CH634311A5

CH634311A5 - Derives du benzo(d)thiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique.

Info

Publication number: CH634311A5
Application number: CH1095378A
Authority: CH
Inventors: Jacques Maillard; Pierre Delaunay; Jacky Legeai
Original assignee: Logeais Labor Jacques
Priority date: 1977-10-24
Filing date: 1978-10-23
Publication date: 1983-01-31
Also published as: JPS5470268A; BE870987A; GB2007232A; IT1157385B; DE2845857C2; US4208420A; JPS5948831B2; HU175783B; ES474367A1; IT7851589A0; GB2007232B; FR2406635A1; FR2406635B1; DE2845857A1

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du benzo[d]-thiazole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.

La présente invention a pour objet des composés thérapeutiquement actifs, de formule générale

40

R-C-NH2

II s

(IV)

R'-NH-CH

dans laquelle R a la signification précédemment donnée, au sein d'un solvant, obtenant ainsi un thiazole de formule

(CH2)^/S

<CH2>n

R ®

C2H5 oco-(ch,)

(CH.) COOC_H en °

2 5

(V)

ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de formule

50

R'-NH2-CH

55

b) on cyclise le thiazole de formule (V) en cétoester de formule

<CHa>ri

/CHVs o = c

CUO C,H ^ 5

<CH2>„

(VI)

en présence d'un alcoolate alcalin, au sein d'un éther ou d'un hydrocarbure saturé ou aromatique,

dans lesquelles

R représente l'hydrogène ou un radical alcoyle en Cj à C4 60 R' représente l'hydrogène ou un radical alcoyle en C! à C4 m est égal à 0,1,2 ou 3 n est égal à 3,2,1 ou 0 la somme m+n étant toujours égale à 3, et

X- désigne un anion formé par un acide pharmaceutiquement « acceptable.

Les sels d'addition peuvent être notamment ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et les acides organiques pharmaceutiquement acceptables.

3

634311

Les composés de formule (I) peuvent être obtenus de la façon suivante:

a) On fait réagir sur un cétoester halogéné de formule Y

I

C2H5OCO - (CH2)m - CH - CO(CH2)n - COOC2H5 (III)

dans laquelle m et n ont la signification précédemment donnée et Y représente un atome d'halogène, un thioamide de formule

R-C-NH2

II S

C^OCO- CH-) 2 5 2 m b) on cyclise le thiazole de formule (V) en cétoester de formule o = c

COO C,H_ £ 5

/(CHVs\

— r \

R

(VI)

en présence d'un alcoolate alcalin tel que l'éthylate de sodium, au sein d'un éther ou d'un hydrocarbure saturé ou aromatique, tel que le benzène (cyclisation de Dieckmann),

c) on hydrolyse à chaud en milieu acide, aqueux ou hydroalcoolique, obtenant ainsi, avec décarboxylation simultanée, une cétone de formule

CH2>™/S

o=c

V.

(CH2)„

(VII)

d) on fait réagir la cétone de formule (VII) ainsi obtenue avec une amine de formule R'—NH2, R' ayant la signification précédemment donnée, et l'on hydrogène l'imine ainsi obtenue de formule

/CH )

R ' -N=.

en un composé de formule (I).

Les deux opérations du stade d peuvent être effectuées simultanément ou successivement. C'est ainsi que l'on peut faire réagir l'amine R'—NH2 en atmosphère d'hydrogène sous pression, à température ordinaire ou à chaud en présence de catalyseur tel que le nickel de Raney et au sein d'un solvant tel qu'un alcool. On peut également faire réagir seulement l'amine de formule R'—NH2 en solution alcoolique, isoler l'imine de formule (VIII) formée et hydrogéner l'imine en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney, le platine sur charbon ou l'oxyde de platine.

Un certain nombre de composés de formule (III) sont connus. Les composés de formule (III) dans lesquels m=0,1 ou 3 peuvent être obtenus par halogénation directe, au sein d'un solvant inerte vis-à-vis de l'halogène utilisé (le chlore ou de préférence le brome), d'un cétoester de formule

C2H5OCO - (CH2)mCH2CO(CH2)nCOOC2H5

(IX)

Les composés de formule (III) dans lesquels m=2 peuvent être obtenus par action d'un dérivé halogéné de formule

(IV)

dans laquelle R a la signification précédemment donnée, au sein d'un solvant, notamment un alcool tel que l'éthanol, en présence ou non de pyridine, obtenant ainsi un thiazole de formule

(CH2)nC00C2H5

(V)

R (vin) 55

C2H 5OCO—(CH2)m—CH—COC1 (X)

sur l'acétoacétate d'éthyle sodé ou le malonate d'éthyle sodé, suivie d'une hydrolyse éliminant le groupe —COCH3 ou — COOC2H5.

Les composés de formule (II) peuvent être obtenus de manière habituelle par action d'un acide sur un composé de formule (I) dans un solvant approprié.

Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formules (I) et (II).

Exemple 1 :

a) Bromo-3 oxo-4 pimélate d'éthyle (III, m = 1, n=2)

115 g (0,5 mol) d'oxo-4 pimélate d'éthyle sont dissous dans 25 150 cm3 d'éther éthylique et additionnés de 80 g (0,5 mol) de brome, sous agitation. Après réaction totale du brome, la solution est concentrée sous pression réduite et le résidu est lavé jusqu'à neutralité, séché sous vide et utilisé brut pour la suite des réactions.

30 b) Mèthyl-2 èthoxycarbonylméthyl-5 (éthoxycarbonyl-2-éthyl)-4 thiazole (V, m = 1, n=2, R=CH3)

Le produit brut obtenu au stade a est dissous dans 150 cm3 d'éthanol anhydre, avec 37,5 g (0,5 mol) de thioacétamide. Le mélange est agité pendant 70 h à température ordinaire, puis 35 l'éthanol est distillé et le résidu est repris par de l'eau et de l'éther éthylique. La phase éthérée est extraite plusieurs fois par de l'acide sulfurique 2N, réuni ensuite à la phase aqueuse. Celle-ci est amenée à pH 7 : l'huile qui se sépare est extraite à l'éther et distillée sous pression réduite:

40 E0,2= 135-140°C; poids: 78,5g; rendement global: 54%.

c) Mèthyl-2 éthoxycarbonyl-7 oxo-6 tètrahydro-4,5,6,7 benzofdj-thiazole (VI, m= 1, n=2, R=CH3)

Une suspension fraîche d'éthylate de sodium dans l'éther éthyli-45 que est préparée par dissolution de 5,7 g (0,248 atome-gramme) de sodium et 200 cm3 d'éthanol anhydre, évaporation de l'éthanol, et reprise par 200 cm3 d'éther anhydre. On ajoute 70,5 g (0,248 mol) du produit obtenu au stade b. Après 40 h d'agitation à température ordinaire, on ajoute 15 g (0,250 mol) d'acide acétique, évapore à sec 50 et reprend le résidu par de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée et distillée: le résidu est distillé sous pression réduite:

E0j3= 135-140°C (avec légère décomposition); rendement: 95%. La positipn du groupement éthoxycarbonyl pouvait, à priori, se trouver soit sur le carbone 7 (formule A) soit sur le carbone 5 (formule B) selon le sens de la cyclisation de Dieckmann. L'ambiguïté a été levée par le spectre RMN, qui montre l'absence de couplage avec le proton isolé situé sur le.carbone portant le groupe COOC2H5 ce qui n'est compatible qu'avec la formule A

60

cocc2h5

C H o co h' 2 5

634 311

4

d) Mêthyl-2 oxo-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzof d] thiazole (VII, m= 1, n=2, R=CH3)

Un mélange de 10 g (0,042 mol) du cétoester obtenu au stade c et 100 cm3 d'acide chlorhydrique N est porté à reflux pendant 24 h. Après décoloration sur charbon, la solution est amenée à pH 5 et extraite plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Par évaporation du solvant, on obtient 6 g (86%) d'huile qui cristallise.

F: 95-96° C.

e) Chlorhydrate de méthyl-2-amino-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo[dj-thiazole (II, m = 1, n=2, R=CH3, R'=H,X=C1)

9 g (0,054 mol) du produit obtenu au stade d sont dissous dans 200 cm3 d'éthanol et introduits dans un autoclave avec 20 g d'ammoniac et 5 g de nickel Raney. L'autoclave est rempli d'hydrogène sous une pression totale de 55 bar, et chauffé 2 h à 100°C. Après refroidissement, filtration du catalyseur et évaporation de l'alcool, l'huile résiduelle est fractionnée. E0>5= 110-130°C.

La base est purifiée sous forme de carbonate, par passage de C02 dans une solution dans l'éther. Le carbonate précipité est essoré, lavé à l'éther et séché sous vide. La base V est récupérée par chauffage à 100°C sous 15mm.E0j5 = 120-130°C.

En raison de son oxydabilité, elle est transformée immédiatement en chlorhydrate, par addition d'un léger défaut d'acide chlorhydrique anhydre, en solution éthérée.

F: 255°C (déc.); rendement global: 67%.

Exemple 2:

Mêthyl-2 méthylamino-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzof d] thiazole (I, m=l,n=2,R=R'=CH3)

10 g (0,062 mol) du produit obtenu au stade d de l'exemple 1, en solution dans 200 cm3 d'éthanol, sont additionnés de 20 g de méthyl-amine et 5 g de nickel Raney et hydrogénés en autoclave sous une pression de 55 bar, dans les mêmes conditions que dans l'exemple le. La base est obtenue, par évaporation du solvant, avec un rendement de 72%. E01 = 86-88° C.

La base est transformée quantitativement par HCl anhydre en solution éthérée, en chlorhydrate (II,m=I,n=2,R=R' = CH3, X=C1). F: 260°C (déc.).

Exemple 3:

a) Ethoxycarbonylméthyl-5 (êthoxycarbonyl-2 éthyl)-4 thiazole (V, m=l,n=2, R=H)

212,5 g (0,68 mol) de bromo-3 oxo-4 pimélate d'éthyle (obtenu au stade a de l'exemple 1) sont dissous dans 380 cm3 d'éthanol anhydre et additionnés de 41,6 g (0,68 mol) de thioformamide fraîchement préparé: après la réaction exothermique, le mélange est maintenu pendant 20 h à température ordinaire. Le résidu d'évaporation de l'éthanol sous pression réduite est repris par l'éther: le bromhydrate du produit formé, insoluble dans l'éther, est essoré, dissous dans le minimum d'eau, et amené à pH 6 par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La base est extraite à l'acétate d'éthyle, lavée à l'eau, séchée et distillée sous pression réduite:

E0i5=139-148°C; poids: 84 g (45%).

b) Ethoxycarbonyl-7 oxo-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzof d] thiazole (VI, m=l,n=2,R=H)

11 est préparé à partir du produit obtenu au stade a, selon le mode opératoire décrit dans l'exemple le. Le produit, qui cristallise, est recristallisé dans l'oxyde d'isopropyle.

F : 47-50°C; rendement: 72%.

c) Oxo-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzof d] thiazole (VII, m= 1, n=2, R=H)

Il est préparé par hydrolyse et décarboxylation du cétoester obtenu au stade b selon le procédé décrit dans l'exemple ld. Rendement: 85% (produit peu stable à l'air).

d) Chlorhydrate de méthylamino-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzof d]-thiazole (II, m=1, n=2, R=H, R'=CH3, X = Cl)

Il est préparé par action de la méthylamine en présence d'hydrogène et de nickel Raney, sur la cétone obtenue au stade c, selon le procédé décrit dans l'exemple le. La base de formule (I) est distillée sous pression réduite:

E05=88-90° C.

Le chlorhydrate est formé par addition d'un léger défaut d'acide chlorhydrique anhydre en solution dans l'éther éthylique. F: 224-225°C; rendement: 75%.

Exemple 4:

a) Bromo-3 oxo-2pimélate d'éthyle (III, m = 3, n=0)

11 g (0,043 mol) d'oxo-2 pimélate d'éthyle sont bromés par addition de 6,9 g (0,043 mol) de brome dans l'éther, comme décrit dans l'exemple la.

b) Ethoxycarbonyl-4 (éthoxycarbonyl-3 propyl)-5 thiazole (V, m=3, n=0, R=H)

On opère à partir du bromo-3 oxo-2 pimélate d'éthyle, selon le procédé décrit dans l'exemple 3a.

E06 = 158-170°C; rendement: 58%.

c) Carbétoxy-5 oxo-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzofd]thiazole (VI, m=3, n=0, R=H)

Il est préparé à partir du produit obtenu au stade b, par cyclisation au moyen de l'éthylate de sodium, selon le procédé de l'exemple le. Le produit cherché cristallise dans l'oxyde d'isopropyle. F : 81 -82° C ; rendement : 67 %.

d) Oxo-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzofd]thiazole (VII, m = 3, n=0, R=H)

Il est obtenu par hydrolyse acide et décarboxylation du cétoester obtenu au stade c selon le procédé de l'exemple ld. Il est cristallisé dans l'oxyde d'isopropyle.

F: 121-122°C; rendement: 59%.

e) Méthylimino-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzof d] thiazole (VIII, m=3, n=0, R=H, R'=CH3)

6 g (0,039 mol) de la cétone obtenue au stade d sont dissous dans 50 cm3 d'éthanol et traités pendant 30 min par un courant gazeux de méthylamine. Le résidu d'évaporation à sec est repris par l'éther et filtré. On obtient 5,6 g (86%) de produit.

F: 233-235° C.

f) Méthylamino-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzofd]thiazole (I, m=3, n=0, R=H,R'=CH3)

L'hydrogénation catalytique du dérivé méthylimino-4 obtenu au stade e dans l'éthanol contenant un excès de méthylamine, en présence d'oxyde de platine, s'effectue lentement à 50° C sous pression ordinaire. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, la solution est filtrée, évaporée et le résidu est distillé. E0j4=86-88°C; rendement: 80%.

Exemple 5:

a) Mêthyl-2 éthoxycarbonyl-4 (éthoxycarbonyl-3 propyl)-5 thiazole (V, m=3, n=0, R=CH3)

Il est préparé à partir du bromo-3 oxo-2 pimélate d'éthyle décrit dans l'exemple 4a, selon le procédé de l'exemple lb.

E0i3 = 150-160°C; rendement: 57%.

b) Mêthyl-2 oxo-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzofd] thiazole (VII, m=3, n=0, R=CH3)

Préparé à partir du produit obtenu au stade a par cyclisation au moyen de l'éthylate de sodium, puis hydrolyse et décarboxylation du cétoester brut.

E0j2= 130-140°C; F: 86-87°C; rendement global: 26%.

5

10

15

20

25

30

35

.40

45

50

55

60

65

5

634 311

c) Chlorhydrate de méthyl-2 amino-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo[d]-thiazole (11, m=3, n=0, R=CH3, R' = H, X=C1)

Il est préparé à partir du produit obtenu au stade b en opérant comme à l'exemple le.

F: 144-146° C.

Exemple 6:

a) Méthyl-2 oxo-7 tétrahydro-4,5,6,7 benzo[d]thiazole (VII, m=0, n=3, R=CH3)

II est préparé selon un procédé identique à celui de l'exemple 5b. E0 5=96-100°C; rendement: 41%.

b) Mèthyl-2 méthylimino-7 tétrahydro-4,5,6,7benzo[d]thiazole (VIII, m=0, n=3, R=R'=CH3)

Il est obtenu par action de la méthylamine dans l'éthanol, à 100°C. Le résidu de distillation de l'éthanol est repris par l'éther, et cristallisé après évaporation de ce dernier.

F: 65°C (déc.); rendement: 84%.

c) Méthyl-2 mèthylamino-7 tétrahydro-4,5,6,7 benzo[dJthiazole (I, m=0, n=3, R=R' = CH3)

Il est obtenu par hydrogénation catalytique de la méthylimine obtenue au stade b dans l'éthanol, à 100° C, et sous une pression de 5 100 bar, en présence de platine sur charbon à 5%.

E01 = 100-110°C; rendement: 58%.

Exemple 7:

Amino-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzo[d]thiazole (I, m=2, n = 1, io R=R'=H)

Il est préparé par action de l'ammoniac, en présence d'hydrogène et de nickel Raney, sur la cétone (VII) correspondante, selon le procédé décrit dans l'exemple le.

[5 E0)4=80-84°C; chlorhydrate; F: 213-214°C.

On a rassemblé dans les tableaux les caractéristiques des composés de formule (I) (tableau I) et de leurs sels de formule (II)

(tableau II) obtenus dans les exemples précédents, ainsi que celles d'autres composés de formule (I) et (II) obtenus de manière analogue.

Tableau I

Ex.

R

R'

Rendement

Constantes m

n

(%)

physiques (°C)

1

2

ch3

h

67

E05:120-130

2

1

2

ch3

72

Eq J : 86-88

3

1

2

h ch3

37

E0;5: 88-90

4

3

0

h ch3

80

Eq 4: 86-88

5

3

0

ch3

h

60

E0'4:72-76

6

0

3

ch3

58

Ej': 100-110

7

2

1

h h

48

E0 4: 80-84

8

3

0

ch3

91

E0'4: 80-90

9

3

0

h h

35

E0'4: 70-74

10

2

1

ch3

h

56

E/5:120-124

11

1

2

H

18

E0]6:120-130

12

1

2

H

n-C4H9

52

E0[oi : 103-105

13

1

2

ch3

iC3H7

10

Eo,o5: 79-80

14

1

2

nC3H7

ch3

45

E025:109-110

15

1

2

iC3H7

ch3

56

E0'4:107-109

16

1

2

nC4H9

ch3

58

E0'15:118-120

Ex.

m n

R

R'

X

Rendement (%)

F (°c)

1

2

ch3

h

Cl

_

255 (déc.)

2

1

2

ch3

Cl

100

260 (déc.)

3

1

2

h ch3

Cl

75

224-225

4

3

0

h ch3

Cl

93

216-218

5

3

0

ch3

h

Cl

83

144-146

6

0

3

ch3

Cl

74

176-177

7

2

1

h h

Cl

85

213-215

8

3

0

ch3

Cl

90

233-235

9

3

0

h h

Cl

100

230 (subi.)

10

2

1

ch3

h

Cl

100

226-228

11

1

2

h h

Cl

65

335 (déc.)

12

1

2

H

n-C4H9

Cl

100

>250 (subi.)

14

1

2

nC3H7

ch3

Cl

99

245

15

1

2

iC3H7

ch3

Cl

90

245 (déc.)

16

1

2

nC4H9

ch3

Cl

98

235

Tableau II

634311

6

Les composés de formule (I) et leurs sels de formule (II)

possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, reliées d'une façon générale à une interaction avec les aminés du système nerveux sympathique, et en particulier la dopamine. Ils présentent ainsi des propriétés hypertensives ou hypotensives, anorexigènes, 5 analgésiques et anti-inflammatoires, stimulantes ou sédatives sur le système nerveux sympathique au niveau central ou périphérique,

selon les cas.

Les tests utilisés pour mettre en évidence ces propriétés sont les tests classiques: io

1) Pour le système nerveux central:

— mesure de l'activité motrice spontanée de la souris;

— potentialisation du sommeil provoqué par le Nembutal, chez la souris; 15

— potentialisation des stéréotypies provoquées par la d-amphétamine, chez le rat;

— antagonisme du ptosis palpébral provoqué par la réserpine,

chez le rat.

20

2) Pour l'analgésie:

— antagonisme des contractions douloureuses consécutives à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique à 0,75%, chez la souris (test de Köster);

— inhibition de la douleur chez des souris placées sur une plaque 25 chauffante (test d'Eddy).

3) Pour l'inflammation:

— inhibition de l'œdème podal dû à l'injection sous-cutanée de carragénine, chez le rat. 30

4) Pour le système cardio-vasculaire :

— mesure de la pression artérielle, du débit fémoral et de la fréquence cardiaque, et recherche d'un antagonisme ou d'une potentialisation des catécholamines (adrénaline, noradrénaline) sur ces paramètres, chez le chien;

— recherche d'une action sur les fibres lisses de la veine saphène isolée de chien et sur l'artère isolée de l'oreille de lapin, in vitro.

Les substances étudiées ont été administrées sous forme de chlorhydrates, soit par voie intrapéritonéale (ou intraveineuse, au cours des essais cardiovasculaires), soit par voie orale.

Les substances étudiées manifestent, en général, à des degrés divers:

— un effet stimulant central (augmentation de la motricité spontanée, des stéréotypies dues à l'amphétamine, antagonisme de la réserpine), parfois accompagné d'un effet anorexigène (diminution de la prise de nourriture chez le rat) ;

— un effet analgésique, parfois important, ainsi qu'une action anti-inflammatoire ;

— une action cardio-vasculaire biphasique, caractérisée par une hypotention et une vasodilatation aux faibles doses, et par une hypertension qui tire son origine d'une vasoconstriction observable aussi bien in vitro qu'/n vivo, aux doses élevées.

L'ensemble de ces activités se rapproche de celles observées avec les catécholamines, et particulièrement avec les stimulants dopami-nergiques.

On donnera ci-après à titre d'exemples les résultats obtenus avec certains composés.

Tableau III

Composé de l'ex. N°

Action sur le SNC (administr. per os)

Action analgésique

Action antiinflammatoire DE 50per os (mg/kg)

Action cardio-vasculaire (administr. i.v.)

Test de Köster DE50 per os (mg/kg)

Test d'Eddy DES0 per os (mg/kg)

1

Inhibition de la ptôse réserpinique à 10 mg/kg (40%)

—

30

Hypotension à 0,5 mg/kg

Hypertension à 1 à 5 mg/kg

Contraction des veines et artères isolées à 2 -10-6 g/ml

2

Augmentation des stéréotypies à l'amphétamine, et action anorexigène à 3 mg/kg

30

3

«S 10

Hypotension à 0,5 mg/kg

Hypertension à 1 mg/kg,

avec augmentation du débit fémoral

Contraction des veines et artères isolées à2-10~6 g/ml

3

Augmentation de la motricité spontanée et des stéréotypies à l'amphétamine à 3 mg/kg; action anorexigène à 3 mg/kg

5

<3

<30

Hypertension à 1 à 5 mg/kg,

avec forte augmentation du débit fémoral

Contraction de la veine isolée, à 10 ~ 5 g/ml

0 sur l'artère isolée

En outre, le composé de l'exemple 3 exerce un effet protecteur cérébral net vis-à-vis de l'asphyxie hypoxique sous pression réduite d'oxygène. D'autre part, ce même produit inhibe fortement l'apparition des ulcères gastriques de stress chez le rat.

7

634 311

Les toxicités aiguës, chez la souris, sont faibles aussi bien par voie intrapéritonéale que par voie orale

Les composés de formule (I) et leurs sels de formule (II) peuvent être utilisés comme stimulants du système nerveux sympathique, régulateurs du système vasculaire général, et en particulier du système vasculaire cérébral, comme analgésiques et anti-5 inflammatoires, et comme antiulcéreux.

Le composé décrit dans l'exemple 3 paraît à cet égard particulièrement intéressant, sans manifester de toxicité notable aux doses actives.

Les composés sont administrables à l'homme par voie orale, ou io par voie rectale, à l'état de base ou de sels (en comprimés, gélules, gouttes ou suppositoires), ou par voie parentérale sous forme de solutions aqueuses d'un sel hydrosoluble. Ces différentes présentations peuvent contenir de 50 à 500 mg de principe actif par unité de prise, et la posologie journalière chez l'adulte peut varier de 50 mg à 15 2 g, selon les indications thérapeutiques envisagées.

Tableau IV

Composé de

Toxicité aiguë DL50 (mg/kg)

l'exemple N°

i.p.

per os

1

<100

>200

2

>100

>200

3

>200

4

>200

7

>200

R

Claims

634311

REVENDICATIONS

1. Composés thérapeutiquement actifs de formule générale c) on hydrolyse à chaud en milieu acide, aqueux ou hydroalcoolique, obtenant ainsi, avec décarboxylation simultanée, une cétone de formule

R'-NH-CH

R (i)

o=c

(ch0) /S

/ 2 rV^ \

! />—R

(VII)

<CHA-

\

\CHz)n f

ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de formule

R'-NK2-CH

-(CHA

(CH2)n.

d) on fait réagir la cétone de formule (VII) ainsi obtenue avec une amine de formule R'—NH2, R' ayant la signification précédemment donnée, et l'on hydrogène l'imine ainsi obtenue de formule

F! ' -N=v dans lesquelles

R représente l'hydrogène ou un radical alcoyle en Ci à C4 R' représente l'hydrogène ou un radical alcoyle en Ct à C4 m est égal à 0,1,2 ou 3 n est égal à 3,2,1 ou 0 la somme m+n étant toujours égale à 3, et

X" désigne un anion formé par un acide pharmaceutiquement acceptable.
2. Méthylamino-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo-[d]thiazole et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1.
3. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que:

a) on fait réagir sur un cétoester halogène de formule

C2H5OCO - (CH2)m - CH - CO(CH2)n - COOC2H5 (III)

dans laquelle m et n ont la signification précédemment donnée et Y représente un atome d'halogène, un thioamide de formule

•(CHg)n

(VIII)

en un composé de formule (I).
4. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2.
5. Médicament selon la revendication 4, sous une forme convenant pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale.
6. Médicament selon la revendication 5, contenant de 50 à 500 mg de principe actif.

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