BE846094A - Nouvelles penicillines et leurs procedes de preparation - Google Patents

Description

  Nouvelles pénicillines et leursprocédés de préparation. 

  
La présente invention est relative à de nouvelles pénicillines et à des procédés pour les préparer. Plus particulièrement, elle est relative à un acide 6-(D-2-acylamido-2-phénylacétamido)pénicillanique de la formule:

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle R<1> est l'hydrogène ou un groupe hydroxy,

  
 <EMI ID=2.1> 
-COCH2-CH(NH2)-COR<3>, et R<3> est choisi parmi des groupes hydroxy, alkyl inférieur amino, dialkyl inférieur amino, alcôxy inférieur et hydroxy alkyl inférieur amino, ou R3 est un groupe amino lorsque R<1> est un groupe hydroxy. Les sels pharmaceutiquement acceptables <EMI ID=3.1> 

  
l'invention.

  
Les brevets des E.U.A. n[deg.] 3268513 et

  
 <EMI ID=4.1> 

  
taramido)-2-phénylacétamid[pound]7pénicillanique est préparé en faisant réagir de l'acide 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanique avec de la DL-glutamine, et ce dérivé glutaramido manifeste une activité antimicrobienne contre des bactéries aussi bien Gram-positives que Gram-négatives. D'un autre côté , la demande de

  
 <EMI ID=5.1> 

  
(L-2-amino-3-carbamoylpropionamido)-2-phénylacétamido_7'pénicillanique est préparé par condensation de 6-aminobenzylpénicilline avec de la biphénylisopropyloxycarbonyl-L-asparagine, suivie de l'élimination du groupe protecteur.

  
La présente invention a pour objet de nouvelles pénicillines qui sont utiles comme agents antibactériens, comme suppléments alimentaires dans les nourritures pour animaux et comme agents chimiothérapeutiques pour la volaille et les mammifères, y compris les êtres humains, dans le traitement de maladies infectieuses causées par des bactéries Gram-positives et

  
 <EMI ID=6.1> 

  
suivant l'invention manifeste une puissante activité antimicrobienne contre une grande diversité de microorganismes tout en étant efficacement absorbé lors de l'administration aussi bien par voie buccale que parentérale chez les êtres humains et les animaux. En parti-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
une puissante activité antimicrobienne contre des bactéries appartenant aux genres Pseudomonas et Staphylococcus.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
bamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido_7pénicillanique présente des concentrations inhibitrices minimales (CIM) (Procédé de dilution sur gélose, infusion de coeur-gélose) d'environ 12,5 &#65533;g/ml contre Pseudomonas

  
 <EMI ID=9.1>   <EMI ID=10.1> 

  
que contre ce microorganisme sont de respectivement
12,5, 50 et plus de 100 &#65533;g/ml. L'activité antimicro-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido_7pénicillanique de l'invention contre Staphylococcus aureus ATCC 6538P

  
et St. epidermidis 10131R est également environ 2 à 4 fois plus forte que celle de la Sulbenicilline et de l'acide

  
 <EMI ID=12.1> 

  
nique CI_7 de l'invention peut en outre manifester une puissante activité antimicrobienne contre d'autres bactéries Gram-positives et Gram-négatives telles que celles appartenant aux genres Streptococcus, Escherichia, Klebsiella, Salmonella et Bacillus. En outre, la toxicité

  
 <EMI ID=13.1> 

  
intraveineuse à des souris à la dose de 10 000 mg/kg, aucune souris ne meurt durant une période de 4 jours après l'administration. 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
l'invention peut être utilisé à des fins pharmaceutiques ou bien comme acide libre ou bien comme sel de cet acide. Des sels non toxiques pharmaceutique-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
exemple, des sels métalliques non toxiques tels que des sels de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium, d'ammonium et d'ammonium substitué, par exemple, des sels d'amines non toxiques telles que des trialkylamines comprenant la triéthylamine, la procaïne, la dibenzylamine, la N-benzyl-P-phénéthylamine, la 1-éphénamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, la déshydroabiéthylamine, la N,N'-bis-déshydroabiéthyléthylènediamine et d'autres amines qui ont été utilisées pour former des sels avec la benzylpénicilline. Le dérivé d'acide pénicillanique

  
 <EMI ID=16.1> 

  
nistré ou bien par voie buccale ou bien par voie parentérale, (par exemple, par voie intraveineuse, intramusculaire,-souscutanée). Une dose quotidienne

  
 <EMI ID=17.1> 

  
20 g, spécialement de 0,5 à 10 g et-plus spécialement d'environ 1 à environ 4 g par patient adulte.

  
 <EMI ID=18.1> 

  
forme d'une préparation pharmaceutique contenant ce composé en conjonction ou en mélange avec un excipient pharmaceutique convenant pour l'administration par voie entérale ou parentérale. Des excipients qui con-viennent comprennent, par exemple, une gélatine, le lactose, le glucose, le chlorure de sodium, un amidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile végétale et d'autres excipients médicinaux connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide comme des comprimés, des comprimés enrobés, des pilules ou des capsules; ou sous forme liquide comme des solutions, des suspensions ou àes émulsions. Elles peuvent être stérilisées et/ou elles peuvent contenir en outre des substances auxiliaires telles que des stabilisateurs, des agents mouillants ou émulsionnants.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
l'invention peut être préparé par les étapes:

  
(i) de condensation d'un acide 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanique de la formule:

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
aminé à azote protégé de la formule:

  

 <EMI ID=23.1> 
 

  
dans laquelle R <2>' est un groupe de la formule <EMI ID=24.1>  un groupe protecteur et R<3> est comme défini plus haut, ou un de ses dérivés réactifs pour donner un acide 6-(D-2-acylamido-2-phénylacétamido)pénicillanique de la formule:

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
haut, ou

  
(ii) de condensation d'un acide D-2-acylamido-phénylacétique de la formule:

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1> 

  
ou d'un de ses dérivés réactifs avec un dérivé d'acide 6-aminopénicillanique de la formule: 

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  
donner l'acide 6-(D-2-acylamido-2-phénylacétamido)-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
l'invention dans lequel R<3> est un groupe hydroxy peut également être préparé par les étapes de condensa-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
protégé de la formule:

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1>  un groupe protecteur et Z est comme défini plus haut, ou avec un dérivé réactif de celui-ci pour donner un acide 6-(D-2-acylamido-2-phénylacétamido)pénicillanique de la formule:

  

 <EMI ID=35.1> 


  
 <EMI ID=36.1>  peut être préparé par les étapes de réaction d'une pénicilline naturelle à atome d'oxygène protégé de la formule:

  

 <EMI ID=37.1> 


  
dans laquelle A est un groupe alkyle, alcényle, phényle ou phényle substitué, E est une liaison simple, un

  
 <EMI ID=38.1> 

  
pe protecteur, avec un halogénure de phosphore pour donner un dérivé iminohalogéné de la formule:

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1> 

  
comme défini plus haut, de réaction du dérivé

  
 <EMI ID=41.1> 

  
donner un dérivé du type iminoéther de la formule:

  

 <EMI ID=42.1> 
 

  
dans laquelle R4 est un groupe alkyle inférieur et

  
 <EMI ID=43.1> 

  
cessaire, de traitement du dérivé de type iminoéther

  
 <EMI ID=44.1> 

  
ou de son dérivé de type imidate correspondant avec un ester alcoxy inférieur carbonylique de l'acide

  
 <EMI ID=45.1> 

  
acide 6(D-2-acylamido-2-phénylacétamido)pénicillanique de la formule:

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  
groupes benzyle, succinimidométhyle, phtalimidométhyle, phénacyle, triméthylsilyle et 2,2,2-trichloréthyle. D'autre part, le groupe benzyle convient comme groupe

  
 <EMI ID=48.1> 

  
tecteur Z comprennent les groupes o-nitrophényl-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
inf. carbonylvinyle. Les dérivés d'acide pénicillanique  <EMI ID=50.1> 

  
peuvent être utilisés dans les réactions de l'invention sous la forme ou bien de l'acide libre ou bien d'un sel de cet acide. Des exemples appropriés de

  
ces sels comprennent des sels de métaux alcalins

  
tels que le sodium et le potassium et des sel s d'alkylinférieur amines telles que la triméthylamine et la

  
 <EMI ID=51.1> 

  
englobe, par exemple, des esters phénacyliques, benzyliques, triméthylsilyliques, trichloréthyliques, phtalimidométhyliques et succinimidométhyliques de diverses pénicillines naturelles. La pénicilline G
(benzylpénicilline), la pénicilline K(n-heptylpénicilline), la pénicilline X (p-hydroxybenzylpénicilline),

  
la pénicilline F (2-henténylpénicilline), la dihydropénicilline F (n-amylpénicilline), la pénicilline

  
AT (allylmercaptométhylpénicilline, la pénicilline BT
(butylthiométhylpénicilline), la pénicilline S (Y-chlorocrotylmercaptométhylpénicilline) et la pénicilline V
(phénoxyméthylpénicilline) peuvent de préférence être employées comme pénicillines naturelles. Des exemples appropriés du groupe A peuvent comprendre des groupes alkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone (par exemple, butyle, hexyle), alcényle ou halogénoalcényle ayant de

  
2 à 4 atomes de carbone (par exemple, vinyle, 1-propényle, 2-chloro-1-propényle, 1-butényle), phényle

  
et monohydroxyphényle. 

  
La réaction de condensation du dérivé

  
 <EMI ID=52.1> 

  
aisément réalisées. Par exemple, ces réactions de condensation sont de préférence réalisées en présence

  
 <EMI ID=53.1> 

  
à la réaction à une température de -20[deg.] à 20[deg.]C, spécialement, de -10[deg.] à 5[deg.]C. On peut de façon toute spécialement préférée procéder aux réactions en présence d'une aminé organique tertiaire telle que la triméthylamine

  
ou la triéthylamine. Le diméthylformamide, le sulfoxyde de diméthyle, le chloroforme et le dichlorométhane conviennent comme solvants de réaction. Suivant une variante,

  
 <EMI ID=54.1> 

  
tis en leurs dérivés réactifs avant de procéder aux réactions de condensation mentionnées plus haut. Des exemples appropriés des dérivés réactifs de ces acides comprennent les anhydrides mixtes correspondants et des esters, par exemple, des esters alcoxy inférieur

  
 <EMI ID=55.1> 

  
tert.-amyloxycarbènyliques; des esters alcanoyliques inférieurs tels que l'ester pivaloylique; des esters  actifs, par exemple, des esters avec le p-nitrophénol

  
et le N-hydroxysuccinimide, et un azide. Les anhydrides

  
 <EMI ID=56.1>  être préparés par des voies classiques, par-exemple,

  
en faisant réagir ces acides avec un halogénure

  
(par exemple, un bromure, un chlorure ) d'alcoxy inférieur carbonyle ou un halogénure (par exemple,

  
un bromure, un chlorure) d'alcanoyle inférieur à

  
une température de -5[deg.] à -40[deg.]C en présence d'un accepteur d'acide dans un solvant. Le chloroforme, le dichlorométhane, le sulfoxyde de diméthyle, le tétrahydrofuranne et le diméthylformamide sont, de façon appropriée, employés comme solvants et des exemples de l'accepteur d'acide comprennent la N,N-diméthylaniline, la N-méthylmorpholine, la pyridine, etc. D'autre part,

  
 <EMI ID=57.1> 

  
peuvent être préparés en faisant réagir ces acides avec du p-hydroxyphénol ou du N-hydroxysuccinimide à une température de -10 à 30[deg.]C en présence d'un agent

  
 <EMI ID=58.1> 

  
dans un solvant (par exemple, le tétrahydrofuranne,

  
le dioxane, le diglyme). En outre, les azides peuvent être préparés en.faisant réagir les hydrazides de ces acides avec du nitrite de sodium dans un acide minéral dilué (par exemple, l'acide sulfurique). Les réactions

  
 <EMI ID=59.1> 

  
avec les dérivés réactifs ainsi obtenus des acidss

  
 <EMI ID=60.1> 

  
de 40[deg.] à -30[deg.]C, spécialement de 5[deg.] à -15[deg.]C, dans. un solvant. Le diméthylformamide, le chloroforme, le tétrahydrofuranne et le chlorure de méthylène conviennent comme solvants de réaction. La réaction de condensation  <EMI ID=61.1> 

  
ment être réalisée dans les mêmes conditions que mentionné plus haut.

  
La réaction de la pénicilline naturelle à

  
 <EMI ID=62.1> 

  
est aisément réalisée dans un solvant. Des exemples appropriés d'halogénures de phosphore comprennent le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore et le tribromure de phosphore. Il est approprié de procéder à la réaction à une température de -10[deg.] à -40[deg.]C en présence d'une amine organique tertiaire. Le 1,2-dichloréthane et le chloroforme conviennent comme solvants de réaction.

  
La diméthylaniline,. la N-méthylmorpholine, la pyridine, etc., peuvent être utilisées comme amines organiques tertiaires. Après ia réaction mentionnée plus haut,

  
un alcanol inférieur est ajouté à la solution de réaction ainsi obtenue (c'est-à-dire, une solution contenant

  
 <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
à quoi le dérivé de type iminoéther /"XI_7 est obtenu. Le méthanol, l'éthanol, un propanol et.un butanol peuvent de façon appropriée être employés comme alcanol

  
 <EMI ID=65.1> 

  
obtenu peut être directement utilisé pour la réaction de couplage subséquente avec l'ester alcoxy inférieur

  
 <EMI ID=66.1>  

  
Cependant, si nécessaire, le dérivé de type iminoéther

  
 <EMI ID=67.1> 

  
ge, avec dé l'eau à une température de 0[deg.] à -5[deg.]C pour obtenir le dérivé de type imidate correspondant. La réaction de couplage subséquente du dérivé de type imino-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
pondant avec l'ester alcoxy inférieur carbonylique de

  
 <EMI ID=69.1> 

  
férence réalisée à une température de 0[deg.] à -30[deg.]C, spécialement de -5 à -15[deg.]C, dans un solvant. Le 1,2-dichloréthane et le chloroforme conviennent comme solvant de réaction.

  
L'élimination du ou des groupes protecteurs

  
 <EMI ID=70.1> 

  
2-acylamido-2-phénylacétamido)pénicillanique peut être effectuée par n'importe quels procédés appropriés en fonction de la nature du ou des groupes employés. Par

  
 <EMI ID=71.1> 

  
d'un thioamide dans un solvant. Des exemples appropriés des thioamides comprennent le thioacétamide, le thiobenzamide, la thiourée et le 2-mercapto-5-méthyl1,3,5-thiadiazole: On préfère procéder à la réaction à une température de 40[deg.] à 0[deg.]C, spécialement de 20[deg.] à
10[deg.]C. L'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, ou un alcanol inférieur (par exemple, le méthanol, l'éthanol) ou un mélange de ces solvants conviennent comme solvant de réaction. Lorsque le groupe protecteur Z est un groupe benzyloxycarbonyle

  
 <EMI ID=72.1> 

  
un groupe benzyle, l'élimination de ce groupe protecteur ou de ces groupes protecteurs peut être réalisée

  
 <EMI ID=73.1> 

  
de l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur. On procède de préférence à cette hydrogénation catalyti-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
20[deg.] à 10[deg.]C, sous pression atmosphérique. Des exemples

  
 <EMI ID=75.1> 

  
charbon de bois palladié et le noir de palladium. Des alcanols inférieurs tels que le méthanol et l'éthanol conviennent comme solvant de réaction. D'autre part, lorsque le groupe protecteur Z est un groupe 1-méthyl2-alcoxy inférieur-carbonylvinyle et/ou chacun des grou-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
ce ou ces groupes peuvent être éliminés par traitement avec un acide minéral dilué (par exemple, de l'acide chlorhydrique à 0,5 - 1 %) à une température de 5[deg.] à
10[deg.]C dans un solvant (par exemple, la méthyl éthyl cétone, la méthyl isobutyl cétone, le dioxanne).

  
En outre, lorsqu'un groupe phénacyle, phtalimidométhyle ou succinimidométhyle est employé comme groupe protec-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
avec un sel de métal alcalin d'un thiol ou d'un thiophénol. 

  
On procède de préférence à cette réaction à une température de 10[deg.] à -10[deg.]C dans un solvant (par exemple, le tétrahydrofuranne, l'isopropanol). L'ester 2-éthylhexylique de l'acide 2-mercaptoacétique est de façon appropriée employé comme thiol. Lorsque le

  
 <EMI ID=78.1> 

  
de zinc. La réaction peut être de préférence réalisée à une température de 10[deg.] à -5[deg.]C.

  
 <EMI ID=79.1> 

  
obtenus par des procédés bien connus. Par exemple,

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
la formule: Z-X, dans laquelle Z et X sont comme défini plus haut. La réaction peut de préférence être réalisée à une température de 0[deg.] à 40[deg.]C en présence d'un accepteur d'acide (par exemple, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium) dans un solvant tel que l'eau, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, ou un de leurs mélanges. Le composé de

  
 <EMI ID=82.1>  plus haut, avec un composé de la formule: Z-X, dans laquelle Z et X sont comme défini plus haut, de la même façon qu'indiqué plus haut. En outre,

  
 <EMI ID=83.1> 

  
être préparé par consensation d'un dérivé d'acide phénylacétique de la formule :

  

 <EMI ID=84.1> 


  
 <EMI ID=85.1> 

  
dérivé réactif (par exemple, l'ester N-hydroxysuccinimidique) de l'acide aminé N-protégé de la formule:

  
 <EMI ID=86.1> 

  
On procède à cette réaction de condensation à une température de 40[deg.] à-30[deg.]C dans un solvant (par exemple, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le'chlorure de méthylène).

  
Des formes de réalisation pratiques et actuellement préférées de l'invention sont données

  
à titre illustratif dans les exemples non limitatifs qui suivent. Dans le présent mémoire, les termes " alkyle inférieur Il et "alcoxy inférieur " doivent être interprétés comme se rapportant à des groupes alkyle et alcoxy à chaînes droites ou ramifiées ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 

  
EXEMPLE 1

  
(1) Une solution de 1,5 g (11,8 mmoles)

  
de chlorhydrate de l'acide DL-2-amino-3-N-méthylcarbamoyl-propionique (c'est-à-dire de DL-N'-méthylasparagine.HCl) dans 16 ml d'eau est neutralisée

  
avec du carbonate de potassium et 5 ml de tétrahydrofuranne y sont ajoutés. 2,5 g de chlorure d'onitrophénylsulfényle sont ajoutés à la solution à une température de 5[deg.] à 10[deg.]C. Ensuite, le mélange est agité à la même température pendant 2 heures. Durant la réaction, le mélange est gardé à un pH légèrement alcalin (pH 8) avec du carbonate de potassium. 10 ml d'eau sont ajoutés au mélange de réaction et les matières insolubles sont séparées par filtration. Le filtrat est lavé deux fois avec de l'acétate d'éthyle, acidifié avec de l'acide citrique et est ensuite extrait trois fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont lavés avec de l'eau, déshydratés et évaporés pour chasser le solvant. 2,8 g d'acide

  
 <EMI ID=87.1> 

  
propionique sont obtenus. P.F. 151-152[deg.]C. - 

  
(2) 1,5 g (5 mmoles) d'acide DL-2-(o-nitro-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
est dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne. 1,14 g
(5,5 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide et 632 mg

  
(5,5 mmoles) de N-hydroxysuccinimide sont ajoutés à

  
la solution à une température de 0[deg.] à 5[deg.]C et le mélange est agité à la même température pendant 16 heures. 

  
Les matières insolubles sont séparées par filtration. Ensuite, le filtrât est évaporé à 20[deg.]C sous pression réduite pour chasser le solvant et le précipité cristallin ainsi obtenu est lavé avec un mélange benzène-

  
 <EMI ID=89.1> 

  
3-N-méthylcarbamoyl-propionyloxy_7-succinimide est obtenu comme cristaux. P.F. 133-135[deg.]C.

  
 <EMI ID=90.1> 

  
acétamido_7pénicillanique sont dissous dans un mélange de 10 ml de chloroforme et 15 ml de diméthylformamide. La solution est agitée à une température de 0[deg.] à 5[deg.]C pendant 16 heures. Après la réaction, la solution est évaporée à environ 30[deg.]C sous pression réduite pour chasser le solvant. De l'éther est ajouté au résidu

  
et le précipité ainsi obtenu est récupéré par filtration.

  
 <EMI ID=91.1> 

  
3-N-méthylcarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido_7pénicillanique sont obtenus comme caramel jaune.

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  
 <EMI ID=92.1> 

  
Max. 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
(DL-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoylpropionamidô)-2-p-hydroxyphénylacétamido_?pénicillanique et 450 mg (3,3 mmoles) de thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 5 ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. La solution de réaction est évaporée à environ 30[deg.]C sous pression réduite pour séparer le solvant. Le résidu ainsi obtenu est mélangé avec 20 ml de tétrahydrofuranne et le précipité est récupéré par filtration. Le précipité ainsi obtenu est dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne aqueux. 30 ml d'acétate d'éthyle y sont ajoutés et, ensuite, la couche aqueuse en est séparée. Après deux lavages avec un mélange de tétrahydrofuranne et d'acétate d'éthyle, la couche aqueuse est lyophilisée.

  
 <EMI ID=94.1> 

  
propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido_7pénicillanique sont obtenus comme poudre incolore. P.F. 195-198[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  
 <EMI ID=95.1> 

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,43 (plaque de gel de silice, solvant :
n-butanol - acide acétique - eau (4 : 1 . 1 )).

  
Spectre d'absorption IR du sel de potassium :

  
 <EMI ID=96.1> 

  
EXEMPLE 2

  
(1) .3 g (23,6 mmoles) de chlorhydrate de l'acide D-2-amino-3-N-méthylcarbamoylpropionique

  
 <EMI ID=97.1> 

  
de tétrahydrofuranne et 12 g de carbonate de potassium sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(1). 5 g d'acide D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)3-N-méthylcarbamoyl-propionique sont obtenus. P.F.
134-1.36[deg.]C.

  
(2) 1,57 g (5,2 mmoles) d'acide D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoyl-propionique, 1,3 g de dicyclohexylcarbodiimide, 788 mg de N-hydroxysuccinimide et 15 ml de tétrahydrofuranne sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(2).

  
 <EMI ID=98.1> 

  
méthylcarbamoyl-propionyloxy 7succinimide est abtenu. P.F. 126-128[deg.]C.

  
 <EMI ID=99.1> 

  
nyl)acétamido_7pénicillanique sont dissous dans 15 ml de diméthylformamide. La solution est agitée à une température de 0[deg.] à 5[deg.]C pendant 16 heures. Après la réaction, la solution est traitée de la même façon que

  
 <EMI ID=100.1> 

  
(D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido_7pénicillanique est obtenu comme poudre jaune. P.F. 165-167[deg.]C (déc.).

  
 <EMI ID=101.1> 

  
do)-2-p-hydroxyphénylacétamido_7pénicillanique et 8.30 mg
(6,0 mmoles) de thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 15 ml de méthanol et 5 ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à température ambiante pendant 45 minutes. Ensuite, la solution de réaction est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(4). 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
nicillanique sont obtenus comme poudre incolore. P.F.
198-201[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=103.1> 

  
max 

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,4.3 (plaque de gel de silice, solvant:
n-butanol - acide acétique - eau (4:1:1)) Spectre d'absorption IR du sel de potassium :

  
 <EMI ID=104.1> 

  
EXEMPLE 3

  
(1) 4,5 g (36 mmoles) de chlorhydrate de l'acide L-2-amino-3-N-méthylcarbamoyl-propionique
(c'est-à-dire de L-N'-méthyl-asparagine.HCl), 7,6 g de chlorure d'o-nitrophénylsulfényle, 40 g d'eau,

  
20 ml de tétrahydrofuranne et 18 g de carbonate de potassium sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(1). 7 g d'acide L-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoylpropionique sont obtenus. P.F. 132-135[deg.]C.

  
(2) 3,2 g (11 mmoles) d'acide L-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoyl-propionique, 2,6 g de dicyclohexylcarbodiimide, 1,6 g de N-hydroxysuccinimide et 35 ml de tétrahydrofuranne sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(2).

  
 <EMI ID=105.1>  

  
P.F. 127-129[deg.]C.

  
 <EMI ID=106.1> 

  
acétamido_7pénicillanique sont dissous dans 15 ml de diméthylformamide. La solution est agitée à une température de 0[deg.] à 5[deg.]C pendant 16 heures. Après la réaction, la solution est traitée de la même façon que décrit

  
 <EMI ID=107.1> 

  
(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido__7pénicillanique est obtenu comme caramel.

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=108.1> 

  
2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillani-

  
que et 740 mg (5,4 mmoles) de thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 40 ml de méthanol et 10 ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à température ambiante pendant 40 minutes. Ensuite, la solution de réaction est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple

  
 <EMI ID=109.1> 

  
pénicillanique sont obtenus. P.F. 197-200[deg.]C (déc.). 

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=110.1> 

  
max.

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,43 (plaque de gel de silice, Solvant: n-butanol - acide acétique - eau
(4 : 1 : 1)).

  
EXEMPLE 4

  
(1) 2,10 g (10 mmoles) d'acide D-2-amino-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
de D-N'-isopropyl-asparagine), 2,2 g de chlorure d'onitrophénylsulfényle, 20 ml d'eau, 20 ml de tétrahydrofuranne et 2,0 g de carbonate de potassium

  
sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(1). 2,3 g d'acide D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-isopropylcarbamoyl-propionique sont obtenus. P.F. 146-147[deg.]C (déc.).

  
(2) 981 g (3 mmoles) d'acide D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-isopropylcarbamoyl-propionique,
639 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 356 mg de N-hydroxysuccinimide et 20 ml de tétrahydrofuranne sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(2). 1,13 g de

  
 <EMI ID=112.1> 

  
carbamoyl-propionyloxy_7succinimide est obtenu comme cristaux. P.F. 144-145[deg.]C (déc.). 

  
(3) 699 mg (1,5 mmole) du sel de triéthyl-

  
 <EMI ID=113.1> 

  
acétamido_7pénicillanique sont dissous dans 10 ml de

  
 <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
carbamoyl-propionyloxy_7succinimide sont ajoutés à la solution et le mélange est agité à la même température pendant 2 heures. Après la réaction, le mélange est versé dans 50 ml d'eau et de glace. Le mélange aqueux est ensuite lavé deux fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle, acidifié avec de l'acide citrique et extrait trois

  
fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits

  
réunis sont lavés trois fois avec 20 ml d'eau, déshydratés et évaporés en dessous de 25[deg.]C sous pression

  
 <EMI ID=116.1> 

  
nique sont obtenus comme cristaux. P.F. 152-154[deg.]C
(déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=117.1> 

  
max. 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
(b-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-isopropylcarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido_7pénicillanique sont dissous dans un mélange de 20 ml d'éthanol et

  
5 ml de tétrahydrofur&#65533;nne. 616 mg (4,5 mmoles) de thiobenzamide sont ajoutés à la solution à température ambiante et la solution est agitée à la même température pendant 1 heure. La solution de réaction est évaporée en dessous de 25[deg.]C sous pression réduite pour chasser

  
le solvant. De l'éther est ajouté au résidu et le précipité cristallin est récupéré par filtration. Après lavage avec du tétrahydrofuranne, le précipité est dissous dans 50 ml d'eau. Ensuite, la solution aqueuse est lavée deux fois avec un mélange tétrahydrofuranne-acétate d'éthyle (.3:1), puis lavée avec de l'éther et lyophilisée. De l'éther est ajouté à la poudre lyophilisée et le précipité cristallin est récupéré par filtration.

  
 <EMI ID=119.1> 

  
propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido_7pénicillanique sont obtenus comme cristaux. P.F. 198-200[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=120.1> 

  
max. 

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,38 (plaque de gel de silice, Solvant :
n-butanol-acide acétique-eau (4 : 1 : 1)).

  
EXEMPLE 5

  
(1) 2,5 g (11 mmoles) de chlorhydrate de l'acide D-2-amino-3-N-n-butylcarbamoyl-propionique (c'est-à-dire de D-N'-n-butyl-asparagine. HCl), 2,2 g de chlorure d'o-nitrophénylsulfényle, 25 ml d'eau, 25 ml de tétrahydrofuranne et 1,2 g d'hydroxyde de sodium sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(1). 2,6 g d'acide D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-n-butylcarbamoyl-propionique sont obtenus. P.F. 143-144[deg.]C (déc.). 

  
(2) 1,023 g (3 mmoles) d'acide D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-n-butylcarbamoyl-propionique,
639 mg (3,1 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide,

  
356 mg (3,1 mmoles) de N-hydroxysuccinimide et 20 ml de tétrahydrofuranne sont traités de la même façon que

  
 <EMI ID=121.1> 

  
oxy_7succinimide est obtenu. P.F. 135 - 136[deg.]C (déc.).

  
(3) 699 mg (1,5 mmole) de sel de triéthylami-

  
 <EMI ID=122.1> 

  
oxy 7succinimide et 10 ml de diméthylformamide sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 4-(3).

  
 <EMI ID=123.1> 

  
phénylacétamido_7-pénicillanique sont obtenus comme caramel.

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=124.1> 

  
que, 616 mg (4,5 mmoles) de thiobenzamide et 15 ml d'éthanol sont traités de la même façon que décrit dans

  
 <EMI ID=125.1> 

  
acétamido_7pénicillanique sont obtenus comme cristaux. 

  
P.F. 188-191[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=126.1> 

Chromatographie en couche mince :

  
Rf= 0,45 (plaque de gel de silice, Solvant : n-butanol - acide acétique - eau
(4 : 1 : 1)).

  
EXEMPLE 6

  
(1) 2,7 g (11 mmoles) de chlorhydrate de 1 ' acide D-2-amino-3-N-n-hexylcarbamoyl-propionique
(c'est-à-dire de D-N'-hexyl-asparagine.HCl), 2,2 g de

  
 <EMI ID=127.1> 

  
de tétrahydrofuranne et 1,2 g d'hydroxyde de sodium sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(1). 2,8 g d'acide D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-n-hexylcarbamoylpropionique sont obtenus. P.F.
115-116[deg.]C (déc.).

  
(2) 1,11 g (3 'mmoles) d'acide D-2-(o-nitro-

  
 <EMI ID=128.1> 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
de N-hydroxysuccinimide et 20 ml de tétrahydrofuranne sont traités de la même. façon que décrit dans l'exem-

  
 <EMI ID=130.1> 

  
est obtenu. P.F. 128 - 129[deg.]C (déc.).

  
(3) 699 mg (1,5 mmole) de sel de triéthyl-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
acétamido_7pénicillanique, 699 mg (1,5 mmole) de  <EMI ID=132.1> 

  
moyl-propionyloxy_7succinimide et 10 ml de diméthylformamide sont traités de la même façon que décrit dans

  
 <EMI ID=133.1> 

  
phénylsulfénylamino)-3-N-n-hexylcarbamoyl-propionamido)2-p-hydroxyphénylcacétamido_7-pénicillanique sont obtenus comme caramel.

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=134.1> 

  
propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido 7pénicillanique, 472 mg (3,5 mmoles) de thiobenzamide et 10 ml d'éthanol sont traités de la même façon que décrit dans

  
 <EMI ID=135.1> 

  
N-n-hexylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido_7-pénicillanique sont obtenus comme cristaux. P.F. 186 - 189[deg.]C. (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
vnujol : 3250, 1770, 1655 cm-<1>

  
max. 

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,53 (plaque de gel de silice,

  
Solvant: n-butanol - acide acétique - eau
(4 : 1 : 1)).

  
EXEMPLE 7

  
(1) 5 g (33 mmoles) d'acide D-2-amino-3carbamoyl-propionique (c'est-à-dire de D-asparagine), 8,5 g de chlorure d'o-nitrophénylsulfényle, 40 ml dteau,
20 ml de tétrahydrofuranne et 5,5 g de carbonate de potassium sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(1). 6,7 g d'acide D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-carbamoyl-propionique sont obtenus. P.F. 163[deg.]C (déc.).

  
(2) 2,85 g (10 mmoles) d'acide D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-carbamoyl-propionique, 2,28 g de dicyclohexylcarbodiimide, 1,27 g de N-hydroxysuccinimide et 50 ml de tétrahydrofuranne sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(2). 3 g de

  
 <EMI ID=136.1> 

  
propionyloxy_7succinimide sont obtenus. P.F. 135 - 136[deg.]C déc.).

  
 <EMI ID=137.1> 

  
phénylsulfénylamino)-3-carbamoyl-propionyloxy_7succinimide et 500 mg (1,07 mmole) de sel de triéthylamine

  
 <EMI ID=138.1> 

  
pénicillanique sont dissous dans un mélange de 4 ml de chloroforme et 4 ml de diméthylformamide. La solution est agitée à une température de 0[deg.] à 5[deg.]C pendant 26 heures. Après la réaction, la solution est évaporée à environ 30[deg.]C sous pression réduite pour chasser le solvant. 10 ml d'une solution aqueuse à 5% d'acide citrique sont ajoutés au résidu et le mélange est extrait avec un mélange de 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml

  
de tétrahydrofuranne. L'extrait est lavé avec de l'eau, déshydraté et est ensuite évaporé à environ 30[deg.]C sous pression réduite pour séparer le solvant. 800 mg

  
 <EMI ID=139.1>  pénicillanique sont obtenus comme produit brut.

  
Ce produit brut est dissous dans un mélange de 2 ml

  
de tétrahydrofuranne et 8 ml d'éthanol. 410 mg

  
(3 mmoles) de thiobenzamide sont ajoutés à la solution et celle-ci est agitée à température ambiante pendant 15 minutes. Ensuite, la solution de réaction est évaporée à environ 30[deg.]C sous pression réduite.

  
Le résidu ainsi obtenu est mélangé avec 20 ml de tétrahydrofuranne et un précipité jaune pâle est récupéré par filtration. Le précipité est dissous dans
30 ml d'eau, la matière insoluble est séparée par filtration et le filtrat est ensuite lyophilisé. La poudre amorphe incolore obtenue est mise en suspension dans

  
 <EMI ID=140.1> 

  
et 180 mg (1,0 mmole) de 2-éthylhexanoate de potassium sont ajoutés à la suspension. Ensuite, 20 ml d'éther y sont ajoutés et un précipité incolore est récupéré

  
 <EMI ID=141.1> 

  
carbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido_7pénicillanate de.potassium sont obtenus. P.F. 213-215[deg.]C
(déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=142.1> 

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf= 0,30 (plaque de gel de silice, Solvant: n-butanol-acide acétique-eau
(4:1:1)). 

  
EXEMPLE 8

  
 <EMI ID=143.1> 

  
succinimide et 900 mg (2,0 mmoles) de sel de triéthylamine de la D-a-aminobenzylpénicilline sont dissous

  
dans un mélange de 25 ml de chloroforme et 10 ml de diméthylformamide. La solution est agitée à une température de 0[deg.] à 5[deg.]C pendant 17 heures. Après la réaction, la solution est traitée de la même façon que décrit dans

  
 <EMI ID=144.1> 

  
2-phénylacétamido_7pénicillanique sont obtenus comme cristaux jaunes. P.F. 1.35-140[deg.]C (déc.).

  
. Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=145.1> 

  
(4,05 mmoles) de thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 50 ml de méthanol et 10 ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à température ambiante pendant 15 minutes. La solution de réaction est ensuite traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(4). 580 mg d'acide 6-/"D-2-(DL-2-amino-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-2-phénylacétamido_7pénicillanique sont obtenus comme poudre incolore. P.F. 193-195[deg.]C'
(déc.). 

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=146.1> 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,45 (plaque de gel de silice, Solvant: n-butanol-acide acétique-eau
(4:1:1)).

  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=148.1> 

  
dissous dans un mélange de 25 ml de chloroforme et
15 ml de diméthylformamide. La solution est agitée à une température de 0[deg.] à 5[deg.]C pendant 15 heures. Après la réaction, la solution est traitée, de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(3). 1,81 g d'acide

  
 <EMI ID=149.1> 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
147[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR:

  
 <EMI ID=151.1> 

  
1, 23 g (8,98 mmoles) de thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 30 ml de méthanol et 5 ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à température ambiante pendant 20 minutes. La solution de réaction est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(4).

  
 <EMI ID=152.1> 

  
propionamido ) -2-phényl-acétamido_7pénicillanique est obtenu comme poudre incolore. P.F. 193-195[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR : 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
max. 

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,45 (plaque de gel de silice,

  
Solvant : n-butanol-acide acétique-eau (4:1:1)) Spectre d'absorption IR du sel de potassium :

  
 <EMI ID=154.1> 

  
max. 

  
EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=155.1> 

  
succinimide et 1,80 g (4 mmoles) de sel de triéthylamine de la D-a-aminobenzylpénicilline sont dissous dans 25 ml de diméthylformamide. La solution est agitée à une température de 0[deg.] à 5[deg.]C pendant 16 heures. Après la réaction, la solution est traitée de la même façon que décrit

  
 <EMI ID=156.1> 

  
2-phénylacétamido_7pénicillanique sont obtenus comme aiguilles jaunes. P.F. 144-146[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=157.1> 

  
max. 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
propionamido)-2-phénylacétamido_7pénicillanique et 1,80 g (1.3,14 mmoles) de thiobenzamide sont dissous 

  
 <EMI ID=159.1> 

  
hydrofuranne. La solution est agitée à température ambian-  te pendant 30 minutes. Ensuite, la solution de réaction 

  
est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 

  
 <EMI ID=160.1> 

  
moyl-propionamido)-2-phénylacétamido7pénicillanique est obtenu comme poudre incolore. P.F. 191-193[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=161.1> 

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,45 (plaque de gel de silice,

  
Solvant: n-butanol-acide acétique-eau (4:1:1)) Spectre d'absorption IR du sel de potassium :

  
 <EMI ID=162.1> 

  
max. 

  
EXEMPLE 11

  
 <EMI ID=163.1> 

  
1,9 g de carbonate de potassium sont traités de la même façon.que décrit dans l'exemple 1-(1). 1,7 g d'acide

  
 <EMI ID=164.1>  

  
(2) 850 mg (2,7 mmoles) d'acide DL-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-.3-N-éthylcarbamoyl-propionique,
577 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 322 mg de N-hydroxysuccinimide et 20 ml de tétrahydrofuranne sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(2). 850 mg

  
 <EMI ID=165.1> 

  
moyl-propionyloxy_7succinimide sont obtenus comme caramel jaune.

  
 <EMI ID=166.1> 

  
succinimide.et 900 mg.(2 mmoles) de sel de la triéthylamine de la D-a-aminobenzylpénicilline sont dissous dans
15 ml de diméthylformamide. La solution est agitée à une température de 0[deg.] à 5[deg.]C pendant 16 heures. Après

  
la réaction, la solution est traitée de la même façon

  
 <EMI ID=167.1> 

  
(DL-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-éthylcarbamoylpropionamido)-2-phénylacétamido_7pénicillanique est obtenu comme caramel. 

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=168.1> 

  
max 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
propionamido)-2-phénylacétamido_7pénicillanique et

  
822 mg (6 mmoles) de thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 20 ml de méthanol et 2 ml de tétrahydrofuranne. 

  
La solution est agitée à température ambiante pendant
20 minutes. La solution de réaction est ensuite traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(4). 600 mg

  
 <EMI ID=170.1> 

  
amido)-2-phénylacétamido_7pénicillanique sont obtenus. P.F. 190-193[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=171.1> 

  
max. 

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,475 (plaque de gel de silice, Solvant: n-butanol-acide acétique-eau
(4:1:1)).

  
Spectre d'absorption IR du sel de potassium :

  
 <EMI ID=172.1> 

  
max. 

  
EXEMPLE 12

  
(1) 1,75 g (10 mmoles) d'acide DL-2-amino-3-

  
 <EMI ID=173.1> 

  
n-propyl-asparagine), 2,2 g de chlorure d'o-nitrophénylsulfényle, 20 ml d'eau, 10 ml de tétrahydrofuranne et 2,2 g de carbonate de potassium sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(1). 2,2 g d'acide DL-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-n-propylcarbamoyl-propionique sont obtenus. P.F. 200-205[deg.]C
(déc.).

  
(2) 1,9'g (6 mmoles) d'acide DL-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-propylcarbamoyl-propionique, 1,3 g de dicyclohexylcarbodiimide, 700 mg de N-hydroxysuccinimide et 20 ml de tétrahydrofuranne sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(2). 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
propylcarbamoyl-propionyloxy_7succinimide sont obtenus comme caramel jaune.

  
 <EMI ID=175.1> 

  
succinimide et 495 mg (1,1 mmole) de sel de triéthylamine de la D-a-aminobenzylpénicilline sont dissous dans
15 ml de diméthylformamide. La solution est agitée à 0[deg.]

  
à 5[deg.]C pendant 16 h. Après la réaction, la solution est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(3).

  
 <EMI ID=176.1> 

  
amino)-3-N-n-propylcarbamoyl-propionamido)-2-phénylacét amido_7-pénicillanique sont obtenus comme caramel.

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=177.1> 

  
(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-n-propylcarbamoylpropionamido)-2-phénylacétamido_7pénicillanique et

  
 <EMI ID=178.1> 

  
10 ml de méthanol. La solution est agitée à température ambiante pendant 20 minutes. La solution de réaction est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(2).

  
 <EMI ID=179.1> 

  
propionamido)-2-phénylacétamido_7pénicillanique sont obtenus. P.F. 175-178[deg.]C (déc.). 

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=180.1> 

  
Chromatographie en couche mince : 

  
Rf = 0,55 (plaque de gel de silice, Solvant: n-butanol-acide acétique-eau

  
 <EMI ID=181.1> 

  
EXEMPLE 13

  
(1) Une solution de 13,5 g d'anhydride DL-N-
(o-nitrophénylsulfényl)aspartique dans 20 ml de tétra-

  
 <EMI ID=182.1> 

  
température de 50[deg.] à 60[deg.]C pendant 30 minutes. Le solvant est séparé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 5,1 g de N-hydroxysuccinimide ainsi que 9,1 g de dicyclohexylcarbodiimide y sont ajoutés. Ensuite, le mélange est laissé reposer

  
à température ambiante pendant 17 heures. Un précipité d'urée est séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite pour séparer le solvant.

  
 <EMI ID=183.1> 

  
méthoxycarbonylpropionyloxy_7succinimide sont obtenus.

  
 <EMI ID=184.1> 

  
nitrophénylsulfénylamino)-3-méthoxycarbonyl-propionyloxy_7succinimide et de 1,5 g de n-butylamine dans 25 ml de tétrahydrofuranne est laissée au repos à température ambiante pendant 2 jours. La solution est évaporée sous pression réduite pour séparer le solvant. 1,8 g de DL-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-n-butylcarbamoylpropionate de méthyle est obtenu. P.F. 104-105[deg.]C. 

  
(3) Dans une solution de 1,7 g de DL-2-
(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-n-butylcarbamoyl-propionate de méthyle dans 30 ml de méthanol, 2 ml d'hydrate d'hydrazine sont dissous. Après 1 heure, des cristaux jaunes sont récupérés par filtration. 1,2 g de DL-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-nbutylcarbamoyl-propionylhydrazide est obtenu. P.F.
180-182[deg.]C.

  
(4) A une solution de 888 mg de DL-2-(o-nitro-

  
 <EMI ID=185.1> 

  
hydrazide dans 15 ml de tétrahydrofuranne contenant

  
5 ml d'acide sulfurique à 10 % et 5 ml d'acide acétique,
345 mg de nitrite de sodium sont ajoutés par fractions à -5[deg.] à -10[deg.]C. Après 20 minutes, 20 ml d'eau froide sont ajoutés au mélange de réaction. Le mélange est extrait avec 20 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait est déshydraté et est ensuite évaporé s ous pression réduite pour séparer le solvant. 700 mg de DL-2-(o-nitro-

  
 <EMI ID=186.1> 

  
sont obtenus comme caramel jaune.

  
(5) 700 mg (1,9 mmole) de DL-2-(o-nitro-

  
 <EMI ID=187.1> 

  
azide et 900 mg (2 mmoles) de sel de triéthylamine de la D-a-aminobenzylpénicilline sont dissous dans 15 ml de chloroforme. La solution est agitée à une température de 0[deg.] à 5[deg.]C pendant 48 heures. Après la réaction, la solution est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(1). 210 mg d'acide 6-&#65533; D-2-(DL-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-n-butylcarbamoylpropionamido)2-phénylacétamido_7pénicillanique sont obtenus comme caramel jaune.

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=188.1> 

  
propionamido)-2-phénylacétamido_7pénicillanique et

  
300 mg (2,1.9 mmoles) de thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 10 ml de méthanol et un ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. Ensuite la solution de réaction est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(4).

  
 <EMI ID=189.1> 

  
propionamido)-2-phénylacétamido_7pénicillanique sont obtenus comme poudre incolore. P.F. 190-193[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=190.1> 

Chromatographie en couche mince :

  
Rf= 0,51 (plaque de gel de silice, Solvant : n-butanol-acide acétique-eau
(4 : 1 : 1)).

  
' EXEMPLE 14

  
(1) 1,76 g (10 mmoles) d'acide DL-2-amino3-N-p-hydroxyéthylcarbamoyl-propionique (c'est-à-

  
 <EMI ID=191.1> 

  
de tétrahydrofuranne et 2,2 g de carbonate de potassium sont traités de la même façon que décrit dans l'exem- <EMI ID=192.1> 

  
 <EMI ID=193.1> 

  
obtenus. P.F. 123-125[deg.]C.

  
(2) 1,64 g (5 mmoles) d'acide DL-2-(o-nitro-

  
 <EMI ID=194.1> 

  
propionique, 1,13 g de dicyclohexylcarbodiimide,

  
633 mg de N-hydroxysuccinimide et 40 ml de tétrahydrofuranne sont traités de la même façon que décrit

  
 <EMI ID=195.1> 

  
propionyloxy 7succinimide et 675 mg (1,5 mmole) de sel de triéthylamine de la D-cc-aminobenzylpénicilline sont dissous dans 30 ml de chloroforme. La solution est agitée à 0[deg.] - 5[deg.]C pendant 16 h. Après la réaction, la solution est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple

  
 <EMI ID=196.1> 

  
phénylacétamido7pénicillanique sont obtenus comme caramel jaune.

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
pionamido)-2-phénylacétamido_7pénicillanique et 390 mg
(2,8 mmoles) de thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 10 ml de méthanol et 2 ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à température ambiante pendant
20 minutes. Ensuite, la solution de réaction est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple

  
 <EMI ID=199.1> 

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=200.1> 

  
max. 

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,49 (plaque de gel de silice, Solvant: n-butanol-acide acétique - eau

  
 <EMI ID=201.1> 

  
EXEMPLE 15

  
(1) 1,61 g (10 mmoles) d'acide DL-2-amino.3-N-diméthylcarbamoyl-propionique (c'est-à-dire de DL-N'-diméthyl-asparagine), 2,1 g de chlorure d'o-nitrophénylsulfényle, 20 ml d'eau, 15 ml de tétrahydrofuranne et 2,1 g de carbonate de potassium sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(1). 1,9 g d'acide DL-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-diméthyl- <EMI ID=202.1> 

  
936 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 518 mg de N-hydroxysuccinimide et 40 ml de tétrahydrofuranne sont traités

  
 <EMI ID=203.1>  1,6 g de N-&#65533; DL-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3N-diméthylcarbamoyl-propionyloxy_7succinimide est obtenu. P.F. 126 - 128[deg.]C (déc.).

  
 <EMI ID=204.1> 

  
oxy_7succinimide et 900 mg (2 mmoles) de sel de triéthylamine de la D-a-aminobenzylpénicilline sont dissous dans un mélange de 15 ml de chloroforme et 13 ml de diméthylformamide. La solution est agitée à une température de 0[deg.] à 5[deg.]C pendant 16 heures. Après la réaction, la solution est traitée de la même façon que décrit

  
 <EMI ID=205.1> 

  
propionamido)-2-phénylacétamido_7pénicillanique est obtenu comme caramel jaune.

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
propionamido)-2-phénylacétamido_7pénicillanique et

  
1,03 g (7,50 mmoles) de thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 30 ml de méthanol et 10 ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à température ambiante pendant 20 minutes. Ensuite, la solution de réaction est  traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(4).

  
 <EMI ID=208.1>  

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=209.1> 

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,451 (plaque de gel de silice, Solvant: n-butanol-acide acétique-eau

  
 <EMI ID=210.1> 

  
Spectre d'absorption IR du sel de potassium :

  
 <EMI ID=211.1> 

  
EXEMPLE 16

  
(1) 720 mg (2 mmoles) d'acide DL-2-benzyloxycarbonylamino-3-benzyloxycarbonyl-propionique et
210 mg (2 mmoles) de triéthylamine sont dissous dans

  
 <EMI ID=212.1> 

  
(2 mmoles) de chlorocarbonate d'isobutyle dans 2 ml

  
de dichlorométhane y est ajoutée à une température de
-20[deg.] à -15[deg.]C. 10 minutes après cette addition, une solution de 740 mg (2 mmoles) de sel de triéthylamine de la D-a-aminobenzylpénicilline dans 4 ml de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte à la solution.

  
Le mélange est agité à une température de -15[deg.] à -10[deg.]C pendant 30 minutes et ensuite à une température de
-10[deg.] à 0[deg.]C pendant 30 minutes. Après la réaction, le mélange est évaporé à environ 30[deg.]C sous pression réduite pour chasser le solvant. 5 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique et 10 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au résidu obtenu et la couche de solvant organique en est séparée. La couche de solvant organique est lavée avec de l'eau, déshydratée et est ensuite mélangée avec 200 mg de triéthylamine (2 mmoles). Le mélange  ainsi obtenu est évaporé à environ .30[deg.]C sous pression réduite pour séparer le solvant. 970 mg de sel de  <EMI ID=213.1> 

  
carbonylamino-3-benzyloxycarbonylpropionamido)-2phénylacétamido_7pénicillanique sont obtenus comme cristaux incolores. P.F. 110-113[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=214.1> 

  
 <EMI ID=215.1> 

  
(2) 200 mg (0,3 mmole) de sel de triéthylamine

  
 <EMI ID=216.1> 

  
benzyloxycarbonyl-propionamido)-2-phénylamido_7pénicillanique sont dissous dans 6 ml d'éthanol et 300 mg de BaC03 à 30 % de palladium sont ajoutés à la solution. La solution est secouée à température ambiante dans de l'hydrogène gazeux pendant 4 heures a pression atmosphérique. Après la réaction, la matière insoluble est séparée par filtration et le filtrat est évaporé à

  
 <EMI ID=217.1> 

  
solvant. 5 ml d'éther sont ajoutés au résidu obtenu. Ensuite, le précipité blanc ainsi obtenu est récupéré

  
 <EMI ID=218.1> 

  
pénicillanique sont obtenus. P.F. 189-191[deg.] (déc.).

  
Spectre d'absorption IR : 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
max.

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,36 (plaque de gel de silice, Solvant: n-butanol-acide acétique-eau
(4:1:1)). 

  
EXEMPLE 17

  
(1) 9,2 g (50 mmoles) de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=220.1> 

  
10,5 g de chlorure d'o-nitrophénylsulfényle, 50 ml d' eau, 70 ml de tétrahydrofuranne et 24,3 g de carbonate de potassium sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(1). 9,8 g d'acide DL-2-(o-nitrophényl-

  
 <EMI ID=221.1> 

  
obtenus. P.F. 108-109[deg.]C.

  
(2) 9 g (30 mmoles) d'acide DL-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-méthoxycarbonyl-propionique, 6,7 g de dicyclohexylcarbodiimide, 4 g de N-hydroxysuccinimide et 80 ml de tétrahydrofuranne sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(2).

  
 <EMI ID=222.1> 

  
carbonyl-propionyloxy_7succinimide sont obtenus. P.F.
125-127[deg.]C. 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
de la D-a-aminobenzylpénicilline sont dissous dans un mélange de 25 ml de chlofororme et 4 ml de diméthylformamide. La solution est agitée à une température de 0[deg.] à 5[deg.]C pendant 15 heures. Après la réaction, la solution est traitée de la même façon que décrit dans

  
 <EMI ID=224.1>  phénylacétamido_7pénicillanique est obtenu comme caramel jaune.

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=225.1> 

  
(o-nitrophénylsulfénylamino)-.3-méthoxycarbonyl-propionamido)-2-phénylacétamido_7pénicillanique et 800 mg

  
(5,84 mmoles) de thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 20 ml de méthanol et 3 ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à température ambiante pendant

  
45 minutes. Ensuite, la solution de réaction est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(4). 1,51 g

  
 <EMI ID=226.1> 

  
do)-2-phénylacétamido_7pénicillanique est obtenu comme poudre incolore. P.F. 185-188[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=227.1> 

  
Chromatographie en couche mince :
Rf = 0,453 (plaque de gel de silice, Solvant: n-butanol-acide acétique-eau

  
 <EMI ID=228.1> 

  
Spectre d'absorption IR du sel de potassium :

  
vnujol 3280, 1760, 17.30, 1650, 1595 cm-1  Max. 

  
Le composé qui suit est préparé de la même façon que décrit plus haut :

  
 <EMI ID=229.1> 

  
propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido_7pénicillanique:
P.F. 170-17.3[deg.]C (déc.). 

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=230.1> 

  
 <EMI ID=231.1> 

Chromatographie en couche mince :

  
Rf= 0,42 (plaque de gel de silice, Solvant: n-butanol-acide acétique-eau (4 : 1 1)).

  
EXEMPLE 18

  
(1) 18,4 g (100 mmoles) de chlorhydrate de l'acide D-2-amino-3-méthoxycarbonyl-propionique,

  
 <EMI ID=232.1> 

  
de chlorure d'o-nitrophénylsulfényle, 80 ml d'eau, 80 ml de tétrahydrofuranne et 26 g de carbonate de potassium sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple

  
1-(1). 18 g d'acide D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3méthoxycarbonylpropionique sont obtenus. P.F. 86 - 87[deg.]C. 

  
(2) 3 g (10 mmoles) d'acide D-2-(o-nitrophényl- 

  
 <EMI ID=233.1> 

  
dicyclohexylcarbodiimide, 1,35 g de N-hydroxysuccinimide et 30 ml de tétrahydrofuranne sont traités de la même

  
 <EMI ID=234.1> 

  
phénylsulfénylamino)-3-méthoxycarbonyl-propionyloxy_7-  succinimide et 900 mg (2 mmoles) de sel de triéthylamine de la D-a-aminobenzylpénicilline sont dissous 

  
dans 25 ml de chloroforme. La solution est agitée 

  
à 0[deg.] - 5[deg.]C pendant 16 h. Après la réaction, la solution 

  
est traitée de la même manière que décrit dans l'exem- 

  
 <EMI ID=235.1>  sulfénylamino)-3-méthoxycarbonyl-propionamido)-2-

  
 <EMI ID=236.1> 

  
caramel.

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=237.1> 

  
max. 

  
(4) 1,10 g (1,74 mmole) d'acide 6-/-D-2-(D-2-
(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-méthoxycarbonyl-propionamido)-2-phénylacétamido_7pénicillanique et 835 mg

  
(6,1 mmoles) de thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 30 ml de méthanol et 5 ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à température ambiante pendant
40 minutes. Ensuite la solution de réaction est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(4). 680 mg

  
 <EMI ID=238.1> 

  
amido)-2-phénylacétamido_7pénicillanique sont obtenus. P.F. 185-188[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=239.1> 

  
Chromatographie en couche mince :
Rf = 0,453 (plaque de gel de silice, Solvant : n-butanol-acide acétique-eau
(4:1:1)).

  
EXEMPLE 19

  
(1) 720 mg (2 mmoles) de DL-2-benzyloxycarbonylamino-3-carboxy-propionate de benzyle et 

  
 <EMI ID=240.1> 

  
7 ml de dichlorométhane et une solution de 270 mg

  
(2 mmoles) de chloroformiate d'isobutyle dans 2 ml de dichlorométhane y est ajoutée à une température de -20[deg.] à -15[deg.]C. 10 minutes après cette addition, une solution de 990 mg (2,2 mmoles) de sel de triéthylamine de la D-a-aminobenzylpénicilline dans 5 ml de chloroforme est ajoutée goutte à goutte à la solution. Ensuite, le mélange est traité de la même façon que décrit dans l'exemple 16-(1). 1,30 g de sel de triéthylam&#65533;ne de <EMI ID=241.1> 

  
est obtenu comme poudre incolore. P.F. 115-119[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=242.1> 

  
 <EMI ID=243.1> 

  
(2) 660 mg (0,83 mmole) de sel de triéthyl-

  
 <EMI ID=244.1> 

  
pénicillanique sont dissous dans 20 ml d'éthanol, et
500 mg de BaC03 à 30 % de palladium sont ajoutés à la solution. La solution est secouée à température ambiante dans de l'hydrogène gazeux pendant 2 heures sous pression atmosphérique. Ensuite, la solution de réaction est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple
16-(2). 220 mg de sel de triéthylamine de l'acide

  
 <EMI ID=245.1> 

  
2-phénylacétamido7pénicillanique sont obtenus comme poudre gris pâle. P.F. 185-188[deg.]C (déc.). 

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=246.1> 

  
Max. 

Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,28 (plaque de gel de silice, Solvant : n-butanol-acide acétique-eau
(4:1:1)) 

  
EXEMPLE 20

  
(1) 1,6 g (10 mmoles) d'acide DL-3-amino3-N-éthylcarbamoyl-propionique (c'est-à-dire de DL-N'éthyl-isoasparagine), 2,2 g de chlorure d'o-nitrophénylsulfényle, 20 g d'eau, 20 ml de tétrahydrofuranne et

  
2,3 g de carbonate de potassium sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(1). 2,0 g d'acide DL-3-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-éthylcarbamoylpropionique sont obtenus. P.F. 165-167[deg.]C (déc.).

  
(2) 1,05 g (3,35 mmoles) d'acide DL-3-
(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-éthylcarbamoyl-propionique, 700 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 391 mg de  N-hydroxysuccinimide et 40 ml de tétrahydrofuranne sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(2).

  
 <EMI ID=247.1> 

  
éthylcarbamoyl-propionyloxy7succinimide est obtenu. P.F. 157-158[deg.]C.

  
 <EMI ID=248.1> 

  
succinimide et 900 mg (2 mmoles) de sel de triéthylamine de la D-a-aminobenzylpénicilline sont dissous dans 15 ml de diméthylformamide. La solution est agitée à 0[deg.] - 5[deg.]C pendant 16 heures. Après la réaction, la solution est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(3).

  
 <EMI ID=249.1> 

  
3-N-éthylcarbamoyl-propionamido)-2-phénylacétamido7pénicillanique est obtenu comme caramel.

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=250.1> 

  
(4) 1,05 g (1,63 mmole) d'acide 6-/-D-2-
(DL-3-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-éthylcarbamoylpropionamido)-2-phénylacétamido7pénicillanique et 781 mg
(5,7 mmoles) de thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 30 ml de méthanol et 5 ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à température ambiante pendant
45 minutes. Ensuite, la solution de réaction est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(4). 730 mg

  
 <EMI ID=251.1> 

  
amido)-2-phénylacétamido7pénicillanique sont obtenus. P.F. 200-203[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=252.1> 

  
max. 

Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,475 (plaque de gel de silice, Solvant : n-butanol-acide acétique-eau
(4:1:1))

  
EXEMPLE 21

  
(1) 1,75 g (10 mmoles) d'acide DL-3-amino3-N-n-propylcarbamoyl-propionique (c'est-à-dire de  DL-N'-n-propyl-isoasparagine), 2,2 g de chlorure d' o-nitrophénylsulfényle, 20 ml d'eau, 20 ml.de tétra-hydrofuranne et 2,3 g de carbonate de potassium sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(1). 2,8 g d'acide DL-3-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-Nn-propylcarbamoyl-propionique sont obtenus. P.F. 148 -
150[deg.]C (déc.).

  
(2) 981 mg (3 mmoles) d'acide DL-3-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-n-propylcarbamoyl-propionique,
618 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 345 mg de N-hydroxysuccinimide et 40 ml de tétrahydrofuranne sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(2).

  
 <EMI ID=253.1> 

  
propylcarbamoyl-propionyloxy7succinimide est obtenu comme caramel jaune. 

  
 <EMI ID=254.1> 

  
phénylsulfénylamino)-3-N-n-propylcarbamoyl-propionyloxy7succinimide et 900 mg (2 mmoles) de sel de triéthylamine de la D-a-aminobenzylpénicilline sont dissous dans 20 ml de diméthylformamide. La solution est agitée à 0[deg.] - 5[deg.]C pendant 16 heures. Après la réaction, la solution est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(3).

  
 <EMI ID=255.1> 

  
3-N-n-propylcarbamoyl-propionamido)-2-phénylacétamido_7 pénicillanique sont-obtenus comme caramel.

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=256.1>  thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 15 ml de méthanol et 2 ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à température ambiante pendant 20 minutes. Ensuite, la solution de réaction est traitée de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(4). 390 mg d'acide 6-/-D-2-(DL-3-amino-3-N-n-propylcarbamoyl-propionamido)2-phénylacétamido7pénicillanique sont obtenus. P.F. 181 -
184[deg.]C (déc.). 

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=257.1> 

  
. 

Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,55 (plaque de gel de silice, Solvant : n-butanol-acide acétique-eau
(4:1:1))

  
EXEMPLE 22

  
(1) 1,6 g (10 mmoles) d'acide DL-3-amino3-N-diméthylcarbamoyl-propionique (c'est-à-dire de .DL-N'-diméthyl-isoasparagine), 2,2 g de chlorure d' o-nitrophénylsulfényle, 20 ml d'eau, 20 ml de tétrahydrofuranne et 2,2 g de carbonate de potassium sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(1).

  
1,9 g d'acide DL-3-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-Ndiméthylcarbamoyl-propionique est obtenu. P.F. 144-146[deg.]C.

  
(2) 1,88 g (6 mmoles) d'acide DL-3-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-diméthylcarbamoyl-propionique, 1,24 g de dicyclohexylcarbodiimide, 748 mg de N-hydroxysuccinimide et 40 ml de tétrahydrofuranne sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(2). 

  
 <EMI ID=258.1> 

  
P.F. 171-172[deg.]C.

  
(3) 820 mg (2 mmoles) de N-/-DL-3-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-diméthylcarbamoyl-propionyloxy7succinimide et 900 mg (2 mmoles) de sel de triéthylamine de la D-a-aminobenzylpénicilline sont dissous dans un mélange de 25 ml de chloroforme et 12 ml de diméthylformamide. La solution est agitée à 0[deg.] - 5[deg.]C pendant

  
18 heures. Après la réaction, la solution est traitée

  
de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(3).

  
 <EMI ID=259.1> 

  
pénicillanique est obtenu comme caramel jaune.

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=260.1> 

  
(4) 1,20 g (1,86 mmole) d'acide 6-/-D-2-
(DL-3-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-diméthylcarbamoylpropionamido)-2-phénylacétamido7pénicillanique et 800 mg
(5,80 mmoles) de' thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 20 ml de méthanol et 3 ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à température ambiante pendant
30 minutes. Ensuite, la solution de réaction est traitée de la même façon'que décrit dans l'exemple 1-(4).

  
810 mg d'acide 6-/-D-2-(DL-3-amino-3-N-diméthylcarbamoylpropionamido)-2-phénylacétamido7pénicillanique sont obtenus comme poudre incolore. P.F. 207-210[deg.]C (déc.). 

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=261.1> 

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,392 (plaque de gel de silice, Solvant : n-butanol-acide acétique-eau
(4:1:1))

  
Spectre d'absorption IR du sel de potassium :

  
 <EMI ID=262.1> 

  
EXEMPLE 23

  
 <EMI ID=263.1> 

  
dissous dans 60 ml de tétrahydrofuranne. 12,5 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N contenant 2,3 g de p-hydroxy-D-phénylglycine sont ajoutés à la solution. Le mélange est agité à température ambiante pendant

  
24 heures. 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau sont ajoutés au mélange de réaction et ce mélange est secoué. Ensuite, la couche aqueuse en est séparée, son pH est ajusté à 3 avec de l'acide citrique et on l'extrait avec un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de l'eau, déshydraté et évaporé pour séparer le solvant. Le résidu ainsi obtenu est lavé avec de l'éther. 3,47 g d'acide D-2-(D-2-

  
 <EMI ID=264.1> 

  
2-p-hydroxyphénylacétique sont obtenus comme aiguilles jaunes. P.F. 133-135[deg.]C (déc.). 

  
Spectre d'absorption IR :

  
vnujol : 3380 (large), 3270, 1705, 1670,

  
1635 cm -1 

Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,39 (plaque de gel de silice, Solvant : acétate d'éthyle-méthanol-acide acétique (10:1:1))

  
(2) 435 mg d'acide D-2-(D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétique et 121 mg de diméthylaniline sont dissous dans un mélange de 2 ml de diméthylformamide et 3 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Une solution de 136 mg de chlorocarbonate d'isobutyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée au mélange à une température de -25[deg.] à -20[deg.]C sous agitation. 5 minutes plus tard, une solution de

  
382 mg de sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique dans 2,5 ml d'eau est ajoutée au mélange à

  
une température de -10[deg.] à -8[deg.]C et le mélange est agité

  
à une température de -10[deg.] à -5[deg.]C pendant 40 minutes et ensuite à une température de -5[deg.] à 0[deg.]C pendant 30 minutes. Après la réaction, le mélange est ajusté à un pH

  
de 3 avec de la solution aqueuse à 5 % d'acide citrique et est extrait avec un mélange de 10 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de l'eau, déshydraté et est ensuite évaporé en dessous de 40[deg.]C pour séparer le solvant. De l'éther est ajouté au résidu obtenu et le précipité cristallin est

  
 <EMI ID=265.1>  (o-nitrophénylsulfénylamino)-3-carbamoyl-propionamido)2-p-hydroxyphénylacétamid[pound]7pénicillanique sont obtenus comme aiguilles jaunes. P.F. 130-132[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=266.1> 

Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,30 (plaque de gel de silice, Solvant : acétate d'éthyle-tétrahydrofuranneacide acétique (10:10:1))

  
(3) 800 mg d'acide 6-/-D-2-(D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-carbamoyl-propionamido)-2-phydroxyphénylacétamido7pénicillanique et 410 mg de thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 2 ml de tétrahydrofuranne et 8 ml d'éthanol. La solution est agitée à température ambiante pendant 15 minutes. La solution de réaction est évaporée en dessous de 30[deg.]C pour chasser le solvant. Du tétrahydrofuranne est ajouté au résidu et un précipité cristallin jaune pâle est récupéré par filtration. Le précipité est dissous dans

  
 <EMI ID=267.1> 

  
tion et le filtrat est lyophilisé. La poudre incolore ainsi obtenue est mise en suspension dans 3 ml de méthanol. 100 mg de triéthylamine et 180 mg de 2-éthylhexanoate de potassium,sont ajoutés à la suspension. Ensuite, de l'éther est ajouté à la suspension et le précipité cristallin est récupéré par filtration. 370 mg de

  
 <EMI ID=268.1>  comme poudre cristalline incolore. P.F. 213-215[deg.]C (déc.).

  
Base libre : P.F. 202-205[deg.]C (déc.).

  
EXEMPLE 24

  
(1) 3 g (23,6 mmoles) de chlorhydrate de l'acide D-2-amino-3-N-méthylcarbamoyl-propionique

  
 <EMI ID=269.1> 

  
chlorure de benzyloxycarbonyle, 30 g d'eau, 30 ml de tétrahydrofuranne et 12 g de carbonate de potassium sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(1). 5,1 g d'acide D-2-benzyloxycarbonylamino-3-Nméthylcarbamoyl-propionique sont obtenus. P.F. 142-143[deg.]C.

  
(2) 2,8 g (10 mmoles) d'acide D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-méthylcarbamoyl-propionique, 2,27 g de dicyclohexylcarbodiimide, 1,27 g de N-hydroxysuccinimide et 120 ml de tétrahydrofuranne sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(2). 2,6 g de N-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-méthylcarbamoylpropionyloxy)succinimide sont obtenus. P.F. 132-134[deg.]C.

  
(3) 3,75 g de N-(D-2-benzyloxycarbonylamino3-N-méthylcarbamoyl-propionyloxy)succinimide sont dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne. 12,5 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N contenant 2,3 g de

  
 <EMI ID=270.1> 

  
Le mélange est agité à température ambiante pendant
24 heures. Ensuite,-le mélange de réaction est traité de la même façon que décrit dans l'exemple 23-(1).

  
 <EMI ID=271.1>  obtenus comme poudre cristalline incolore. P.F. 154-156[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=272.1> 

Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,37 (plaque de gel de silice, Solvant : acétate d'éthyle-éthanol-acide acétique (10:1:1))

  
(4) 429 mg d'acide D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-2-phydroxyphénylacétique et 382 mg de sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique sont dissous dans 10 ml de diméthylformamide. 303 mg d'azide de l'acide diphényl-

  
 <EMI ID=273.1> 

  
sont ajoutés à la solution à -5[deg.]C et le mélange est

  
agité à -5[deg.]C pendant 15 heures. Après la réaction, le mélange est ajusté à un pH de 3 avec de la solution aqueuse à 5 % d'acide citrique et extrait avec un mélange de 15 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml. d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de l'eau, déshydraté et est ensuite évaporé en dessous de 40[deg.]C pour séparer le solvant. De l'éther est ajouté au résidu obtenu et le précipité est récupéré par filtration. 509 mg d'acide

  
 <EMI ID=274.1> 

  
sont obtenus comme poudre incolore.

  
Spectre d'absorption IR 

  
 <EMI ID=275.1>  

Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,663 (plaque de gel de silice, Solvant : tétrahydrofuranne-méthanolacide acétique (50:3:3))

  
(5) 627 mg d'acide 6-/-D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-2-phydroxyphénylacétamid[pound]7pénicillanique et 400 mg de BaC03 à 30 % de palladium sont mis en suspension dans

  
10 ml de méthanol. La suspension est secouée à température ambiante pendant 30 minutes. Cette étape de secouage est réalisée dans une atmosphère d'hydrogène gazeux à pression atmosphérique. Après la réaction, le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est évaporé en dessous de 40[deg.]C pour séparer le solvant et de l'éther est ajouté au résidu. Ensuite, la poudre cristalline incolore est récupérée par filtration et lavée avec du tétrahydrofuranne. 443 mg d'acide 6-/-D-2-(D-2-amino-3-N-

  
 <EMI ID=276.1> 

  
pénicillanique sont obtenus. P.F. 198-201[deg.]C (déc.)..

  
EXEMPLE 25

  
 <EMI ID=277.1> 

  
sont dissous dans 20 ml de diméthylformamide. 12,5 ml

  
de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N contenant 2,3 g de p-hydroxy-D-phénylglycine sont ajoutés à la solution. Le mélange est agité à température ambiante pendant 10 heures. 10 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au mélange de réaction et ce mélange est secoué. Ensuite, la couche aqueuse en est séparée, son pH est ajusté à 3 avec de l'acide citrique et on traite ensuite de la même façon que décrit dans l'exemple 23-(1). 3,80 g d'acide D-2-(D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphénylacétique sont obtenus comme aiguilles jaunes. P.F. 111-113[deg.]C (déç.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=278.1> 

Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,36 (plaque de gel de silice, Solvant : acétate d'éthyle-méthanol-acide acétique (10:1:1))

  
(2) 897 mg d'acide D-2-(D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-2-phydroxyphénylacétique, 655 mg d'ester succinimidométhylique de l'acide 6-aminopénicillanique et 230 mg de N-hydroxysuccinimide sont dissous dans 10 ml de diméthylformamide. 412 mg de dicyclohexylcarbodiimide sont ajoutés à la solution à -5[deg.]C sous agitation et le mélange est agité à la même température pendant 5 heures. 10 ml d'eau sont ajoutés au mélange de réaction et le mélange aqueux est extrait avec un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé successivement avec une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau. Ensuite, l'extrait est déshydraté et évaporé en dessous de 40[deg.]C pour séparer le solvant. De l'éther est ajouté

  
au résidu et le précipité est récupéré par filtration. 

  
1200 mg d'ester succinimidométhylique de l'acide 6-/-D-2-(D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique sont obtenus comme poudre cristalline jaune. P.F. 143-144[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=279.1> 

  
1650 cm-<1>

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,17 (plaque de gel de silice, Solvant : acétate d'éthyle-tétrahydrofuranne
(2:1))

  
(3) 755 mg d'ester succinimidométhylique de

  
 <EMI ID=280.1> 

  
pénicillanique sont dissous dans 5 ml de diméthylformamide.
250 mg de sel de sodium du 2-mercaptoacétate de 2-éthylhexyle sont ajoutés à la solution et on laisse le mélange reposer à une température de 0[deg.] à 5[deg.]C pendant 40 minutes.
10 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au mélange de réaction et ce mélange est secoué. Ensuite,

  
la couche aqueuse en est séparée, son pH est ajusté à 3 avec de la solution aqueuse à 5 % d'acide citrique et extraite avec un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de l'eau, déshydraté et est ensuite évaporé en dessous de
40[deg.]C pour séparer le solvant. 590 mg d'acide 6-/-D-2-
(D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoyl- <EMI ID=281.1> 

  
sont obtenus comme poudre cristalline jaune. P.F. 165 -
167[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=282.1> 

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,59 (plaque de gel de silice, Solvant : tétrahydrofuranne-méthanol-acide acétique (5 : 0,3 : 0,3))

  
 <EMI ID=283.1> 

  
sulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-2-phydroxyphénylacétamido7pénicillanique et 830 mg de thiobenzamide sont traités de la même façon que décrit dans

  
 <EMI ID=284.1> 

  
méthylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique sont obtenus comme poudre incolore.

  
P.F. 198-201[deg.]C (déc.).

  
EXEMPLE 26

  
 <EMI ID=285.1> 

  
façon que décrit dans l'exemple 23-(2). 632 mg de ce composé et 410 mg de thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 2 ml de.tétrahydrofuranne et 8 ml de méthanol. La solution est agitée à température ambiante pendant

  
30 minutes. La solution de réaction est évaporée en dessous

  
 <EMI ID=286.1> 

  
sont ajoutés au résidu et un précipité cristallin jaune pâle est récupéré par filtration. Après deux lavages

  
avec du tétrahydrofuranne, le précipité est dissous dans
10 ml d'eau et la matière insoluble est séparée par filtration. Le filtrat est lavé deux fois avec 4 ml d'un mélange tétrahydrofuranne-acétate d'éthyle (2:1) et est lyophilisé. 410 mg d'acide 6-/-D-2-(D-2-amino-3-carbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamid[pound]7pénicillanique sont obtenus comme poudre cristalline jaune pâle.

  
P.F. 202-205[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=287.1> 

  
max. 

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,30 (plaque de gel de silice,

  
Solvant : n-butanol-acide acétique-eau

  
(4:1:1))

  
EXEMPLE 27

  
(1) 897 mg d'acide D-2-(D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-2-phydroxyphénylacétique et 202 mg de N-méthylmorpholine

  
sont dissous dans 10 ml de diméthylformamide. Une solution de 217 mg de chlorocarbonate d'éthyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée à la solution à une température de -25[deg.] à -20[deg.]C sous agitation. Une minute plus

  
tard, une solution de 764 mg de sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique dans 4 ml d'eau est ajoutée 

  
 <EMI ID=288.1> 

  
f le mélange est traité de la même façon que décrit dans 

  
 <EMI ID=289.1>  

  
phénylsulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique est obtenu comme aiguilles jaunes. P.F. 165-167[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=290.1> 

Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,59 (plaque de gel de silice, Solvant : tétrahydrofuranne-méthanol-acide acétique (5 : 0,3 : 0,3))

  
(2) 646 mg d'acide 6-/-D-2-(D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-

  
 <EMI ID=291.1> 

  
thiobenzamide sont dissous dans un mélange de 8 ml de méthanol et 2 ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à température ambiante pendant 40 minutes. La solution de réaction est ensuite traitée de la même façon

  
 <EMI ID=292.1> 

  
phénylacétique et-202 mg de triéthylamine sont dissous dans 10 ml de diméthylformamide et 550 mg d'azide de l'acide diphénylphosphorique y sont ajoutés à une tempé-

  
 <EMI ID=293.1>  amine de l'acide 6-aminopénicillanique sont ajoutés à

  
la solution et le mélange est encore agité à une température de -5[deg.] à 0[deg.]C pendant 15 heures. Après la réaction, le mélange est traité de la même façon que décrit dans l'exemple 24-(4). Le produit brut obtenu est lavé avec du chloroforme et de l'acétate d'éthyle, successivement.
925 mg d'acide 6-/-D-2-(D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino3-carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique sont obtenus comme poudre cristalline jaune. P.F. 130-132[deg.]C (déc.). Ce produit est traité de la même façon que décrit dans l'exemple 23-(3), grâce

  
à quoi de l'acide 6-/-D-2-(D-2-amino-3-carbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamid[pound]7pénicillanique est obtenu.

  
EXEMPLE 29

  
(1) 1,29 g d'acide D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétique et 1,01 g d'ester benzylique de l'acide 6-aminopénicillanique sont dissous dans 20 ml de diméthylformamide. 575 mg de N-hydroxysuccinimide et 680 mg de dicyclohexylcarbodiimide sont ajoutés à la solution à -15[deg.]C et le mélange est agité à 0[deg.]C pendant 20 heures. Ensuite, le mélange de réaction est traité de la même façon que décrit 'dans l'exemple 25-(2). 1,80 g d'ester

  
 <EMI ID=294.1> 

  
incolores. P.F. 107-110[deg.]C (déc.). 

  
(2) 1,44 g d'ester benzylique de l'acide

  
 <EMI ID=295.1> 

  
propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique, 1,5 g de BaC03 à 30 % de palladium et 30 ml de méthanol aqueux à 95 % sont traités de la même façon que décrit

  
 <EMI ID=296.1> 

  
3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamid[pound]7pénicillanique sont obtenus comme poudre cristalline incolore. P.F. 198-201[deg.]C (déc.). 

  
EXEMPLE 30

  
(1) 2,14 g d'acide D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétique et 610 mg de diméthylaniline sont dissous dans

  
20 ml de diméthylformamide et une solution de 690 mg de chlorocarbonate d'isobutyle dans 10 ml de chloroforme y est ajoutée à -40[deg.]C sous agitation. 10 ml d'une solution d'ester isobutyloxycarbonylique de l'acide D-2-(D-2benzyloxycarbonylamino-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)2-p-hydroxyphénylacétique sont obtenus. D'autre part,

  
2,12 g d'ester berizylique de l'acide 6-(2-phénylacétamido)pénicillanique (c'est-à-dire l'ester benzylique de la Pénicilline G) et 5,0 ml de diméthylaniline sont dissous dans du 1,2-dichloréthane et 1,15 g de pentachlorure de phosphore y est ajouté à -25[deg.]C. La solution d'ester pénicillanique est agitée à une température de -30[deg.] à -20[deg.]C pendant 1,5 heure, 20 ml d'éthanol y sont ajoutés goutte

  
à goutte à la même température et on agite encore pendant 2 heures. 10 ml de la solution d'ester isobutyloxycarbony-lique de l'acide D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-Nméthylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétique sont ajoutés goutte à goutte à la solution d'ester pénicillanique à une température de -30[deg.] à -20[deg.]C pendant
10 minutes et ensuite le mélange est agité à la même température pendant 3,5 heures et à température ambiante pendant 6 heures. Après la réaction, le mélange est concentré en dessous de 30[deg.]C sous pression réduite. 20 ml d'eau et 25 ml de tétrahydrofuranne sont ajoutés au résidu et le mélange aqueux est secoué. La couche de solvant organique est séparée du mélange aqueux. La couche de solvant organique est lavée successivement avec

  
 <EMI ID=297.1> 

  
10 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et
10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Ensuite, la couche de solvant organique est déshydratée

  
et évaporée en dessous de 40[deg.]C pour séparer le solvant.

  
De l'éther est ajouté au résidu obtenu et le précipité cristallin est récupéré par filtration. 2,96 g d'ester benzylique de l'acide 6-/-D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique sont obtenus comme aiguilles incolores. P.F. 107-110[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR : 

  
 <EMI ID=298.1> 

  
Chromatographie en couche mince :
Rf = 0,38 (plaque de gel de silice, Solvant : acétate d'éthyle). 

  
(2) 1,44 g d'ester benzylique de l'acide

  
 <EMI ID=299.1> 

  
propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique est dissous dans 30 ml de méthanol aqueux à 95 %.

  
1,5 g de BaC07. à 30 % de palladium est ajouté à la solution et le mélange est secoué à température ambiante pendant 1 heure. Cette étape de secouage est réalisée dans une atmosphère d'hydrogène gazeux sous pression atmosphérique. Après la réaction, le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est évaporé en dessous de 40[deg.]C pour séparer le solvant. 5 ml d'eau sont ajoutés au résidu obtenu et la matière insoluble est séparée par filtration. Ensuite, la couche aqueuse du filtrat est lyophilisée.

  
 <EMI ID=300.1> 

  
propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique sont obtenus comme poudre cristalline incolore.

  
P.F. 198-201[deg.]C (déc.).

  
EXEMPLE 31

  
(1) 2,24 g d'acide D-2-(D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-2-phydroxyphénylacétique et 505 mg de N-méthylmorpholine sont dissous dans 10 ml de chloroforme et une solution de 543 mg de chlorocarbonate d'éthyle dans 10 ml de chloroforme y est'ajoutée à -20[deg.]C sous agitation. 20 ml d'une solution chloroformique d'ester éthoxycarbonylique de l'acide D-2-(D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-Nméthylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétique sont obtenus. D'autre part, 2,47 g d'ester phtalimido-méthylique de l'acide 6-(2-phénylacétamido)pénicillanique
(c'est-à-dire d'ester phtalimidométhylique de la Pénicilline G) et 4,5 ml de N-méthylmorpholine sont dissous dans 30 ml de chloroforme et 1,15 g de pentachlorure de phosphore y est ajouté à -25[deg.]C.

   La solution d'ester pénicillanique est agitée à une température de -30[deg.]C à
-20[deg.]C pendant 1,5 heure, 20 ml d'éthànol y sont ajoutés à la même température et on agite encore pendant 2 heures.
10 ml de solution chloroformique de l'ester éthoxycarbonylique de l'acide D-2-(D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétique sont ajoutés goutte à goutte à la solution d'ester pénicillanique à une température de -30[deg.] à -25[deg.]C pendant
10 minutes et ensuite le mélange est agité à une température de -30[deg.] à -25[deg.]C pendant 3,5 heures et à température ambiante pendant 5 heures. Après la réaction, le mélange est traité de la même façon que décrit dans l'exemple
30-(1). 3,07 g d'ester phtalimidométhylique de l'acide

  
 <EMI ID=301.1> 

  
carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido7périicillanique sont obtenus comme poudre jaune. P.F. 105-107[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=302.1> 

  
Max.

  
Chromatographie en couche mince :

  
Rf = 0,72 (plaque de gel de silice, Solvant : acétate d'éthyle-tétrahydrofuranneacide acétique (10:10:1)). 

  
(2) 1,63 g d'ester phtalimidométhylique de

  
 <EMI ID=303.1> 

  
méthylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique est dissous dans 10 ml de diméthylformamide.
500 mg de sel sodique du 2-mercaptoacétate de n-octyle sont ajoutés à la solution et le mélange est agité à une température de 0[deg.] à 5[deg.]C pendant 40 minutes. 20 ml d'eau

  
et 10 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au mélange de réaction et ce mélange est secoué. Ensuite, la couche aqueuse en est séparée, acidifiée avec une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique et extraite avec 30 ml

  
d'un mélange tétrahydrofuranne-acétate d'éthyle (2:1). L'extrait est lavé avec 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, déshydraté et est ensuite évaporé en dessous de 40[deg.]C pour séparer le solvant.

  
De l'éther est ajouté au résidu obtenu et le précipité cristallin est récupéré par filtration. 1,05 g d'acide

  
 <EMI ID=304.1> 

  
carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique est obtenu comme aiguilles jaunes.

  
P.F. 165-167[deg.]C (déc.).

  
 <EMI ID=305.1> 

  
phénylsulfénylamino)-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique et 280 mg de thiobenzamide sont dissous dans 10 ml d'un mélange méthanol-tétrahydrofuranne (4:1). La solution est agitée à température ambiante pendant 40 minutes. La solution de réaction est évaporée en dessous de 40[deg.]C pour séparer le solvant. 5 ml de tétrahydrofuranne sont ajoutés au résidu et le précipité jaune pâle est récupéré par filtration. Le précipité est lavé avec du tétrahydrofuranne. Ensuite, 10 ml d'eau sont ajoutés au précipité et la matière insoluble est séparée par filtration. La couche aqueuse du filtrat est lavée deux fois avec 4 ml d'un mélange tétrahydrofuranne-acétate d'éthyle (2:1) et est lyophilisée. 410 mg d'acide 6-/-D-2-(D-2-amino-3-N-

  
 <EMI ID=306.1> 

  
pénicillanique sont obtenus comme poudre cristalline jaune pâle. P.F. 198-201[deg.]C (déc.).

  
EXEMPLE 32

  
(1) 2,18 g d'acide D-2-(D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino-3-carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétique et 610 mg de diméthylaniline sont dissous dans 10 ml de dichlorométhane et une solution de 690 mg de chlorocarbonate d'isobutyle dans 10 ml de dichlorométhane y est ajoutée à -30[deg.]C sous agitation. 20 ml d'une solution d'ester isobutyloxycarbonylique de l'acide

  
 <EMI ID=307.1> 

  
propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétique sont obtenus. D'autre part, 2,47 g d'ester phtalimidométhylique de l'acide 6-(2-phénylacétamido)pénicillanique (c'est-à-dire d'ester phtalimidométhylique de la Pénicilline G) et

  
5,0 ml de diméthylaniline sont dissous dans 30 ml de dichlorométhane et 1,15 g de pentachlorure de phosphore y est ajouté à -25[deg.]C. La solution d'ester pénicillanique  est agitée à une température de -35[deg.] à -30[deg.]C pendant  3 heures, 20 ml de méthanol y sont ajoutés et on agite encore à la même température pendant 2 heures. 10 ml

  
de la solution d'ester isobutyloxycarbonylique de l'acide D-2-(D-2-(o-nitrophénylsulfénylamino)-3-carbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphénylacétique sont ajoutés goutte à goutte à la solution d'ester pénicillanique

  
à une température de -30[deg.]C à -20[deg.]C pendant 10 minutes. Ensuite, le mélange est traité de la même façon que décrit dans l'exemple 30-(1). 2,9 g d'ester phtalimido-

  
 <EMI ID=308.1> 

  
nylamino)-3-carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique sont obtenus comme poudre jaune.

  
Spectre d'absorption IR :

  
 <EMI ID=309.1> 

  
 <EMI ID=310.1> 

  
pénicillanique, 250 mg de sel sodique du 2-mercaptoacétate de-n-octyle et 5 ml de diméthylformamide sont traités de la même façon que décrit dans l'exemple 31-(2).

  
 <EMI ID=311.1> 

  
pénicillanique sont obtenus comme aiguilles jaunes.

  
 <EMI ID=312.1>  (4:1) sont traités de la même façon'que décrit dans

  
 <EMI ID=313.1> 

  
carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique sont obtenus comme poudre jaune pâle.

  
P.F. 202-205[deg.]C (déc.).

  
EXEMPLE 33

  
(1) 2,15 g d'acide D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétique et 610 mg de diméthylaniline sont dissous dans 20 ml de 1,2-dichloréthane et une solution de 690 mg de chlorocarbonate d'isobutyle dans 10 ml de 1,2-dichloréthane y sont ajoutés à -25[deg.]C sous agitation. 30 ml d'une solution d'ester isobutyloxycarbonylique de l'acide D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-méthylcarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphénylacétique sont obtenus. D'autre part, 2,47 g d'ester phtalimidométhylique de l'acide 6-(2-phénylacétamido)pénicillanique (c'est-à-dire d'ester phtalimidométhylique de la Pénicilline G) et 2,06 ml de diméthylaniline sont dissous dans 30 ml de

  
 <EMI ID=314.1> 

  
y est ajouté à -25[deg.]C. La solution d'ester pénicillanique

  
 <EMI ID=315.1> 

  
1,5 heure, 20 ml d'éthanol y sont ajoutés goutte à goutte à la même température et on agite encore pendant 2 heures. 3,41 g de diméthylaniline sont ajoutés à la solution d'ester pénicillanique.'Ensuite, 30 ml de solution d'ester isobutyloxycarbonylique de l'acide D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido ) -2-p-hydroxyphénylacétique sont ajoutés goutte à goutte à

  
la solution d'ester pénicillanique à une température

  
de -30[deg.] à -20[deg.]C pendant 10 minutes et le mélange est agité à la même température pendant 3,5 heures. Après

  
la réaction, le mélange est concentré en dessous de

  
30[deg.]C sous pression réduite. 20 ml d'eau, 25 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au résidu. La couche de solvant organique est séparée du mélange, lavée avec de l'eau, déshydratée et est ensuite évaporée en dessous de 40[deg.]C pour séparer le solvant. De l'éther est ajouté au résidu obtenu et le précipité cristallin est récupéré par filtration. 3,3 g d'ester

  
 <EMI ID=316.1> 

  
carbonylamino-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido ) -2-phydroxyphénylacétamid[pound]7pénicillanique sont obtenus comme cristaux incolores. P.F. 120-122[deg.]C (déc.).

  
Spectre d'absorption IR : 

  
 <EMI ID=317.1> 

  
max. 

  
Chromatographie en couche mince : 

  
Rf = 0,41 (plaque de gel de silice, Solvant : acétate d'éthyle-tétrahydrofuranne
(2:1)).

  
(2) 1,76 g d'ester phtalimidométhylique de

  
 <EMI ID=318.1> 

  
pénicillanique est dissous dans 10 ml de. diméthylformamide. 500 mg de sel sodique du 2-mercaptoacétate de n-octyle sont ajoutés à la solution et le mélange

Claims (1)

1. est agité à une température de 0[deg.] à 5[deg.]C pendant 40 minutes. Ensuite, le mélange de réaction est traité de la même façon que décrit dans l'exemple 31-(2). <EMI ID=319.1>

   méthylcarbamoyl-propionamidb)-2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique est obtenu comme caramel incolore.

   <EMI ID=320.1>

   carbonylamino-3-N-méthylcarbamoyl-propionamido)-2-phydroxyphénylacétamido7pénicillanique est traité de la même façon que décrit dans l'exemple 30-(2), grâce à

   <EMI ID=321.1>

   propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique est obtenu. P.F. 193-201[deg.]C (déc.).

   REVENDICATIONS

   1. Composé de la formule :

   <EMI ID=322.1>

   <EMI ID=323.1>

   <EMI ID=324.1>

   groupes hydroxy, alkyl inférieur amino, dialkyl inférieur amino, alcoxy inférieur et hydroxy-alkyl inférieur amino,

   <EMI ID=325.1>

   hydroxy, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R2 est un groupe de la formule : -CO-CH(NH2)-

   <EMI ID=326.1>

   des groupes hydroxy, alkyl inférieur amino, dialkyl inférieur amino, alcoxy inférieur et hydroxy-alkyl inférieur amino.

   3. Composé suivant la revendication 1,

   <EMI ID=327.1>

   hydroxy, R<2> est un groupe de la formule : -CO-CH(NH2)CH2COR<3> et R<3> est un groupe alkyl inférieur amino, dialkyl inférieur amino, alcoxy inférieur ou hydroxyalkyl inférieur amino.

   4. Composé suivant la revendication 1,

   <EMI ID=328.1>

   un groupe de la formule : -CO-CH(NH2)-CH2COR<3> et R<3> est un groupe alkyl inférieur amino ou alcoxy inférieur.

   5. Composé suivant la revendication 1,

   <EMI ID=329.1>

   <EMI ID=330.1>

   alkyl inférieur amino, dialkyl inférieur amino, alcoxy inférieur ou hydroxy-alkyl inférieur amino.

   6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce.que R <1> est l'hydrogène, R2 est un groupe

   <EMI ID=331.1>

   hydroxy, alkyl inférieur amino ou dialkyl inférieur amino.

   7. Composé suivant la revendication 1,

   <EMI ID=332.1>

   <EMI ID=333.1> CH2COR<3> et R<3> est un groupe alkyl inférieur amino.

   8. Composé suivant la revendication 1,

   <EMI ID=334.1>

   <EMI ID=335.1>

   un groupe alkyl inférieur amino.

   9. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R<3> est un groupe méthylamino.

   10. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R<3> est un groupe isopropylamino.

   11. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R<3> est un groupe butylamino.

   12. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R<3> est un groupe n-hexylamino.

   13. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R<3> est un groupe méthoxy.

   14. Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que R<3> est un groupe méthylamino.

   15. Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que R<3> est un groupe éthylamino.

   16. Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que R<3> est un groupe diméthylamino.

   17. Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que R<3> est un'groupe méthoxy.

   18. Composé suivant la revendication 5,

   <EMI ID=336.1>

   amino.

   19. Composé suivant la revendication 5,

   <EMI ID=337.1> 20. Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que R<3> est un groupe hydroxy.

   21. Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que R<3> est un groupe éthylamino.

   22. Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que R<3> est un groupe n-propylamino.

   23. Composé suivant la revendication 6,

   <EMI ID=338.1>

   <EMI ID=339.1>

   carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamid[pound]7pénicillanique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

   <EMI ID=340.1>

   carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphénylacétamid[pound]7pénicillanique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

   <EMI ID=341.1>

   lanique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

   28. Acide 6-/-D-2-(DL-2-amino-3-N-méthyl-

   <EMI ID=342.1>

   ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. 30. Acide 6-/-D-2-(DL-3-amino-3-hydroxycarbonyl-propionamido)-2-phénylacétamido7pénicillanique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

   31. Procédé pour la préparation d'un composé de la formule :

   <EMI ID=343.1>

   <EMI ID=344.1>

   <EMI ID=345.1>

   groupes hydroxy, alkyl inférieur amino, dialkyl inférieur amino, alcoxy inférieur et hydroxy-alkyl inférieur amino, ou R<3> est un groupe amino lorsque R est un groupe hydroxy, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes :

   (A) de condensation d'un composé de la formule :

   <EMI ID=346.1>

   dans laquelle Y est l'hydrogène ou un groupe protecteur

   <EMI ID=347.1>

   groupe protecteur et R<3> est comme défini plus haut, ou un de ses dérivés réactifs pour obtenir un composé de la formule :

   <EMI ID=348.1>

   <EMI ID=349.1>

   (B) de condensation d'un composé de la formule :

   <EMI ID=350.1>

   <EMI ID=351.1>

   ou d'un de ses dérivés réactifs avec un composé de la formule :

   <EMI ID=352.1>

   <EMI ID=353.1>

   <EMI ID=354.1>

   (C) d'élimination du groupe ou des groupes protecteurs du composé (IV) et, si nécessaire, (D) de conversion du produit en un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. 32. Procédé suivant la revendication 31, caractérisé en ce que la réaction de condensation du composé (II) avec le composé (III) ou du composé (V) avec le composé (VI) est réalisée en présence d'azide

   de l'acide diphénylphosphorique dans un solvant.

   33. Procédé suivant la revendication 31, caractérisé en ce que le dérivé réactif du composé (III) ou (V) est un ester alcoxy inférieur carbonylique, un ester alcanoylique inférieur, un ester p-nitrophénylique, un ester de type succinimido ou un azide, et en ce que la réaction de condensation de ce dérivé réactif avec

   le composé (II) ou (VI) est réalisée à une température

   <EMI ID=355.1>

   34. Procédé suivant la revendication 31, caractérisé en ce que le groupe protecteur'Z est choisi parmi des groupes o-nitrophénylsulfényle, benzyloxycarbonyle et 1-méthyl-2-alcoxy inférieur-carbonylvinyle,

   <EMI ID=356.1>

   parmi des groupes benzyle, succinimidométhyle, phtalimidométhyle, phénacyle, triméthylsilyle et 2,2,2trichloréthyle.

   35. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que l'élimination du ou des groupes protecteurs du composé (IV) est réalisée (i) par traitement avec deux ou trois équivalents molaires d'un thioamide dans un solvant lorsque Z est un groupe o-nitrophénylsulfényle, (ii) par secouage dans de

   <EMI ID=357.1> de charbon de bois palladié ou de noir de palladium lorsque Z est un groupe benzyloxycarbonyle et/ou Y est un groupe benzyle, (iii) par traitement avec un acide minéral dilué dans un solvant lorsque Z est un groupe 1-méthyl-2-alcoxy inférieur-carbonylvinyle et/ou

   <EMI ID=358.1>

   avec un sel de métal alcalin d'un thiol ou d'un thio-

   <EMI ID=359.1>

   méthyle ou succinimidométhyle, ou (v) par réduction avec

   <EMI ID=360.1>

   <EMI ID=361.1>

   36. Procédé suivant la revendication 31, caractérisé en ce que le groupe Y dans le composé (II) ou (VI) est l'hydrogène ou un groupe protecteur choisi parmi des groupes benzyle, succinimidométhyle, phtalimidométhyle, phénacyle, triméthylsilyle et 2,2,2-trichloréthyle; le groupe protecteur Z dans le composé (III) ou (V) est choisi parmi des groupes o-nitrophénylsulfényle, benzyloxycarbonyle et 1-méthyl-2-alcoxy inférieur-carbonyle;

   le composé (III) ou (V) est utilisé sous la forme d'un dérivé réactif choisi parmi un ester alcoxy inférieur carbonylique, un ester alcanoylique inférieur, un ester p-nitrophénylique,.un ester de type succinimido ou un azide; la réaction de condensation du composé (II) avec le dérivé réactif du composé (III) ou du composé (VI) avec le dérivé réactif du composé (V) est réalisée à

   une température de 40[deg.] à -30[deg.]C dans un solvant; et en outre, en ce que l'élimination du ou des groupes protec-teurs du composé (IV) est réalisée (i) par traitement avec deux ou trois équivalents molaires d'un thioamide dans un solvant lorsque Z est un groupe o-nitrophénylsulfényle, (ii) secouage dans de l'hydrogène gazeux en

   <EMI ID=362.1>

   ou de noir de palladium lorsque Z est un groupe benzyl-

   <EMI ID=363.1>

   traitement avec un acide minéral dilué dans un solvant lorsque Z est un groupe 1-méthyl-2-alcoxy inférieur-

   <EMI ID=364.1>

   (iv) par traitement avec un sel de métal alcalin d'un

   <EMI ID=365.1>

   cyle, phtalimidométhyle ou succinimidométhyle, ou (v) par réduction avec un mélange acide formique à 90 % - poudre

   <EMI ID=366.1>

   37. Procédé pour la préparation d'un composé de la formule :

   <EMI ID=367.1>

   <EMI ID=368.1>

   <EMI ID=369.1>

   hydroxy, alkyl inférieur amino, dialkyl inférieur amino, alcoxy inférieur et hydroxy-alkyl inférieur amino, ou R<3> est un groupe amino lorsque R est un groupe hydroxy, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes :

   (A) de réaction d'une pénicilline naturelle 0-protégée de la formule :

   <EMI ID=370.1>

   dans laquelle A est un groupe alkyle, alcényle, phényle ou phényle substitué, E est une liaison simple, un atome de soufre ou un atome d'oxygène et Y3 est un groupe protecteur, avec un halogénure de phosphore pour obtenir un dérivé iminohalogéné de la formule :

   <EMI ID=371.1>

   <EMI ID=372.1>

   comme défini plus haut,

   (B) de réaction du dérivé iminohalogéné (X) avec un alcanol inférieur pour obtenir un dérivé de type iminoéther de la formule :

   <EMI ID=373.1>

   <EMI ID=374.1>

   A, E et Y<3> sont comme défini plus haut, (C) si nécessaire, de traitement du dérivé de type iminoéther (XI) avec.de l'eau pour obtenir le dérivé de type imidate correspondant, (D) de réaction du composé (XI) ou de son dérivé de type imidate correspondant avec un ester alcoxy inférieur carbonylique d'un composé de la formule :'

   <EMI ID=375.1>

   <EMI ID=376.1> <EMI ID=377.1>

   groupe protecteur et R<3> est comme défini plus haut, pour obtenir un composé de la formule :

   <EMI ID=378.1>

   <EMI ID=379.1>

   (E) d'élimination du ou des groupes protecteurs du composé (XII) et, si nécessaire, (F) de conversion du produit en un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

   38. Procédé suivant la revendication 37, caractérisé en ce que la réaction du composé (IX) avec l'halogénure de phosphore est réalisée à une température de -10[deg.] à -40[deg.]C en présence d'une amine organique tertiaire dans un solvant; la réaction du composé (X) avec l'alcanol inférieur est réalisée à une température de -10[deg.] à -45[deg.]C dans un solvant; le traitement facultatif du dérivé de type iminoéther (XI) avec de l'eau est réalisé à une température de 0[deg.] à -5[deg.]C; et la réaction du composé (XI) ou de son dérivé de type imidate correspondant avec l'ester alcoxy inférieur carbonylique du composé (V) est réalisée à une température de 0[deg.] à -30[deg.]C dans un solvant.

   39. Procédé suivant la revendication 37, caractérisé en ce que le groupe protecteur Z est choisi parmi des groupes o-nitrophénylsulfényle, benzyloxycarbonyle et 1-méthyl-2-alcoxy inférieur-carbonylvinyle,

   <EMI ID=380.1>

   benzyle, succinimidométhyle, phtalimidométhyle, phénacyle, triméthylsilyle et 2,2,2-trichloréthyle.

   40. Procédé suivant la revendication 39, caractérisé en ce que l'élimination des groupes protecteurs du composé (XII) est réalisée (i) par traitement avec deux ou trois équivalents molaires d'un thioamide dans un solvant lorsque Z est un groupe o-nitrophénylsulfényle, (ii) par secouage dans de l'hydrogène gazeux en présence de BaC03-palladium, de charbon de bois palladié ou de noir de palladium lorsque Z est un groupe

   <EMI ID=381.1>

   (iii) par traitement avec un acide minéral dilué dans un solvant lorsque Z est un groupe 1-méthyl-2-alcoxy

   <EMI ID=382.1> thylsilyle, (iv) par traitement avec un sel de métal alcalin d'un thiol ou d'un thiophénol lorsque Y3 est un groupe phénacyle, phtalimidométhyle ou succinimidométhyle, ou (v) par réduction avec un mélange acide formique à

   <EMI ID=383.1>

   trichloréthyle.

   41. Procédé suivant la revendication 37,

   <EMI ID=384.1>

   composé (IX) est choisi parmi des groupes benzyle, succinimidométhyle, phtalimidométhyle, phénacyle, triméthylsilyle et 2,2,2-trichloréthyle; le groupe protecteur Z dans le composé (V) est choisi parmi des groupes o-nitrophénylsulfényle, benzyloxycarbonyle et 1-méthyl2-alcoxy inférieur-carbonyle; l'halogénure de phosphore est choisi parmi le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore et le tribromure de phosphore; la réaction du composé (IX) avec l'halogénure de phosphore est réalisée à une température de -10[deg.] à -40[deg.]C en présence d'une amine organique tertiaire dans un solvant; la réaction du composé (X) avec l'alcanol inférieur est réalisée à une température de -10[deg.] à -45[deg.]C dans un solvant;

   le traitement facultatif du dérivé de type iminoéther (XI) avec de l'eau est réalisé à une température de 0[deg.] à -5[deg.]C; la réaction du composé (XI) ou de son dérivé de type imidate correspondant avec l'ester alcoxy inférieur carbonylique du composé (V) est réalisée à une température de 0[deg.] à 30[deg.]C dans un solvant; et en outre en ce que l'élimination des groupes protecteurs du composé (XII) est réalisée (i) par traitement avec deux ou trois équivalents molaires d'un thioamide dans un solvant lorsque Z est un groupe o-nitrophénylsulfényle, (ii) par secouage dans de l'hydrogène

   <EMI ID=385.1>

   palladié ou de noir de palladium lorsque Z est un groupe benzyloxycarbonyle et/ou Y<3> est un groupe benzyle,

   (iii) par traitement avec un acide minéral dilué dans un solvant lorsque Z est un groupe 1-méthyl-2-alcoxy infé-

   <EMI ID=386.1>

   silyle, (iv) par traitement avec un sel de métal alcalin d'un thiol ou d'un thiophénol lorsque Y<3> est un groupe phénacyle, phtalimidométhyle ou sùccinimidométhyle, ou (v) par réduction avec un mélange acide formique à 90 % -

   <EMI ID=387.1>

   éthyle.

   42. Procédé pour la préparation d'un composé de la formule - :

   <EMI ID=388.1>

   <EMI ID=389.1>

   <EMI ID=390.1>

   ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes : (A) de condensation d'un composé de la formule :

   <EMI ID=391.1>

   dans laquelle Y est l'hydrogène ou un groupe protec-

   <EMI ID=392.1>

   aminé N-protégé de la formule :

   <EMI ID=393.1>

   dans laquelle R <2>" est un groupe de la formule : <EMI ID=394.1>

   Z sont des groupes protecteurs, ou un dérivé réactif de celui-ci pour obtenir un composé de la formule :

   <EMI ID=395.1>

   <EMI ID=396.1>

   (B) de séparation du ou des groupes protecteurs du composé (VIII) et, si nécessaire, (C) de conversion du produit en un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

   43. Procédé suivant la revendication 42, caractérisé en ce que la réaction de condensation du composé (II) avec le composé (VII) est réalisée en présence d'azide de l'acide diphénylphosphorique dans un solvant. 44. Procédé suivant la revendication 42, caractérisé en ce que le dérivé réactif du composé (VII) est un ester alcoxy inférieur carbonylique, un ester alcanoylique inférieur, un ester p-nitrophénylique, un ester de type succinimido ou un azide et en ce que la réaction de condensation de ce dérivé réactif avec le composé (II) est réalisée à une température de 40[deg.] à

   -30[deg.]C dans un solvant.

   45. Procédé suivant la revendication 42, caractérisé en ce que le groupe protecteur Z est choisi parmi des groupes o-nitrophénylsulfényle, benzyloxycarbonyle et 1-méthyl-2-alcoxy inférieur-carbonylvinyle,

   <EMI ID=397.1>

   des groupes benzyle, succinimidométhyle, phtalimidométhyle, phénacyle, triméthylsilyle et 2,2,2-trichlor-

   <EMI ID=398.1>

   groupe benzyle.

   46. Procédé suivant la revendication 45, caractérisé en ce que l'élimination des groupes protecteurs du composé (VIII) est réalisée (i) par traitement avec deux ou trois équivalents molaires d'un thioamide dans un solvant lorsque Z est un groupe o-nitrophénylsulfényle, (ii) secouage dans de l'hydrogène gazeux en

   <EMI ID=399.1>

   ou de noir de palladium lorsque Z est un groupe benzyl-

   <EMI ID=400.1>

   (iii) par traitement avec un acide minéral dilué dans un solvant lorsque Z est un groupe 1-méthyl-2-alcoxy inférieur-carbonylvinyle et/ou Y est un groupe triméthylsilyle, (iv) par traitement avec un sel de métal alcalin d'un thiol ou d'un thiophénol lorsque Y est

   un groupe phénacyle, phtalimidométhyle ou succinimidométhyle, ou (v) par réduction avec un mélange acide formique à 90 % - poudre de zinc lorsque Y est un groupe 2,2,2-trichloréthyle.

   47. Procédé suivant la revendication 42, caractérisé en ce que le groupe Y dans le composé (II) est l'hydrogène ou un groupe protecteur choisi parmi

   des groupes benzyle, succinimidométhyle, phtalimidométhyle, phénacyle, triméthylsilyle et 2,2,2-trichloréthyle; le groupe protecteur Y2 dans le composé (VII) est un groupe benzyle; le groupe protecteur Z dans le composé (VII) est choisi parmi des groupes o-nitrophénylsulfényle, benzyloxycarbonyle et 1-méthyl-2-alcoxy inférieur-carbonyle; le composé (VII) est utilisé sous la forme d'un dérivé réactif choisi parmi un ester alcoxy inférieur carbonylique, un ester alcanoylique inférieur, un ester p-nitrophénylique, un ester de type succinimido et un azide; la réaction de condensation du composé (II) avec le dérivé réactif du composé (VII) est réalisée à une température de 40[deg.] à -30[deg.]C dans un solvant;

   et en outre- en ce que l'élimination des groupes protecteurs du composé (VIII) est réalisée (i) par traitement avec deux ou trois équivalents molaires d'un thioamide dans un solvant lorsque Z est un groupe o-nitrophénylsulfényle, (ii) secouage dans de l'hydrogène <EMI ID=401.1>

   bois palladié ou de noir de palladium lorsque Z est un

   <EMI ID=402.1>

   benzyle, (iii) par traitement avec un acide minéral dilué dans un solvant lorsque Z est un groupe 1-méthyl-2alcoxy inférieur-carbonylvinyle et/ou Y est un groupe triméthylsilyle, (iv) par traitement avec un sel de

   <EMI ID=403.1>

   est un groupe phénacyle, phtalimidométhyle ou succinimidométhyle, ou (v) par réduction avec un mélange acide for-

   <EMI ID=404.1>

   2,2,2-trichloréthyle.

   48. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement en une quantité thérapeutiquement efficace du composé suivant la revendication 1.

   49. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement en une quantité thérapeutiquement efficace du composé suivant la revendication 3.

   <EMI ID=405.1>

   en ce qu'elle consiste essentiellement en une quantité thérapeutiquement efficace du composé suivant la revendication 4.

   51. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement en une quantité thérapeutiquement efficace du composé suivant la revendication 5. 52. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement en une quantité thérapeutiquement efficace du composé suivant la revendication 6.

   53. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement en une quantité thérapeutiquement efficace du composé suivant la revendication 7.

   54. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement en une quantité thérapeutiquement efficace du composé suivant la revendication 8.

   55. Composition suivant la revendication 48, caractérisée en ce que cette quantité thérapeutique est celle qui est nécessaire pour produire un effet antimicrobien par administration à un animal homéotherme.

   56. Composition suivant la revendication 53, caractérisée en ce que cette quantité thérapeutique est celle qui est nécessaire pour produire un effet antimicrobien par administration à un animal homéotherme.

   57. Composition suivant la revendication 54, caractérisée en ce que cette quantité thérapeutique est celle qui est nécessaire pour produire un effet antimicrobien par administration à un animal homéotherme.

   58. Composition suivant la revendication 48, caractérisée en ce que cette quantité thérapeutique

   va de 0,25 à 20 g/individu/jour. 59. Composition suivant la revendication 53, caractérisée en ce que cette quantité thérapeutique va de 0,25 à 20 g/individu/jour.

   60. Composition suivant la revendication 54, caractérisée en ce que cette quantité thérapeutique va de 0,25 à 20 g/individu/jour.