BE822993A

BE822993A - Nouveau derives de pyridoindoles

Info

Publication number: BE822993A
Application number: BE151191A
Authority: BE
Inventors: Joel Gilbert Berger
Priority date: 1973-12-06
Filing date: 1974-12-05
Publication date: 1975-04-01
Also published as: SE7414572L; ZA747454B; SU665804A3

Description


  Nouveaux dérivés de pyridoindoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. 

  
1 L'invention concerne des 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
de formule :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
qui est, d'après la nomenclature de l'U.I.C.P.A., le 2,8-dimé-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
du procédé de préparation employé, les atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone en positions 4a et 9b sont en rela-
-tion cis. Le brevet indique que le composé exerce des effets psychotropes, spécialement des effets neuroleptiques, antidépressifs et stimulants, et que le mécanisme d'action est basé sur un blocage adrénergique.

  
Heath-Brown, Chem. Ind. (Londres) pages 1595 à. 1596,
1969, décrit le chlorhydrate de 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
cause du procédé de réduction utilisé (Na/NH., liquide). Le texte cité n'indique aucune utilité pour le composé.

  
L'invention a pour objet de nouveaux trans-2,3,4,4a,5,9b-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
ment acceptables, les bases libres répondant à la formule :

  

 <EMI ID=6.1> 
 

  
dans laquelle les atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone en positions 4a et 9b sont en relation trans; Y peut

  
 <EMI ID=7.1> 

  
sur le noyau un substituant méthyle, méthoxy ou chlore, phénéthyle, 3-phénylpropyle, 3-phénylpropyle portant sur le noyau un substituant chlore, brome ou méthoxy, furfuryle, 2-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
adamantylméthyle.

  
 <EMI ID=9.1> 

  
siques et sédatifs. En outre, certains sont utiles comme tranquillisants majeurs ou mineurs et certains sont utiles comme myorelaxants. Beaucoup sont utiles comme hypotensifs, probablement par le mécanisme de blocage adrénergique.

  
Des composés préférés de l'invention comprennent les composés de formule I dans lesquels X est un atome d'hydrogène ou de brome et ceux dans lesquels R est un atome d'hydrogène, un groupe 3-chloro-2-butényle, phénéthyle, furfuryle, 2-thényle,

  
 <EMI ID=10.1> 

  
méthyle.

  
Bien entendu., des composés spécialement préférés sont ceux dans lesquels X et R à la fois répondent aux définitions du paragraphe ci-dessus. -Des composés encore plus préférés sont les composés de formule I dans lesquels X est un atome d'hydrogène ou de brome et Y un atome d'hydrogène, et ceux dans lesquels R est

  
un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle, exo-7-norcarylméthyle , 1-adamantylméthyle ou 2-adamantylméthyle.

  
Bien entendu, des composés spécialement préférés sont ceux dans lesquels X, Y et R à la fois répondent aux définitions du paragraphe précédent.

  
Des composés tout particulièrement préférés de formule I sont :

  
 <EMI ID=11.1> 

  
indole parce que son activité analgésique est séparée de son activité sédative par une différence de dose de 10 fois;

  
 <EMI ID=12.1> 

  
indole parce qu'ils présentent une activité tranquillisante mineure (anxiolytique) à des doses qui ne sont pas sédatives. Ils présentent aussi une activité tranquillisante majeure (antipsychotique).

  
 <EMI ID=13.1> 

  
vité tranquillisante majeure (antipsychotique).

  
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques essentiellement formées d'un véhicule pharmaceutiquement approprié et de composés de formule I ainsi qu'un procédé d'obtention d'un effet analgésique chez un être à sang chaud qui consiste à administrer une quantité efficace d'un composé analgésique de formule I. L'invention concerne en outre des procédés de préparation des composés de formule I, décrits ciaprès. 

  
Synthèse des composés

  
On peut préparer chacun des composés de formule I par une ou plusieurs réactions ou séries de réactions (1) à

  
(4) :

  

 <EMI ID=14.1> 
 

  

 <EMI ID=15.1> 
 

  

 <EMI ID=16.1> 
 

  

 <EMI ID=17.1> 


  
Dans les formules ci-dessus ainsi que dans la description ci-après :

  
Ra est un groupe benzyle portant éventuellement sur le

  
noyau un substituant méthyle, méthoxy ou chlore, un groupe phénéthyle, 3-phénylpropyle portant éventuellement sur le noyau un substituant chlore, brome ou

  
 <EMI ID=18.1> 

  
2-yl)méthyle, 1-adamantylméthyle ou 2-adamantylméthyle;

  
R<2> a la même signification que Ra ou bien représente

  
0

  
 <EMI ID=19.1> 

  
tion que R4 à l'exclusion des groupes alcynyle en C2 à C4, <2>-chloro-1-propényle, 1-bromovinyle et cis-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
Rb est un groupe méthyle, éthyle, benzyle portant éventuellement sur le noyau un substituant chlore, méthyle ou méthoxy ou cyclopropylméthyle;

  
 <EMI ID=21.1> 

  
p-méthylbenzyle, p-méthoxybensyle ou phényle;

  
 <EMI ID=22.1> 

  
drogène et des groupes tert-butyle et cyclopropyle; R4 est un groupe 2-chloro-1-propényle, 1-bromovinyle,

  
phényle, chlorophényle, méthylphényle, méthoxyphényle, benzyle, phénéthyle portant éventuellement sur le noyau des substituants chlore, brome ou méthoxy, 2furyle, 2-thiényle, un atome d'hydrogène, un groupe

  
 <EMI ID=23.1> 

  
adamantyle;

  
Rd a la même signification que R à l'exclusion de l'hydrogène et des groupes 3-chloro-2-butényle, 2-bromo-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
5-yl)méthyle;

  
mais que, lorsque le réducteur dans la série de réactions  <EMI ID=25.1> 

  
0 0 0

  
 <EMI ID=26.1> 

  
R4 est un atome d'hydrogène, R5 est un groupe méthyle; et

  
R6 est un groupe alcoyle en C à C4;

  
 <EMI ID=27.1> 

  
Matières de départ

  
La réaction (1) part d'un 5-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
séries de réactions (2) à (4) part d'un composé de formule (I)

  
et le convertit en un autre composé de formule (I).

  
On prépare les matières de départ de formule (II)

  
par la synthèse d'indole de Fischer, c'est-à-dire par une condensation avec catalyseur acide entre la 4-pypéridone ou une 4pipéridone substituée en 1 et une 1,1-diphénylhydrazine, selon procédé général décrit dans le brevet des E.U.A. n[deg.] 2 786 059

  
 <EMI ID=29.1> 

  
de la 4-pipéridone non substituée) d'une alcoylation ou acylation classique.

  
La 1,1-diphénylhydrazine se trouve dans le commerce. On peut préparer les 1,1-diphénylhydrazines substituées en faisans réagir la 1,1-diarylamine correspondante avec le nitrite de sodium et l'acide chlorhydrique dans du diméthylformamide

  
à environ 10[deg.]C pour obtenir une N-nitrosodiphénylamine, puis en ajoutant le composé N-nitroso dans du tétrahydrofuranne à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther sec, sous azote, et en maintenant la température entre 25 et

  
 <EMI ID=30.1> 

  
qui est indiqué pour la préparation du N-amino-iminobibenzyle dans le brevet des E.U.A. n[deg.] 3 457 271.

  
En variante, on peut condenser directement la N- <EMI ID=31.1> 

  
les composés en contact avec du zinc métallique en présence d'acide acétique glacial et d'éthanol et en maintenant le mélange à une température de 20 à 25[deg.]C pendant plusieurs heures. Ensuite, on sépare le liquide du solide et on met le liquide

  
 <EMI ID=32.1> 

  
On peut obtenir les diphénylamines substituées en condensant, en présence d'un catalyseur au cuivre, une aniline

  
 <EMI ID=33.1> 

  
ou un acétanilide substitué avec un halogénobenzène substitué, puis en éliminant par hydrolyse le groupe acétyle (synthèse

  
 <EMI ID=34.1> 

  
par Schulenberg et Archer dans le volume 14 d'Organic Reactions, John Wiley and Sons, New York, 1956.

  
 <EMI ID=35.1> 

  
de la 1-tert-butyl-4-pipéridone, on peut préparer simplement les 4-pipéridones N-substituées en alcoylant la 4-pipéridone ou en soumettant à une acylation et à une réduction l'acétal éthylénique de la 4-pipéridone, puis en hydrolysant dans des conditions classiques. On peut utiliser le procédé suivant pour préparer la 1-cyclopropyl-1-pipéridone :

  
On agite à la température ambiante pendant 20 heures un mélange de 28,5 g de cyclopropylamine et de 100 g d'acrylate

  
 <EMI ID=36.1> 

  
propylimino)dipropionate de diéthyle, point d'ébullition 122-
124[deg.]C sous 0,8 mm de Hg. On ajoute goutte à goutte une solution de 21,3 g de ce diester dans 30 ml de benzène à une suspension

  
 <EMI ID=37.1> 

  
de benzène et 5 ml d'éthanol. Bientôt, une réaction exothermique commence qui nécessite un refroidissement occasionnel; une

  
fois le dégagement de chaleur calmé, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. Le lendemain matin, on chauffe sur un bain de vapeur pendant une heure, on refroidit et on décompose avec 20 g d'acide acétique et 13,5 g d'eau. Après avoir séparé les solides par filtration, on lave la solution benzènique avec du bicarbonate aqueux, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on distille jusqu'à siccité. Quand on refroidit le produit huileux au réfrigérateur pendant 3 jours et qu'on le triture avec de l'hexane, on obtient du 1-cyclopropyl-4-oxo-3-pipéridinecarboxylate d'éthyle cristallin.

   Après avoir chauffé au reflux pendent une heure 17,8 g de cet ester dans 90 ml d'acide chlorhydrique 6N et avoir distillé la solution obtenue jusqu'à siccité, on triture le résidu solide avec de l'alcool isopropylique chaud pour obtenir du chlorhydrate de 1-cyclopropyl-1-pipéridone,

  
 <EMI ID=38.1> 

  
On peut préparer la 1-tert-butyl-4-pipéridone par le procédé de Mistryukov, Aronova et Eucherov, Izvest. Akad.

  
 <EMI ID=39.1> 

  
<2>7310d (1961)).

  
Réaction (1), la réduction des précurseurs tétrahydro de formule II en composés hexahydro de formule la, s'effectue habituellement dans du tétrahydrofuranne avec un excès molaire de 4 à 5 fois de complexe hydrure de bore/tétrahydrofuranne

  
 <EMI ID=40.1> 

  
ou aussi élevée que la température de reflux du tétrahydrofuranne. Dans certains cas, une température plus élevée est nécessaire ou désirable et on dilue le tétrahydrofuranne utilisé comme solvant ou on le remplace par un éther à point d'ébullition plus élevé tel que le diglyme ou le dioxanne. La température de réaction ne dépasse généralement pas 110[deg.]C. Après la réduction, on acidifie le mélange, par exemple au moyen d'acide chlorhydrique 4 à. 10N environ, on chauffe à environ
100[deg.]C, on laisse refroidir et on neutralise avec un agent caustique.

  
 <EMI ID=41.1> 

  
l'acide, donne des composés dans lesquels les atomes d'hydrogène reliés aux atomes de carbone des positions 4a et 9b sont en relation trans. Cela est confirmé par cristallographie aux rayons X appliquée au méthiodure de (&#65533;)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
On ne peut pas préparer directement les composés de

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1>  tétrahydro correspondant; on récupère le composé tétrahydro à l'état inchangé lorsqu'on tente de le réduire même par BH3/THF dans du diglyme. Par conséquent, il faut préparer les composés de formule le à partir de composés de formule Ib selon la série de réactions (2).

  
Dans la série (2), on fait d'abord réagir le composé

  
 <EMI ID=45.1> 

  
cette réaction à une température de 20 à 110[deg.]C, de préférence de 90 à 110[deg.]C, dans un solvant organique inerte tel que le benzène, le toluène ou le dioxanne. On n'isole pas le sel d'ammonium quaternaire initialement formé par la réaction avec le ohloroformiate et la réaction se poursuit en donnant le composé de formule III. On peut isoler ce dernier composé mais ce n'est pas nécessaire. L'hydrolyse du composé de formule III, pour la formation du composé le, peut s'effectuer dans un alcanol en

  
 <EMI ID=46.1> 

  
de sodium, de lithium ou de calcium, à une température de 65

  
à 140[deg.]C. En variante, on peut l'effectuer dans un acide minéral aqueux (par exemple l'acide acétique ou chlorhydrique) à une température de 20 à 110[deg.]C. On peut effectuer l'hydrogénolyse, applicable quand R<3> est un groupe benzyle substitué ou non,

  
à une pression d'hydrogène de 1 à 3 atmosphères, à une température de 30 à 60[deg.]C et avec un catalyseur au platine, au palladium ou au nickel Raney.

  
Réaction (3)

  
La réduction par BH3/THF, suivie du traitement à l'acide par le procédé de la réaction (1) ne réduit pas seulement la double liaison indolique du précurseur tétrahydro mais aussi tout groupe carbonyle et/ou toute insaturation oléfinique ou acétylénique du groupe R. Par conséquent, les composés de formule I contenant des groupes R réductibles doivent être préparés par alcoylation ou acylation/ réduction des composés hexahydro dans lesquels R est un atome d'hydrogène (formule le) suivant la réaction (3) et la série de réactions (4). Bien entendu, on peut aussi préparer par ces procédés les composés portant des groupes R non réductibles, excepté le" composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un groupe tertbutyle ou cyclopropyle.

  
La réaction (3) est une réaction classique d'alcoylation. 

  
Le réactif ReZ est un halogénure organique (Z = Cl, Br ou I),

  
 <EMI ID=47.1> 

  
On conduit la réaction dans un solvant organique polaire tel que le diméthylformamide, le sulfoxyde de diméthyle, l'hexaméthylphosphoramide, l'acétone, la méthyl-éthylcétone, le méthanol ou l'éthanol, en présence d'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine tertiaire, par exemple la pyridine ou la triéthylamine. On peut appliquer des températures de réaction de 0 à 100[deg.]C; l'intervalle préféré

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Série de réactions (4)

  
La série de réactions (4) est une acylation/réduction

  
0

  
 <EMI ID=49.1> 

  
anhydrides mixtes formés avec un ester d'acide carbonique

  
0

  
(Q = R 0-C-0-). On conduit l'acylation dans un solvant organique tel que le benzène, le chloroforme ou le dichlorométhane

  
 <EMI ID=50.1> 

  
l'agent d'acylation est un halogénure d'acide, on opère en présence d'une base minérale ou d'une amine tertiaire réagissant avec l'acide libéré. On conduit la réduction avec un réducteur classique tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant éthéré comme le tétrahydrofuranne, le glyme ou le diglyme ou l'hydrure de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium et de sodium dans un solvant tel que le benzène ou le toluène, à une température de 30 à 100[deg.]C, de préférence de 30 à 65[deg.]C. Le glyme et le diglyme sont des noms familiers désignant respectivement l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol et l'éther diméthylique du diéthylèneglycol. En variante, on peut utiliser le BH3/THF comme réducteur, pratiquement avec les mêmes solvants et pratiquement dans les mêmes conditions de réaction.

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
I dans lequel R est un groupe (2,3-diméthylcycloprop-2-én-1-yl)- <EMI ID=53.1> 

  
Des exemples d'acides pharmaceutiquement acceptables qui peuvent servir à préparer les sels d'addition d'acide de l'invention sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique, nitrique, maléique, fumaxi-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
méthanesulfonique, éthanedisulfonique, acétique, propionique, tartrique, salicylique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraconique, aspartique, stéarique, palmitique, itaconique, glycolique, p-aminobenzoïque, glutamique et toluènesulfonique.

  
Tous les composés de formule I présentent au moins deux centres asymétriques résultant de la réduction de la

  
 <EMI ID=55.1> 

  
cémate aussi bien que les énantiomères individuels. En outre, si le substituant en 2 comprend un groupement capable d'exister sous des formes stéréoisomères, tous les diastéréoisomères qui en résultent rentrent aussi dans le cadre de l'invention.

  
La préparation des composés de l'invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels toutes les parties et proportions et tous les pourcentages sont en poids, sauf indication contraire.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=56.1> 

  
dans du THF, refroidie au bain de glace, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,9 g (0,03 mole) de 2,3,4,5-tétrahydro-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
fraîchement chromatographié, tout en agitant, en l'espace de

  
30 minutes, sous une atmosphère d'azote. On remplace alors le bain de glace par une chemise de chauffage et on chauffe le mélange au reflux pendant 19 heures sous une atmosphère d'azote. On refroidit le mélange et on l'évapore sous vide pour obtenir un gel transparent. On chauffe alors le gel au reflux dans

  
 <EMI ID=58.1> 

  
On obtient une solution limpide brun clair au bout d'environ 1/2 heure et on continue de chauffer au reflux pendant 1 heure

  
 <EMI ID=59.1>  la traite par du NaOH aqueux à 50% jusque ce qu'elle soit basique, la température s'élevant pendant ce temps à 80[deg.]C. On refroidit à nouveau le mélange et on extrait par du CECI 3 une huile violet clair. On extrait à nouveau le mélange par du CECI-, on réunit les extraits et on les lave avec une solution saturée

  
 <EMI ID=60.1> 

  
CECI 3 sous vide et il reste un résidu huileux violet que l'on reprend dans environ 50 ml d'éther diéthylique et un peu d'étha-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
séchage, 8,1 g d'une poudre d'un blanc verdâtre pâle. Une recristallisation dans du méthanol donne 6,2 g du composé indiqué dans le titre, point de fusion 256-258[deg.]C.

  
En utilisant comme matière de départ le composé correspondant de formule II et en procédant de façon similaire à ce qui est décrit à l'exemple 1 , on peut préparer les composés illustratifs de formule I indiqués dans le Tableau I :

TABLEAU I

  
 <EMI ID=62.1>   <EMI ID=63.1>  EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=64.1> 

  
(8,3 g, 0,29 mole) préparé par condensation de 4-pipéridone

  
et de 1,1-diphénylhydrazine en présence d'un catalyseur acide, et on ajoute 12,4 ml (0,090 mole) de triéthylamine. Après avoir agité plusieurs minutes, on ajoute à la solution obtenue 3,6 g
(0,030 mole) de chlorure de cyclobutanecarbonyle dans 10 ml

  
de CHC13. On chauffe le mélange au'reflux pendant une heure, 

  
on laisse refroidir à la température ambiante, on lave à l'eau,

  
 <EMI ID=65.1> 

  
sous vide. On dissout le résidu huileux dans du benzène et on filtre sur une colonne d'alumine neutre. Après une nuit de repos, l'huile cristallise et on obtient 8,2 g (0,025 mole) de 2-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
indole, point de fusion 124[deg.]C.

  
Sous atmosphère d'azote, on dissout l'amide ci-dessus
(8,2 g, 0,025 mole) dans 130 ml de THF que l'on a franchement

  
 <EMI ID=67.1> 

  
pendant environ 20 heures. On chasse le THF au bain de vapeur sous atmosphère d'azote. On refroidit le résidu au bain de glace, puis on ajoute 360 ml d'une solution 1:1 d'acide acétique glacial et de HC1 5N, et on chauffe le mélange au reflux pendant

  
2 heures. On verse alors le mélange dans un bécher entouré d'un bain de glace et on le rend basique en y ajoutant du NaOH aqueux. Au refroidissement, le résidu huileux commence à se solidifier. On extrait à 5 reprises le mélange basique par du CHC13. On lave à l'eau les extraits combinés à l'eau jusqu'à

  
ce que l'eau soit neutre au tournesol, puis on sèche sur du K2C03, on filtre et on évapore sous vide jusqu'à siccité. Par grattage dans un bain de glace, le résidu se solidifie. Une recristallisation dans de l'éthanol donne 2,6 g du composé indiqué dans le titre, point de fusion 76,5-77[deg.]C.

  
On peut préparer de façon similaire les composés de  <EMI ID=68.1> 

  
de cyclobutanecarbonyle par le chlorure d'acide approprié dans l'étape d'acylation et, si nécessaire, dans l'étape de réduction, en utilisant comme milieu de réaction un mélange de 4 à 5 par-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
une température de reflux de 95 à 105[deg.]C. Comme l'indique le Tableau II, on récupère certains des composés sous forme de chlorhydrate, d'une façon similaire à celle décrite à l'exemple 1.

TABLEAU II

  
 <EMI ID=70.1>   <EMI ID=71.1>   <EMI ID=72.1> 

  
On ajoute une solution de 22 g (0,2 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 100 ml de benzène sec, à une solution

  
 <EMI ID=73.1> 

  
oomme décrit ci-dessus, 0,047 mole en théorie) dans 400 ml de benzène anhydre, tout en agitant. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. Pendant le reflux, un solide blanchâtre précipite. Après le reflux, on refroidit le mélange et on le filtre pour éliminer le précipité, puis on évapore le filtrat jusqu'à siccité sous vide, ce qui donne une huile jaune. On dissout cette huile dans 400 ml de n-butanol, on ajoute 40 g de KOH en pastilles et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure avec agitation. Après le reflux, on refroidit le mélange et on le concentre sous vide. On ajoute de l'eau et

  
du toluène et on place le mélange dans une ampoule à décanter. On retire la couche de toluène et on la lave à l'eau jusqu'à ce que l'eau jetée soit neutre au tournesol. On extrait alors

  
à quatre reprises la couche au toluène par 125 ml d'acide tartrique 1M. On combine les extraits, on les lave une fois à

  
 <EMI ID=74.1> 

  
neutre au tournesol, on sèche sur du K2C03, on filtre et on évapore jusqu'à siccité sous vide, ce qui donne 9,7 g d'une huile. On la laisse une nuit au réfrigérateur, puis on la triture avec de l'hexane et on obtient un solide. En recristallisant dans l'hexane, on obtient 4,9 g du composé indiqué dans le titre, point de fusion 94-94,7[deg.]C.

  
On peut remplacer le dérivé 2-cyclopropylméthylé qui sert de matière de départ dans l'exemple 3 par les composés correspondants 2-méthylé, 2-éthylé, 2-benzylé, 2-méthoxybenzylé, 2-méthylbenzylé ou 2-chlorobenzylé. On peut remplacer le chloroformiate d'éthyle par du chloroformée de vinyle, par tout

  
 <EMI ID=75.1> 

  
tes de phényle, de benzyle, de méthylbenzyle, de méthoxybenzyle ou de chlorobenzyle. 

  
On peut préparer les composés représentatifs du Tableau III de façon similaire en utilisant les matières de départ appropriées à la place de celles indiquées ci-dessus :

TABLEAU III

  
 <EMI ID=76.1> 

  
50 ml de diméthylformamide, on ajoute 5 ml (0,040 mole) de triéthylamine. Puis on ajoute 1,6 g (0,013 mole) de 1,3-dichloro2-butène et on agite le mélange pendant 2 heures avec formation d'un précipité blanc. On verse alors le mélange dans de l'eau et on l'extrait par de l'éther. On lave l'éther à plusieurs

  
 <EMI ID=77.1> 

  
sous vide jusqu'à siccité: On reprend le résidu dans du benzène, on chromatographie sur une colonne d'alumine neutre. On reprend l'huile obtenue par de l'éther anhydres on ajoute du HC1 éthéré et il se forme un chlorhydrate solide. Une recristallisation dans de l'éthanol donne 2,6 g du composé indiqué dans le titre, point de fusion 242[deg.]C (décomposition).

  
Le Tableau IV donne une liste de composés représen-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
en remplaçant le 1,3-dichloro-2-butène par l'agent d'alcoylation approprié.

TABLEAU IV

  
 <EMI ID=79.1>   <EMI ID=80.1> 

  
20 ml de CECI 3' On chauffe la solution au reflux pendant une nuit (environ 16 heures), onmfroidit, on lave d'abord à l'eau puis avec du HCl aqueux dilué, puis à nouveau à l'eau jusqu'à oe que l'eau de lavage soit neutre au tournesol. On sèche alors

  
 <EMI ID=81.1> 

  
dole.

  
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte et en agitant l'amide ci-dessus (3,1 g, 0,0088 mole) dissous dans 250 ml de benzène anhydre, à une solution comprenant 17 ml

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
On refroidit le mélange au bain de glace et on ajoute 100 ml

  
 <EMI ID=84.1> 

  
décanter. On élimine la couche de benzène, on la lave à l'eau jusqu'à ce que l'eau de lavage soit neutre au tournesol, on filtre et on évapore jusqu'à siccité sous vide. On reprend le résidu par de l'éther, on ajoute du HCl éthéré et un solide précipite. Une recristallisation dans de l'acétone donne 1,1 g du composé indiqué dans le titre, point de fusion 241[deg.]C (décomposition) . 

  
Le Tableau V donne une liste d'autres composés représentatifs de formule 1 que l'on peut préparer par le procédé de l'exemple 5 en remplaçant l'agent d'acylation ci-dessus par le chlorure d'acyle approprié (ou par un agent équivalent de

  
0

  
 <EMI ID=85.1> 

  
La réduction catalytique du composé (3) du Tableau V par de l'hydrogène à l'aide de Pd à 5% sur charbon de bois

  
 <EMI ID=86.1> 

  
de triéthylamine (15 ml, 10 g, 0,10 mole) dans 100 ml de chloroforme. On chauffe la solution au reflux pendant 45 minutes, on refroidit et on lave à l'eau, à deux reprises. On sèche la

  
 <EMI ID=87.1> 

  
obtenir une huile qui se solidifie lorsqu'on la triture sous une couche d'hexane avec obtention de 7,52 g d'amide brut, point de fusion 211-213[deg.]C.

  
On ajoute goutte à goutte une solution de 4,1 g

  
 <EMI ID=88.1> 

  
1M, en agitant sous azote. On chauffe alors au reflux pendant

  
3 heures, on refroidit dans de la glace et on ajoute avec précaution 25 ml de HC1 concentré. On chauffe alors le mélange au reflux pendant 3 heures de plus et on laisse reposer une nuit

  
à la température ambiante; il se forme un volumineux précipité blanc. On rend ce mélange basique au moyen de 25 ml de NaOH

  
à 50% et on ajoute suffisamment d'eau pour dissoudre les sels. On obtient deux phases limpides. On évapore la phase supérieure jusqu'à siccité et on extrait la phase inférieure (aqueuse)

  
par du chloroforme. On utilise alors ce chloroforme pour reprendre le résidu provenant de la couche supérieure de THF évaporée. On lave à l'eau les extraits organiques combinés et on les sèche

  
 <EMI ID=89.1> 

  
chromatographique, est pur à plus de 99,9%. Essais biologiques

  
On évalue l'activité pharmacologique des composés de l'invention dans les essais suivants :

  
Action analgésique 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
sont donnés en mg/kg per os chez la souris.

  
A des groupes d'au moins 10 souris, on administre par voie intrapéritonéale 2,5 mg/kg de phényl-p-benzoquinone 30 minutes après avoir administré par voie orale des doses progressives de la substance à l'essai. On utilise pour chaque composé deux ou plusieurs niveaux de dosage. Pour la notation des résultats, on appelle "contorsion" le fait d'étirer une patte

  
de derrière ou de la tordre vers l'intérieur, ou la contraction de l'abdomen. On compte en l'espace de 30 minutes le nombre total de contorsions pour chaque animal, les animaux traités

  
et les témoins cote à c8te. Pour chaque composé soumis à cet essai de sélection, on note une DE 50 calculée d'après le pourcentage d'animaux qui, à chaque niveau de dosage, présentent

  
un nombre de contorsions égal ou inférieur à 50% de celui des témoins. L'essai PQW est largement utilisé comme indicateur de l'activité analgésique potentielle chez l'homme, spécialement pour les substances non narcotiques.

  
Action sédative

  
 <EMI ID=91.1> 

  
Les résultats sont donnés en mg/kg per os chez la souris.

  
On mesure subjectivement ce signe de réaction en observant comment se comporte un animal lorsqu'on le retire d'une cage d'observation et qu'on le place sur le dessus d'une table. Les animaux non traités commencent immédiatement une exploration active de leur environnement. Les animaux qui ont reçu

  
un composé sédatif présentent une réactivité graduellement décroissante à un environnement nouveau. On note sur une échelle arbitraire le degré de stimulation par l'observateur qui est nécessaire pour causer une locomotion active. Il varie d'une note -1 où il suffit de toucher légèrement le corps de l'animal à une note -4 où l'animal ne réagit pas ou réagit de façon minime à l'application d'un stimulus douloureux (pression à

  
la base de la queue). La dose efficace minimale (DEM) est la plus petite dose orale qui cause une diminution évidente de l'activité locomotrice (avec une note d'au moins -1). On administre à des groupes de trois souris des doses orales décroissantes par demi-intervalles logarithmiques (300, 100, 30 ... etc.) jusqu'à ce qu'on n'observe plus d'effets sur le comportement. La diminution de l'activité locomotrice indique une action sédative générale sur le système nerveux central. Action de tranouillisant majeur

  
 <EMI ID=92.1> 

  
les résultats sont donnés en mg/kg per os.

  
On exerce des rats à sauter hors d'une fosse et sur un rebord pour éviter un choc lorsqu'on les soumet à une stimulation conditionnée lumineuse et sonore. On teste les animaux 1, 2 et 4 heures après administration du composé à l'essai.

  
On utilise trois à quatre niveaux de dosage et des groupes de

  
 <EMI ID=93.1> 

  
de la CAR à des doses non toxiques soit liée à une activité de tranquillisant majeur (antipsychotique) chez l'homme. 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
Essai de conflit (approche-évitement) chez le rat (Conf) : 

  
Lec résultats sont donnés en mg/kg.per os.

  
On exerce des rats privés de nourriture à passer d'un compartiment à un autre adjacent pour obtenir de la nourriture. L'entraînement comprend trois expositions à la situation d'essai, le jour 1 de l'expérience. On donne aux rats un accès libre limité (1 à 2 heures) à la nourriture dans leurs cages habituelles le jour 1, puis on les prive de nourriture pendant

  
au moins 18 heures. Le jour 2 de l'expérience, on expose les rats de façon contrôlée à la situation d'essai, puis on les

  
y expose une deuxième fois au bout de 1/2 heure à 1 heure en leur appliquant un choc après le changement de compartiment et l'absorption de nourriture. On administre alors à des groupes de 6 à 8 rats des doses orales de solvant ou de composé à l'essai, puis on les expose à nouveau à la situation d'essai au bout de 1 ou 2 heures.

  
Les composés présentant une activité de tranquillisant mineur (anxiolytique) chez l'homme comme le diazepam et

  
le méprobamate causent une diminution apparente de la crainte chez les animaux sujets de sorte qu'ils changent de compartiment pour obtenir de la nourriture, bien qu'ils aient reçu un choc précédemment. Cet effet est lié à la dose (la DEM est la dose minimale avec laquelle cet effet est obtenu; les rats ayant reçu le solvant seulement présentent constamment un niveau élevé de crainte comme le montre la diminution de la mobilité et l'absence de prise de nourriture quand on les place dans la situation d'essai après qu'ils aient reçu un choc.

  
Action myorelaxante

  
 <EMI ID=95.1> 

  
L'étonitazène est un composé narcotique puissant. On utilise l'essai d'antagonisme avec l'étonitazène pour évaluer l'aptitude de nouveaux composés chimiques à contrarier le tonus musculaire accru causé par le narcotique. Une heure après l'administration orale d'un composé à l'essai à des sou-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
Vingt minutes après l'administration d'étonitazène, on examine les souris pour voir si elles présentent la queue de Straub. On palpe aussi la musculature abdominale pour déterminer le degré de tonus relativement aux animaux témoins traités en même temps. Les composés ayant une activité myorelaxante potentielle
(par exemple la chlorpromazine, le diazépam), sont antagonistes de l'accroissement du tonus musculaire et/ou de la queue de Straub, d'une façon liée à la dose.

  
Action hypotensive (hypo)

  
Pour déterminer l'aptitude des composés à diminuer la tension sanguine chez des rats conscients, on enregistre directement la tension sanguine du rat par introduction d'une canule dans l'artère caudale. On note la dose orale qui cause une baisse notable de la tension sanguine.

  
 <EMI ID=97.1> 

  
On prépare des chiens en vue de l'enregistrement direct de la tension sanguine par une canule dans l'artère fémorale. On administre des médicaments par voie intraveineuse, par une canule dans la veine fémorale. On note, à différentes doses, l'aptitude des composés à bloquer la réponse vasomotrice

  
 <EMI ID=98.1> 

  
Les résultats obtenus dans les essais ci-dessus pour des composés de l'invention sont indiqués au tableau suivant. Des résultats d'essais correspondants sont aussi indiqués pour la chlorpromazine (tranquillisant majeur), le diazépam (tranquillisant mineur) et le phosphate de codéine et l'aspirine
(analgésiques). 

TABLEAU VI

  

 <EMI ID=99.1> 


  
 <EMI ID=100.1> 
 <EMI ID=101.1> 
  <EMI ID=102.1> 

  

 <EMI ID=103.1> 


  
 <EMI ID=104.1> 

  

 <EMI ID=105.1> 


  
Composés étalons
 <EMI ID=106.1> 
  <EMI ID=107.1> 

  
Pour l'analgésie, on peut administrer les composés de 3.'intention à des êtres à sang chaud par voie orale ou rec-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
sols hydrosolubles des composés par injection sous-cutanée ou intramusculaire à une dose d'environ 0,05 à 5 mg/kg, 4 à 6 fois par jour selon les besoins. Pour l'analgésique préféré; le

  
 <EMI ID=109.1> 

  
les doses préférées correspondantes sont d'environ 0,1 à 1 mg/kg par voie orale ou rectale et d'environ 0,05 à 0,5 mg/kg par voie parentérale.

  
Tour la sédation, en peut administrer le trans-2,3,4,4a,

  
 <EMI ID=110.1> 

  
indole à des êtres à sang chaud, par voie orale ou rectale, à une dose d'environ 0,1 à 2 mg/kg. On peut administrer ses sels hydrosolubles par voie parentérale à une dose d'environ 0,05

  
à 1 mg/kg. On peut utiliser les autres composés moins actifs pour la sédation à des doses proportionnellement plus élevées. On peut répéter le dosage 3 à 6 fois par jour selon les besoins.

  
Pour une activité tranquillisante mineure chez l'homme,

  
 <EMI ID=111.1> 

  
On peut administrer ses sels hydrosolubles par voie parentérale à raison d'environ 0,05 à 5 mg/kg. On peut répéter le dosage

  
3 à 6 fois par jour selon les besoins.

  
Pour une activité tranquillisante majeure chez l'homme, on peut administrer le trans-2-(cyclobutylméthyl)-2,3,4,4a,5,9b-

  
 <EMI ID=112.1> 

  
voie orale ou rectale à raison d'environ 0,1 à 5 mg/kg. On peut administrer leurs sels hydrosolubles par voie parentérale à raison d'environ 0,05 à 3 mg/kg. On peut répéter le dosage 3

  
à 6 fois par jour selon les besoins.

  
Les composés analgésiques de l'invention sont indiqués pour soulager les douleurs de diverses origines, telles que névralgies, céphalées, douleurs dentaires, rhumatismes, etc..

  
 <EMI ID=113.1> 

  
le traitement d'états anxieux, de névroses, etc.. D'autres indications des composés de l'invention apparaîtront de façon évidente à l'homme de l'art, les quelques exemples donnés cidessus étant purement illustratifs.

  
On peut évaluer la dose probable chez l'homme pour les analgésiques en comparant la dose analgésique du composé

  
de l'invention pour l'animal à la dose d'un médicament étalon dans le même organisme animal. Par exemple, il est apparu que le composé de l'exemple 3 avait l'activité analgésique suivante, en comparaison de la codéine et de l'aspirine :

  
Dose analgésique Dose analgésique usuelle

  
(souris) (homme!

  
phosphate de codéine 19 mg/kg 15 à 300 mg/jour aspirine 94 mg/kg 300 à 8000 mg/jour

  
 <EMI ID=114.1> 

  
Etant donné qu.e le composé de l'exemple 3 est environ
20 fois plus puissant que la codéine et près de 100 fois plus puissant que l'aspirine, sa dose pour l'homme peut être d'environ 1 à 80 mg/jour, soit environ 1/20 de la dose de codéine ou 1/100 de la dose d'aspirine.

  
Les formes de dosage du composé de l'exemple 3 contiendront habituellement 1 à 20 mg de l'ingrédient actif. Toutefois, des concentrations inférieures ou supérieures peuvent être nécessaires, selon l'âge et l'état du patient à traiter, la gravité de la douleur et la fréquence de traitement nécessaire.

  
De façon similaire, en comparant les effets de médicaments classiques du système nerveux central comme la chlorpromazine et le diazépam dans les mêmes organismes animaux que

  
les composés de l'invention, on peut déterminer la. concentration des formes de dosage pour l'usage humain. 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
usuello Concentration de

  
Rat Rat pour la forme de CAR Conf. l'homme dosage 

  

 <EMI ID=116.1> 


  
On peut formuler les composés en des compositions

  
 <EMI ID=117.1> 

  
pharmaceutiquement acceptable en même temps qu'un véhicule pharmaceutiquement approprié. Le véhicule peut être un solide ou

  
un liquide et les compositions peuvent être sous la forme de comprimés, de capsules remplies de liquide, de gélules, de solutions aqueuses, de solutions non aqueuses, de suppositoires, de sirops, de suspensions, etc.. Les compositions peuvent contenir des conservateurs, des colorants et des aromatisants appropriés.

   Des exemples des véhicules que l'on peut utiliser dans la préparation des produits de l'invention sont les capsules de gélatine; des sucres comme le lactose et le sucrose; des amidons, des dextranes et des dérivés cellulosiques comme la méthylcellulose; l'acétate-phtalate de cellulose; la gélatine; le talc; les sels d'acide stéarique; des huiles végétales comme l'huile d'arachide, l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile d'olive, l'huile de mais et le beurre de cacao; le pétrolatum liquide; le polyéthylèneglycol; le glycérol; le sorbitol; le propylèneglycol; l'éthanol; l'agar-agar; l'eau et le soluté isotonique.

  
 <EMI ID=118.1> 

  
les pratiques et précautions usuelles. Les compositions destinées à l'administration entérale doivent être stérile et on peut y parvenir soit en utilisant des ingrédients stériles et en effectuant la préparation dans des conditions aseptiques, soit en stérilisant la composition finale par l'un des procédés usuels tels que le traitement à l'autoclave dans des conditions appropriées de température -et de pression. Il faut prendre lee précautions usuelles pour qu'il n'existe pas de conditions incompatibles entre les constituants actifs et le diluant, conser-

  
 <EMI ID=119.1> 

  
paration des compositions.

  
Voici des compositions types du genre ci-dessus qui peuvent servir à l'administration de ces composés :

  
 <EMI ID=120.1> 

  

 <EMI ID=121.1> 


  
On passe tous les ingrédients ci-dessus à travers un tamis approprié, on les mélange pendant 20 minutes et on forme directement des comprimés de 200 mg sur une presse à comprimés appropriée, en utilisant un poinçon et une matrice

  
 <EMI ID=122.1> 

  

 <EMI ID=123.1> 


  
On granule par voie humide le lactose et l'ingrédient actif avec une solution de méthylcellulose dans un malaxeur jusqu'à ce qu'on obtienne une masse satisfaisante. On sèche

  
la masse et on la passe à travers un tamis approprié. On passe les ingrédients restants au tamis à mailles de 177 microns et on les mélange à la matière granulée séchée. On comprime alors le mélange sur une presse habituelle, pour former des comprimés de 300 mg, en utilisant un poinçon et une matrice de 9,5 mm. 

EXEMPLE 

  
 <EMI ID=124.1> 

  

 <EMI ID=125.1> 


  
On mélange les ingrédients et on les passe au tamis 

  
à maille de 0,42 mm et on enferme le mélange dans une gélule

  
de gélatine n[deg.] 3 en deux parties, sur une machine appropriée, 

  
le poids net étant de 128 mg. 

  
 <EMI ID=126.1> 

  

 <EMI ID=127.1> 


  
On dissout tous les ingrédients ci-dessus dans de l'eau et on complète le volume à 1 litre.

EXEMPLE E

  
 <EMI ID=128.1> 

  

 <EMI ID=129.1> 


  
On dissout les parabens dans environ 800 ml d'eau

  
 <EMI ID=130.1> 

  
on ajoute l'ingrédient actif et on agite pour le dissoudre. Si l'on prépare la solution dans des conditions sceptiques, il

  
 <EMI ID=131.1> 

  
ser une stérilisation finale à l'autoclave pour rendre le produit stérile. 

REVENDICATIONS

  
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule :

  

 <EMI ID=132.1> 


  
dans laquelle les atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbnne en positions 4a et 9b sont en relation trans; Y peut

  
 <EMI ID=133.1> 

  
sur le noyau un substituant méthyle, méthoxy ou chlore, phénéthyle, 3-phénylpropyle, 3-phénylpropyle portant sur le noyau

  
un substituant chlore, brome ou méthoxy, furfuryle, 2-thényle,

  
 <EMI ID=134.1> 

  
oinnamyle, cinnamyle portant sur le noyau un substituant chlore, brome ou méthoxy, 3-phényl-2-propynyle, cycloalcoyle en C3 à

  
 <EMI ID=135.1>

Claims

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés

en ce que X est un atome d'hydrogène ou de brome, et R est un atome d'hydrogène, un groupe 3-chloro-2-butényle, phénéthyle, <EMI ID=136.1>

3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que Y est un atome d'hydrogène, et R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle, exo-7-norcarylméthyle. 1-adamantylméthyle ou

<EMI ID=137.1>

4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que X est un atome d'hydrogène.

5. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les suivants : le (�)-trans-

<EMI ID=138.1>

6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule pharmaceutïquement approprié et au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.

7. Procédé d'obtention d'un effet analgésique chez

<EMI ID=139.1>

nistrer à cet être une quantité efficace d'un composé analgésique selon la revendication 1.

8. Procédé d'obtention d'un effet tranquillisant <EMI ID=140.1>

à administrer à cet être une quantité efficace d'un composé selon la revendication 3 dans lequel X est un atome d'hydrogène et R un groupe éthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle,

<EMI ID=141.1>

X est un atome de brome et R un groupe méthyle.

9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel l'effet tranquillisant est un effet antipsychotique.

10. Procédé selon la revendication 8, dans lequel l'effet tranquillisant est un effet anxiolytique et, dans le composé utilisé, R est un groupe 1-adamantylméthyle ou 2adamantylméthyle.

11. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 répondant à la formule :

<EMI ID=142.1>

dans laquelle X et Y sont tels que définis à la revendication

1 , et Ra est un groupe benzyle portant éventuellement sur le noyau un substituant méthyle, méthoxy ou chlore, un groupe phénéthyle, 3-phénylpropyle portant éventuellement sur le noyau

<EMI ID=143.1>

qu'il consiste à réduire au moyen d'hydrure de bore/tétrahydrofuranne un composé répondant à la formule : <EMI ID=144.1>

dans laquelle R<2> a la même signification que Ra ou bien repré-

0

<EMI ID=145.1>

chlorophényle, méthylphényle, méthoxyphényle, benzyle, phénéthyle, phénéthyle portant sur le noyau un substituant chlore, brome ou méthoxy, 2-furyle, 2-thiényle, un atome d'hydrogène,

<EMI ID=146.1>

revendication 1 répondant à la formule :

<EMI ID=147.1>

oaractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé selon

<EMI ID=148.1> <EMI ID=149.1>

dans laquelle X et Y sont tels que définis à la revendication

<EMI ID=150.1>

tuellement sur le noyau un substituant chlore, méthyle, ou méthoxy, ou cyclopropylméthyle, avec un composé répondant à

<EMI ID=151.1>

<EMI ID=152.1>

puis à soumettre le produit obtenu à l'hydrolyse ou, si R<3> est

<EMI ID=153.1>

génolyse, pour remplacer le groupe -COOR<3> par un atome d'hydrogène.

13. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 répondant à la formule :

<EMI ID=154.1>

dans laquelle X et Y sont tels que définis à la revendication

<EMI ID=155.1>

drogène et des groupes tert-butyle et cyclopropyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé selon la revendication 1 répondant à la formule :

<EMI ID=156.1>

avec un agent d'alcoylation répondant à la formule RCZ dans

<EMI ID=157.1>

14. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, répondant à la formule :

<EMI ID=158.1>

dans laquelle X et Y sont tels que définis à la revendication

<EMI ID=159.1>

drogène et des groupes 3-chloro-2-butényle, 2-bromoallyle, tert-

<EMI ID=160.1>

substituants suivants sont exclus aussi : cycloalcénylméthyle <EMI ID=161.1>

aussi; caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de la formule :

<EMI ID=162.1>

0

<EMI ID=163.1>

répondant à la formule :

<EMI ID=164.1>

<EMI ID=165.1>

vinyle, phényle, chlorophényle, méthylphényle, méthoxyphényle, benzyle, phénéthyle portant éventuellement sur le noyau des

<EMI ID=166.1> <EMI ID=167.1>

1-adamantyle ou 2-adamantyle; Q représente Cl, Br, un groupe

0 0 0

<EMI ID=168.1>

R5 est différent de R4 et représente un groupe alcoyle en C.

<EMI ID=169.1>

méthylène.

15. Procédé de préparation d'un 'composé selon la

<EMI ID=170.1>

oyclopropyle, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrogéner oatalytiquement un composé correspondant selon la revendication 1 dans lequel R est un groupe (2,3-dimétbylcycloprop-2-én-1yl)méthyle. La demanderesse désire fa.ire remarquer que les erreurs suivantes figurent dans les mémoires descriptifs déposés à l'appui de la demande en rubrique :

- page 2, lignes 19 et 20; page 7, ligne 34; page 8, lignes <EMI ID=171.1>

page 38, ligne 33; page 39, lignes 21 et 22; page 42, ligne 3; page 43, lignes 2 et 3 :

<EMI ID=172.1>

- page 8. ligne 6; page 40, ligne 18 :

après "benzyle" il faut ajouter "p-chlorobenzyle ";

- page 10, ligne 24 :

<EMI ID=173.1>

- page 12, ligne 18 :

supprimer "minéral";

- page 37, ligne 18 :

au lieu de "8-bromo-4"

il faut lire "8-bromo-5". Le soussigné n'ignore pas qu'aucun document joint

au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature

à apporter, soit à la description, soit aux dessins, des modifications de fond et déclare que le contenu de cette note n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles.

Il reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partiellement la demande de brevet susdite si celle-ci ne l'était

pas en tout ou en partie en vertu de la législation actuellement en vigueur.

Il autorise l'administration à joindre cette note

au dossier du brevet et à en délivrer photocopie.