des silyloxy-4 pyridines s'effectue avec un agent de silylation convenable, comme décrit précédemment. Les agents de silylation appropriés comprennent les di-(alkyl  <EMI ID=59.1> 

  
di-(alkyl inférieur)-bromosilanes et les tri-(alkyl inférieur)-bromosilanea, dans lesquels le groupe alkyle contient 1 à 5 atomes de carbone, le tétra-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
La réaction de condensation s'effectue en général dans un solvant inerte, tel que chloroforme, acétone, chlorure de méthyle, diméthylformamide, dioxanne ou acétonitrile. La température de réaction peut varier entre -20[deg.]C et 100[deg.]C; on préfère une température de 20[deg.]C. La réaction a lieu ordinairement en atmosphère inerte, telle qu'azote, argon ou hélium. La réaction s'effectue généralement pendant une durée de 15 mn à 36 h, selon la nature des réactifs et la température à laquelle s'effectue la réaction. La réaction est ordinairement terminée en 1 à 24 h dans la gamme préférée de températures.

  
En général, on fait réagir un équivalent du dérivé de ailyloxy-4 pyridine avec un équivalent du dérivé d'a-halogénoacétamido-Plactame. Le dérivé de 9-lactame peut également être utilisé sous forme d'un sel, par exemple le sel de sodium, de triéthylamine, de N,N-diéthylaniline ou de diisopropyléthylamine. On peut également utiliser le P-lactame sous forme d'ester. Les esters comprennent ceux dont le groupe ester peut être facilement éliminé pour régénérer l'acide libre dans des conditions douces sans modification du reste de la molécule. On peut citer, en particulier, les esters de tertiobutyle, les esters de trialkylsilyle et de trialkylstannyle dans lesquels le groupe alkyle contient de 1 à 5 atomes de carbone et les esters de benzyle, de préférence les esters de trialkylsilyle.

   Ces esters peuvent être facilement hydrolysés en acides libres par traitement avec un donneur d'hydrogène neutre, tel qu'un alcool.

  
Dans toutes les réactions de condensation ci-dessus mentionnées, les composés de l'invention ayant des groupements fonctionnels réactifs,qui peuvent interférer avec la réaction de condensation, sont protégés au moyen de groupements protecteurs appropriés. Ainsi, les groupes carboxy situés sur le noyau pyridone-4 de la molécule ou sur la portion acide acétique de la molécule peuvent être silylés ou estérifiés avec d'autres groupes ester labiles comme décrit précédemment. De manière semblable, les groupes amino et hydroxy situés sur la portion pyridone-4

  
de la molécule peuvent être convenablement protégés sous forme de dérivés labiles. Ces dérivés comprennent les éthers de silyle, les éthers de benzyle et les esters carboniques pour les groupes hydroxy, les dérivés carbobenzyloxy, carbo-tertio-butyloxy et triphénylméthyle pour les groupes amino. 

  
Une autre voie conduisant aux dérivés de cépahlosporines de formule (I), dans lesquels le symbole X représente un groupe (méthyl-5 thiadiazole-1,3,4 yl-2)-thio ou (méthyl-1 tétrazole-1,2,3,4 yl-5)-thio, consiste dans le déplacement du groupe acétoxy situé sur le groupe méthyle

  
 <EMI ID=61.1> 

  
comme illustré dans les deux schémas réactionnels suivants :

  

 <EMI ID=62.1> 
 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
précédemment.

  
Les acides céphalosporaniques de formule (XIX) sont dissous avec le mercapto-2 méthyl-5 thiadiazole-1,3,4 (XX) ou son sel métallique dans un solvant inerte. On utilise de préférence un sel de métal alcalin de l'acide céphalosporanique (XIX). On peut préparer ces sels, par exemple, par traitement de l'acide céphalosporanique avec un bicarbonate de métal alcalin. La réaction s'effectue dans l'eau ou dans un solvant organique aqueux, tel que l'acétone aqueuse, le tétrahydrofuranne aqueux ou le diméthylformamide aqueux. Si on le désire, on peut régler le pH du mélange réactionnel par addition de tampons aqueux. Si l'on utilise des acides céphalosporaniques libres comme produits de départ, la réaction peut s'effectuer en présence d'une base, telle que le bicarbonate de sodium, la triéthylamine ou le bicarbonate de potassium.

  
La réaction peut s'effectuer dans une gamme de températures

  
 <EMI ID=64.1> 

  
peut s'effectuer en présence d'un gaz inerte, tel que l'azote ou l'argon. Le temps de réaction peut varier de 15 mn à 24 h, de préférence de 15 mn à 6 h.

  
 <EMI ID=65.1> 

  
position 3 entraîne la migration de la double liaison dans la position 2

  
du noyau 9-lactame. Dans ces circonstances, la position de la double liaison peut être rétablie par oxydation du soufre du noyau en groupe sulfoxyde avec des agents oxydants, tels que peroxyde d'hydrogène, métapériodate de sodium ou un peracide organique. La réduction ultérieure du sulfoxyde par hydrogénation catalytique ou par le dithionite de sodium conduit aux dérivés

  
 <EMI ID=66.1> 

  
Les nouveaux composés de l'invention sont biologiquement actifs et on a trouvé qu'ils possèdent une bonne activité antibactérienne. Ainsi, ils constituent des agents antimicrobiens utiles ayant un large spectre d'activité antimicrobienne in vitro contre les micro-organismes standards de laboratoire que l'on utilise pour déterminer l'activité contre les bactéries pathogènes. Le spectre antibactérien des composés caractéristiques de l'invention est déterminé de manière classique par la technique de dilution sur plaque de gélose couramment utilisée pour les essais des nouveaux antibiotiques. 

  
La présence du substituant méthoxy-7 dans la série de la céphalosporine a un effet bénéfique élargissant le spectre d'activité antimicrobienne contre certains micro-organismes gram-négatifs. Plus particulièrement, les composés contenant le substituant méthoxy-7 sont actifs contre certains micro-organismes gram-négatifs et sont résistants aux composés ne contenant pas le substituant méthoxy-7, par exemple, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens et les espèces Proteus donnant un test à l'indole positif.

  
L'activité antibactérienne in vitro élevée des nouveaux composés de l'invention les rend utiles,non seulement comme agents pharmacologiques, mais aussi comme additifs alimentaires pour animaux et aussi comme additifs pour les substances sujettes à la détérioration microbienne, par exemple les huiles de coupe et les mazouts. Ces composés sont également utiles pour leur effet antibactérien dans les savons, les shampooings et les compositions topiques pour le traitement des brûlures et des blessures.

  
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

  
EXEMPLE 1

  
Acide oxo-4 pyridino acétique.

  
On chauffe au reflux une suspension de 19,0 g (0,2 mole) d'hydroxy-4 pyridine, 22,2 g (0,22 mole) de triéthylamine et 300 ml de toluène et on ajoute goutte à goutte 23 g (0,2 mole) de chlorotriméthylsilane. On chauffe le mélange en agitant à sa température de reflux pendant
18 h et on filtre. On évapore le filtrat et on distille le résidu sous

  
 <EMI ID=67.1> 

  
On mélange 9 g (0,054 mole) de la triméthylsiloxy-4 pyridine avec 25 ml de bromoacétate d'éthyle et on agite le mélange jusqu'à ce que la réaction exothermique diminue. On triture le mélange solidifié avec de l'éther et on filtre. On recristallise le solide dans l'alcool isopropylique pour obtenir 8 g de bromhydrate d'oxo-4 pyridino acétate d'éthyle, F. 195[deg.]C.

  
On ajoute 8 g (0,03 mole) du bromhydrate de l'ester

  
 <EMI ID=68.1> 

  
agite le mélange pendant 5 h, on acidifie et on évapore jusqu'à 20 ml. On refroidit la solution et on filtre pour obtenir 3,7 g d'acide oxo-4 pyridino acétique, F. 265-266[deg.]C.

  
En suivant sensiblement le même mode opératoire, mais

  
en utilisant le méthyl-3 pyridinol-4, le diméthyl-2,5 pyridinol-4, le nitro-3 pyridinol-4 à la place du pyridinol-4 ci-dessus, on obtient l'acide méthyl-3 oxo-4 pyridino acétique, l'acide diméthyl-2,5 oxo-4 pyridino acétique et l'acide nitro-3 oxo-4 pyridino acétique, respectivement.

  
EXEMPLE 2

  
Acide oxo-4 quinoléino acétique.

  
On dissout 20 g (0,2 mole) de trihydrate d'hydroxy-4 quinoléine dans une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de potassium et on ajoute par portions 20 g (0,2 mole) d'acide chloracétique. On chauffe au reflux la solution résultante pendant 18 h, on la refroidit, on acidifie

  
et on filtre pour obtenir 7 g d'acide oxo-4 quinoléino acétique, F. 278-279[deg.]C.

  
En suivant sensiblement le même mode opératoire, mais

  
en remplaçant le trihydrate d'hydroxy-4 quinoléine ci-dessus par le cyano-3 diméthyl-2,6 pyridinol-4, le chloro-5 éthoxy-2 pyridinol-4 ou le trifluorométhyl-3 pyridinol-4, on obtient l'acide cyano-3 diméthyl-2,6 oxo-4

  
pyridino acétique, l'acide chloro-5 éthoxy-2 oxo-4 pyridino acétique et l'acide trifluorométhyl-3 oxo-4 pyridino acétique, respectivement.

  
EXEMPLE 3

  
Acide diméthyl-2,6 oxo-4 pyridino acétique.

  
On ajoute 12,4 g (0,1 mole) de diméthyl-2,6 pyrone-4

  
à une solution de 20 g (0,2 mole) de triéthylamine et 7,5 g (0,1 mole) de glycine dans un mélange de 100 ml d'éthanol et 10 ml d'eau. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 jours, on le refroidit, on acidifie et on

  
filtre pour obtenir 4 g d'acide diméthyl-2,6 oxo-4 pyridino acétique,

  
F. 243[deg.]C.

  
En suivant sensiblement le même mode opératoire, mais

  
en remplaçant la diméthyl-2,6 pyrone-4 ci-dessus par la méthoxy-3 méthyl-2 pyrone-4, l'hydroxy-3 pyrone-4 et la dicarbéthoxy-2,6 pyrone-4, on obtient l'acide méthoxy-3 méthyl-2 oxo-4 pyridino acétique, l'acide hydroxy-3

  
oxo-4 pyridino acétique et l'acide dicarbéthoxy-2,6 oxo-4 pyridino acétique, respectivement. 

  
EXEMPLE 4

  
 <EMI ID=69.1> 

  
la température ambiante. On fait le vide pendant 30 mn dans le ballon réactionnel pour éliminer le dioxyde de carbone et on refroidit à -20[deg.]C. Dans un ballon séparé, on effectue la silylation de l'acide amino-7 céphalosporanique en chauffant une suspension de 5,4 g (0,02 mole) d'acide amino-7 céphalosporanique et 8 ml d'hexaméthyldisilazane dans 50 ml de chloroforme au reflux pendant 30 mn. On évapore cette solution à siccité pour séparer l'ammoniac libéré. On refroidit à -20[deg.]C une solution du résidu dans 50 ml de chloroforme et on l'ajoute à l'imidazolide. On agite le mélange de réaction à 0[deg.]C pendant 1 h, on le réchauffe à la température ambiante et

  
on agite pendant une nuit.

  
On traite la solution avec 2 ml de méthanol et on sépare par filtration l'acide amino-7 céphalosporanique précipité. On ajoute 10 ml d'une solution d'éthyl-2 hexanoate de sodium 2N dans le n-butanol et on dilue le mélange par l'éther jusqu'à un volume d'environ 1 litre pour précipiter le produit. Après reprécipitation dans le méthanol par l'éther,

  
 <EMI ID=70.1> 

  
sous forme d'un solide blanc, F. 180[deg.]C (décomposition). Le titrage par l'iode indique une pureté de 72,7%.

  
En répétant sensiblement le même mode opératoire, mais en remplaçant l'acide amino-7 céphalosporanique ci-dessus par l'acide amino-6 pénicillanique, l'acide amino-7 désacétylcéphalosporanique, l'acide

  
 <EMI ID=71.1> 

  
respectivement. 

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=72.1> 

  
On place sous atmosphère d'azote une solution de 4,1 g
(0,02 mole) d'acide quinolone-4 acétique-1 dans 50 ml de diméthylformamide, on refroidit à 10[deg.]C et on ajoute,en une portion, 3,2 g (0,02 mole) de carbonyldiimidazole, Après avoir réchauffé le mélange jusqu'à la température ambiante, on fait le vide dans le ballon pendant 15 mn pour séparer le dioxyde de carbone dégagé dans la formation de l'imidazolide. On refroidit la solution à 10[deg.]C et on ajoute une solution de 4,4 g (0,02 mole) d'acide

  
 <EMI ID=73.1> 

  
de chloroforme. On agite le mélange de réaction à 10[deg.]C pendant 1 h, en le réchauffe à la température ambiante et on agite encore pendant 3 h.

  
On ajoute 10 ml d'une solution d'éthyl-2 hexanoate de sodium 2N dans le butanol et on précipite le produit par addition de 700 ml

  
 <EMI ID=74.1> 

  
on le reprécipite par le méthanol et l'éther et on le sèche sous vide pour obtenir 4,8 g d'un solide blanc, F. 204[deg.]C (décomposition). Le titrage par l'iode indique une pureté de 86,4%.

  
En répétant sensiblement le même mode opératoire, mais en remplaçant l'acide quinolone-4 acétique-1 ci-dessus par l'acide diméthyl2,5 pyridone-4 acétique-1, l'acide nitro-3 pyridone-4 acétique-1, l'acide hydroxy-3 pyridone-4 acétique-1 et l'acide diiodo-3,5 pyridone-4 acétique-1,

  
 <EMI ID=75.1> 

  
de sodium, respectivement.

  
En remplaçant l'acide amino-6 pénicillanique ci-dessus par l'acide amino-7 méthoxy-7 céphalosporanique, on obtient les sels de sodium des acides suivants :

  
acide /â-(oxo-4 quinoléino)-acétamido7-7 céphalosporanique, acide /â-(diméthyl-2,5 oxo-4 pyridino)-acétamido7-7  méthoxy-7 céphalosporanique,

  
 <EMI ID=76.1> 

  
céphalosporanique, acide /a-(hydroxy-3 oxo-4 pyridino)-acétamid[pound]7-7 méthoxy-7 céphalosporanique, et

  
 <EMI ID=77.1> 

  
méthoxy-7 céphalosporanique.

  
EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=78.1> 

  
On dissout 3,6 g (0,02 mole) d'acide diméthyl-2,6 pyridone-4 acétique-1 dans 50 ml de diméthylformamide et on refroidit la solution à 0[deg.]C. On ajoute 3,2 g (0,02 mole) de carbonyldiimidazole et on agite le mélange sous atmosphère d'azote à 0[deg.]C pendant 30 mn, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On fait le vide dans le ballon de réaction pendant 30 mn pour séparer le dioxyde de carbone dégagé. On refroidit la solution résultante à -20[deg.]C et on ajoute une solution de 0,02 mole amino-7 céphalosporanate de triméthylsilyle préparée comme à l'exemple 4 ci-dessus, dans 50 ml de chloroforme. On agite le mélange réactionnel à 0[deg.]C pendant 1 h, on le réchauffe à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit.

  
On traite le mélange de réaction avec 2 ml de méthanol et on sépare l'acide amino-7 céphalosporanique précipité par filtration.

  
On ajoute au mélange de réaction 10 ml d'une solution d'éthyl-2 hexanoate de sodium 2N dans le n-butanol, on dilue à 1 litre par l'éther et on filtre.

  
 <EMI ID=79.1> 

  
oxo-4 pyridino)-acétamido7-7 céphalosporanique ainsi obtenu et on le sèche sous vide pour obtenir 5,0 g de poudre blanche, F. 240[deg.]C.

  
En suivant sensiblement le même mode opératoire, mais

  
en remplaçant l'acide diméthyl-2,6 pyridone-4 acétique-1 ci-dessus par l'acide méthyl-3 pyridone-4 acétique-1, l'acide tétrahydro-5,6,7,8 quinolone-4 acétique-1, l'acide chloro-5 éthoxy-2 pyridone-4 acétique-1, l'acide trifluorométhyl-3 pyridone-4 acétique-1 et l'acide hydroxy-3 pyridone-4

  
 <EMI ID=80.1>  

  
En substituant l'amino-6 méthoxy-6 pénicillanate de triméthylsilyle ci-dessus à l'amino-7 céphalosporanate de triméthylsilyle, on obtient les sels de sodium des acides suivants :

  
acide /a-(diméthyl-2,6 oxo-4 pyridino)-acétamido7-6 méthoxy-6 pénicillanique,

  
 <EMI ID=81.1> 

  
méthoxy-6 pénicillanique.

  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=82.1> 

  
sporanate de sodium dans l'eau et on le fait réagir avec la pyridine en présence de thiocyanate de potassium à 60[deg.]C pendant 6 h. On opère écorne

  
 <EMI ID=83.1> 

  
sporanate sous forme du zwitterion.

  
EXEMPLE 8

  
 <EMI ID=84.1> 

  
sporanate de sodium par une acétylestérase isolée de la peau d'orange comme  décrit par J.D'A. Jeffery et col., Biochem. J., 81, page 591 (1961) pour

  
 <EMI ID=85.1> 

  
sodium.

  
EXEMPLE 9

  
Triméthylsilyloxy-4 pyridine.

  
A 500 g d'hydroxy-4 pyridine brute, on ajoute 5,5 1

  
de toluène. On chauffe le mélange en agitant et on distille environ 700 ml de toluène pour éliminer toute l'eau éventuellement présente. On maintient le mélange de réaction à sa température de reflux et on ajoute lentement
543 g de chlorure de triméthylsilyle. On chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant environ 3 h, on le refroidit et on filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite pour séparer le toluène et on distille

  
le résidu sous 18-20 mm pour obtenir 620 g de triméthylsilyloxy-4 pyridine, E. 95-96[deg.]C/18-20 mm Hg.

  
EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=86.1> 

  
A 20,0 g d'acide (a-bromoacétamido)-7 céphalosporanique préparé selon le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.647.789, on ajoute 135 ml de chloroforme et 20 ml de N,0-bis-triméthylsilylacétamide. On agite la mélange pendant environ 1 h sous atmosphère d'azote sec et on agite encore à la température ambiante pendant environ 15 h toujours sous azote sec. On ajoute au mélange de réaction 80 ml de méthanol en agitant jusqu'à dissolution de tout le précipité formé initialement. On verse le mélange dans environ 1 litre d'éther anhydre en agitant, on sépare le solvant par décantation et on dissout le précipité collant restant dans encore 400 ml de méthanol.

   On ajoute à la solution contenant le précipité dissous 65 ml d'une solution d'éthyl-2 hexanoate de sodium 2N dans le n-butanol et on traite le mélange résultant par le charbon actif et on filtre sur un lit de terre de diatomées. On ajoute lentement au filtrat
900 ml d'alcool isopropylique. On sépare par filtration le précipité formé, on le lave à l'éther et on le sèche sous vide pour obtenir 17,2 g de

  
 <EMI ID=87.1> 

  
a-méthylacétamido)-6 pénicillanique, l'acide (a-bromoacétamido)-6 méthoxy-6 pénicillanique et l'acide (a-bromo a -carbéthoxyacétamido)-6 pénicillanique,

  
 <EMI ID=88.1> 

  
vement. 

  
En utilisant la diméthyl-2,6 triméthylsilyloxy-4 pyridine et la bis-(carbotriméthylsilyloxy)-2,6 triméthylsilyloxy-4 pyridine dans

  
le procédé ci-dessus, on obtient les dérivés a-(diméthyl-2,6 oxo-4 pyridino),

  
 <EMI ID=89.1> 

  
dants des divers acides céphalosporaniques et pénicillaniques ci-dessus, sous forme de leurs sels de sodium.

EXEMPLE 11

  
 <EMI ID=90.1> 

  
décéphalosporanique. 

  
A 1,4 g d'acide amino-7 /Tméthyl-5 thiadiazole-1,3,4

  
 <EMI ID=91.1> 

  
des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.516.997, dans un mélange agité de 25 ml d'eau et 25 ml d'acétone, on ajoute 3 g de bicarbonate de sodium. On refroidit le mélange à -10[deg.]C et on ajoute lentement au mélange agité 2,2 g de bromure

  
de bromoacétyle dans 1 ml d'acétone en 10 mn. On agite le mélange pendant encore 1 h à -10[deg.]C et on le laisse revenir à la température ambiante. On extrait le mélange de réaction par l'acétate d'éthyle et on jette la phase organique. On recouvre la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate d'éthyle et

  
 <EMI ID=92.1> 

  
rique. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la décolore par le charbon. On filtre la solution, on l'évapore et on triture le résidu avec de l'éther. On sèche le résidu sous vide pour obtenir

  
 <EMI ID=93.1>  

  
/ EXEMPLE 12

  
 <EMI ID=94.1> 

  
une solution limpide, on ajoute 1,6 g de triméthylsilyloxy-4 pyridine et on agite le mélange pendant 18 h sous atmosphère d'azote. On ajoute ml de méthanol et on recueille par filtration le précipité solide formé. On dissout le précipité dans 100 ml de méthanol, on ajoute 5 ml d'une solution d'éthyl-2 hexanoate de sodium 2N dans le n-butanol puis 200 ml d'éther. On recueille par filtration le précipité formé et on le sèche sous vide pour obtenir

  
 <EMI ID=95.1> 

  
N,N-diéthylaniline, on ajoute un équivalent de cyano-3 triméthylsilyloxy-4 pyridine. On agite le mélange pendant environ 15 h à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On ajoute du méthanol puis de l'éther anhydre. On sépare par filtration le précipité formé, on le dissout dans le méthanol et on ajoute un équivalent d'une solution butanolique d'éthyl-2 hexanoate

  
de sodium 2N. On ajoute un égal volume d'éther et on sépare par filtration le précipité formé et on le sèche sous vide pour obtenir l'acide /a-(cyano-3

  
 <EMI ID=96.1> 

  
décéphalosporanique sous forme de sel de sodium.

EXEMPLE 14

  
 <EMI ID=97.1> 

  
On chauffe à environ 70[deg.]C en atmosphère d'azote pendant environ 4 h un mélange de 3,5 g de méthoxy-7 /a-(oxo-4 quinoléino)-acétamido7-7 céphalosporanate de sodium, 2,5 g de bicarbonate de sodium, 2,6 g de méthylmercapto-5 tétrazole-1,2,3,4 et 60 ml d'eau. On refroidit le mélange de réaction et on l'évapore sous pression réduite. On triture le résidu restant avec de l'acétone, on le dissout dans le méthanol et on filtre. On ajoute

  
au filtrat de l'alcool isopropylique pour former un précipité que l'on recueille par filtration et on le sèche sous vide pour obtenir un précipité

  
 <EMI ID=98.1> 

  
1,2,3,4 yl-5)-thiométhyl7-3 décéphalosporanique sous forme de sel de sodium.

  
En suivant sensiblement le même mode opératoire, mais

  
 <EMI ID=99.1> 

  
yl-5)-thiométhyl7-3 décéphalosporanique, respectivement, sous forme de leurs sels de sodium.

  
EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=100.1> 

  
céphalosporanate de sodium dans 500 ml d'eau, on ajoute 0,95 g de bicarbonate de sodium et 2,96 g de mercapto-2 méthyl-5 thiadiazole-1,3,4. On chauffe le mélange sous atmosphère d'azote à 70[deg.]C pendant 3 h et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans 50 ml de méthanol et on traite par un excès d'acétonitrile. On sépare par filtration le précipité blanc formé, on le lave à l'acétonitrile et on le sèche sous vide pour obtenir

  
 <EMI ID=101.1> 

  
leurs sels de sodium.

  
 <EMI ID=102.1> 

  
de sodium dissous dans 40 ml de diméthylformamide et refroidi à 0[deg.]C, on ajoute 2,6 g d'iodure de pivaloyloxyméthyle et on agite la solution pendant environ 25 mn. On dilue le mélange par 170 ml d'acétate d'éthyle, on lave bien à l'eau, puis on lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, on filtre

  
 <EMI ID=103.1> 

  
céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle.

  
En suivant sensiblement le même mode opératoire, mais en remplaçant l'iodure de pivaloyloxyméthyle ci-dessus par l'iodure d'acétoxyméthyle, le N-chlorométhyl N-méthyluréthanne ou le bromure de

  
 <EMI ID=104.1>   <EMI ID=105.1> 

  
méthyle, respectivement.

  
EXEMPLE 17

  
 <EMI ID=106.1> 

  
sporanate de sodium dans 20 ml de diméthylformamide maintenue à une température de 0-5[deg.]C, on ajoute une solution de 0,01 mole de N-chlorométhyl N-méthyluréthanne dans 5 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant environ 1 h et on le verse dans l'eau. On dissout le précipité formé dans l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau puis avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On évapore la solution sous pression réduite pour obtenir

  
 <EMI ID=107.1> 

  
méthyl7-3 décéphalosporanate de N-éthoxycarbonyl N-méthylaminométhyle.

  
EXEMPLE 18

  
On inocule totalement des plaques de gélose nutritive spécifiques avec les divers organismes d'essais. On place des disques de papier filtre sur la surface de la gélose et on les humecte avec 0,1 ml d'une solution contenant 10, 100 ou 1.000 y du composé essayé. On utilise les zones d'inhibition de la croissance microbienne pour indiquer l'activité antibactérienne du composé essayé contre les divers organismes d'essais utilisés.

  
Le tableau ci-après illustre l'activité in vitro des

  
 <EMI ID=108.1> 

  
acétamido7-6 pénicillanate de sodium. 

  

 <EMI ID=109.1> 


  

 <EMI ID=110.1>

Claims

1 REVENDICATIONS <EMI ID=111.1>

pénicillaniques ou- 7 céphalosporaniques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :

chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe hydroxy, alkyle inférieur, trifluorométhyle, nitro, amino, cyano, carboxy, carbométhoxy,

ils sont lies un noyau perhydrobenzo ou benzo accolé, R- est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, carboxy, carbométhoxy ou carbéthoxy, R,

est un groupe :

<EMI ID=116.1> 2. Dérivé de pyridinoacétamido-6 pénicilline selon la revendication 1, caractérisé en ce que R. est un radical :

et R8 est un atome d'hydrogène.

3. Dérivé de pyridinoacétamido-6 pénicilline selon la revendication 1, caractérisé en ce que R6 est un radical :

4. Dérivé de pyridinoacétamido-7 céphalosporine selon la revendication 1, caractérisé en ce que R6 est un radical :

6. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que X est un groupe acétoxy.

7. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que

12. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :

(a) on dissout dans un solvant un acide oxo-4 pyridinoacétique de formule :

inerte;

(b) on condense avec déshydratation ledit acide pyridinoacétique et ledit P-lactame en solution à une température de -20[deg.]C à 100[deg.]C pendant une durée de 15 mn à 36 h en présence d'un agent déshydratant choisi parmi le dicyclohexylcarbodiimide, le N-cyclohexyl N'-morpholinométhylcarbodiimide, la N,N-cyclohexylidène cyclohexylamine, le N-éthyl phényl-5 isoxazoliumsulfonate-3' et le trichlorure de phosphore; et (c) on récupère le produit désiré du mélange de réaction.

13. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :

(a) on fait réagir un acide oxo-4 pyridinoacétique de formule :

réactif;

(b) on condense ledit intermédiaire pyridinoacétylé avec un amino-P-lactame de formule :

température de -20[deg.]C à 100[deg.]C pendant une durée de 15 mn à 36 h; et

(c) on récupère le produit désiré du mélange de réaction.

14. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : <EMI ID=133.1>

de formule :

agent de silylation choisi parmi les di-(alkyl inférieur)-chlorosilanes, les tri-(alkyl inférieur)-chlorosilanes, les di(alkyl inférieur)bromosilanes et les tri-(alkyl inférieur)-bromosilanes, dans lesquels le groupe alkyle inférieur contient 1 à 5 atomes de carbone, le tétraméthyldisilazane, l'hexaméthyldisilazana et le bis-(triméthylsilyl)-acétamide pour former une silyloxy-4 pyridine;

(b) on condense ladite silyloxy-4 pyridine avec un <EMI ID=136.1>

parmi le chlore, le brome et l'iode, en solution à une température de -20[deg.]C à 100[deg.]C pendant une durée de 15 mn à 36 h; et

(c) on récupère le produit désiré du mélange de réaction.

15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12, 13 ou 14, caractérisé en ce que R6 est le groupe : <EMI ID=139.1>

16. Procédé selon les revendications 12 et 15, caractérisé

17. Procédé selon les revendications 13 et 15, caractérisé en ce que l'on fait réagir 1!acide oxo-4 pyridinoacétique avec le carbonyldiimidazole pour obtenir un oxo-4 pyridinoacétoimidazolide intermédiaire.

18. Procédé selon les revendications 14 et 15, caractérisé en ce que l'agent de silylation est le triméthylchlorosilane et Y est un atome de brome.

19. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels R6 est le groupe :

zole-1,2,3,4 yl-5)-thio, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :

formule :

aqueuses d'acétone, de tétrahydrofuranne et de diméthylformamide;

(b) on fait réagir ladite solution à une température de 25[deg.]C à 150[deg.]C pendant une durée de 15 mn à 24 h; et (c) on récupère le produit désiré du mélange de réaction.

20. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antibactériens, caractérisés en ce qu'ils consistent en acides oxo-4 pyridinoacétamido-6 pénicillaniques ou -7 céphalosporaniques selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

21. Préparations germicides, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme agent antibactérien un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.

22. Additifs alimentaires pour animaux, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. "Nouveaux dérivés d'oxo-4 pyridino-

pénicillines et céphalosporines utiles notamment comme antibactériens et leur procédé de préparation"

Veuillez noter que le texte de la description déposée à l'appui de la demande de brevet en rubrique doit être rectifié comme suit. :

- à la page 30, lignes 2 et 3, il faut lire : ",la bis-(carbotriméthylsilyloxy)-2,6 triméthylsilyloxy-4 pyridine et la chloro-3 triméthylsilyloxy-4 pyridine dans le procédé ci-dessus,..

au lieu de : "et la bis-(carbotriméthylsilyloxy)-2,6 triméthylsilyloxy-4 pyridine dans le procédé ci-dessus,_11

La demanderesse n'ignore pas qu'aucun document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à apporter, soit à la description, soit aux dessins, des modifications de fond et déclare que le contenu de cette note n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles.

Elle reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partiellement le brevet N[deg.] PV 0/150.295 si celui-ci ne l'était pas en tout ou en partie en vertu de la législation actuellement en vigueur.

Elle autorise l'administration à joindre cette note au dossier du brevet et à en délivrer photocopie.

Ci-joint 100,- frs en timbres fiscaux en vue du paiement de la taxe perçue pour les notifications de l'espèce.

Veuillez agréer, Messieurs, nos salutations distinguées .