BE823875A - Derives de 5:6-benzo-gamma-pyrone et procede pour leur preparation - Google Patents

Description

  Dérivés de 5:6-benzo-y -pyrone et procédé

  
pour leur préparation La présente invention concerne des dérivés de

  
 <EMI ID=1.1> 

  
ces composés ainsi que les compositions pharmaceutiques

  
en contenant.

  
La présente invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux dérivés de 5:6-benzo-7-pyrone qui répondent

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
n est égal à zéro ou à 1;

  
n1 est égal à zéro ou à 1 ;

  
R peut être:
a) un radical cyano, un radical carboxy ou un radical
 <EMI ID=5.1> 
 <EMI ID=6.1>  ou

  
un radical

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1>   <EMI ID=10.1> 

  

 <EMI ID=11.1> 


  
ou

  
 <EMI ID=12.1> 

  
a 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
ensemble avec l'atome d'azote , peuvent former un radical N-pyrrolidinyl,piperidino ou morpholino ; <EMI ID=14.1> 

  
substitué ou être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes ,

  
 <EMI ID=15.1> 

  
radical phényle substitué ou non substitué , un radical

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
suivants :

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
ou différents, peuvent représenter :

  
a') de l'hydrogène, un halogène, un radical hydroxy, un  <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
est un radical phényle ou un groupe hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique contenant au moins une double liaison et 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
le soufre et l'oxygène ; et tel que lorsque X représente un radi-  cal contenant de l'azote, un atome d'azote puisse être lié à un 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
position 7 du noyau benzopyrone ;

  
à l'exclusion des composés dans lesquels - lorsqu'en même temps

  
 <EMI ID=26.1> 

  
sont de l'hydrogène et R , en position 6 , est un groupe carboxy- <EMI ID=27.1> 

  
4' du groupe phényle, est un radical hydroxy, méthoxy, ou est du chlore, du brome, ou de l'iode ;

  
et à l'exclusion également des composés suivants :
- 6-carboxy-3',4'-méthylènedioxy-flavone;
- 6-carboxy-7-hydroxy-flavone; <EMI ID=28.1> 
- 7- carboxy-flavone.
- acide 6-(7,4'-diméthoxy)-flavonyl -acétique. L'invention concerne aussi les sels pharmaceutiquement acceptables des composés répondant à la formule (I).

  
Il faut encore noter que la portée de la présente inven-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
composés selon l'invention comme aussi aux mélanges de ces stéréoisomères.

  
Dans les composés selon laprésente invention ,(a)lorsque

  
X est un groupe phényle, la numérotation utilisée est la suivante-. 

  

 <EMI ID=30.1> 


  
(b) lorsque

  
X est un radical hétéromonocyclique pentatomique , la numérota- 

  
 <EMI ID=31.1> 

  

 <EMI ID=32.1> 


  
 <EMI ID=33.1> 
(c) lorsque=  X est un radical hétéromonocyclique hexatomique , le numérotation :  utilisée est la suivante : 
 <EMI ID=34.1> 
 où Z et le symbole sont tels que définis ci-dessus.

  
Les radicaux alkyle , alcényle et alcoxy peuvent être à chaîne ramifiée ou à chaîne droite dans les composés conformes à l'invention.

  
Lorsque X est un radical hétéromonocyclique , ce dernier est de préférence un'groupe furyle, thiényle, pyridyle,

  
 <EMI ID=35.1> 

  
groupe alkyle substitué par un radical phényle, ce radical phényle peut, à son tour, être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, alcényle et acétyle.

  
Sont de nouveaux composés conformes à l'invention tout particulièrement préférés, ceux qui répondent à la formule générale (I) dans laquelle :

  
n est égal à zéro;

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1>  <EMI ID=38.1> 

  

 <EMI ID=39.1> 


  

 <EMI ID=40.1> 


  
ou

  

 <EMI ID=41.1> 


  
R3 est de l'hydrogène ou le radical méthyle ;

  
 <EMI ID=42.1> 

  
R5 est de l'hydrogène, un radical allyle ou propyle ; 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
rents peuvent représenter :   <EMI ID=45.1>  <EMI ID=46.1> 

  
X est un radical phényle ou un groupe furyle, pyridyle ou pyrazinyle ;

  
 <EMI ID=47.1> 

  
à l'exclusion des composés suivants:

  
6-carboxy-flavone

  
6-carboxy-3'-méthoxy-flavone

  
6-carboxy-4'- méthoxy-flavone

  
De préférence, dans les composes de formule (I),lorsque

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
trouve de préférence en position 2' du noyau phényle. Lorsque

  
 <EMI ID=50.1> 

  
tituant est de préférence un radical hydroxy ou éthoxy. 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
hydroxyméthyl-1,3-propanediol. 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
tions susmentionnées , sans tenir aucun compte dans ce cas-ci de n'importe laquelle des exclusions susmentionnées.

  
A titre d'exemples de composés préférés qui font l'objet de la présente invention , et respectivement de substances actives préférées de compositions pharmaceutiques qui font également l'objet de la présente invention , on peut citer les composés suivants :

  
6-carboxy-2'-isopropoxy-flavone

  
6-carboxy- 2'-propoxy-flavone

  
6-carboxy-2'-butoxy-flavone

  
 <EMI ID=53.1> 

  
6-carboxy-2'-(3-hydroxy-propoxy)-flavone 6-carboxy-2'-(2,3-dihydroxy-propoxy)-flavone 6-carboxy-2'-(2-hydroxy-butoxy)-flavone 6-carboxy-2'-(2-hydroxy-2-méthyl-propoxy)-flavone 6-carboxy-2'-(2-hydroxy-2-méthyl-butoxy)-flavone 6-carboxy-2'-(2-hydroxy-3-méthyl-butoxy)-flavone .6-carboxy-4'-(2-hydroxy-propoxy)-flavone 7-carboxy- 2'-isopropoxy-flavone  7-carboxy-2'-(2-méthyl -propoxy)-flavone <EMI ID=54.1>   <EMI ID=55.1> 

  
6-carboxy- 2'-isopropylamino-flavone

  
6-carboxy-2-(2'-pyridyl)-chromone

  
6-carboxy-2-(3'-pyridyl)-chromone

  
 <EMI ID=56.1> 

  
6-carboxy-2-(3'-pyridyl-N-oxyde)-chromone 6-carboxy-2-(2'-furyl)-chromone

  
 <EMI ID=57.1> 

  
6-carboxy-8-allyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromone 6-carboxy-8-allyl-2-(3'-pyridyl)-chromone 6-carboxy-8-propyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromone

  
 <EMI ID=58.1>   <EMI ID=59.1> 

  
6-carboxy-flavone

  
6-carboxy-3'-hydroxy-flavone

  
6-carboxy-3'-chloro-flavone ,

  
aussi bien que leurs sels pharmaceutiquement acceptables , en particulier les sels de sodium et les chlorhydrates des esters avec le diéthylaminoéthanol et le morpholinoéthanol , comme aussi les esters glycoliques et pivaloxyméthyliques.

  
 <EMI ID=60.1> 

  
conformément à un procédé caractérisé en ce que :

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
possèdent les significations susmentionnées , de façon à engendrer des composés de formule générale (I)dans laquelle W

  
 <EMI ID=63.1> 
(b) on fait réagir un composé répondant à la formule générale

(III) :

  

 <EMI ID=64.1> 
 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
susmentionnées , sur un aldéhyde de la formule générale sui-

  
vaut e

  

 <EMI ID=66.1> 


  
 <EMI ID=67.1> 

  
susmentionnées , de manière à obtenir des composés de

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
il

  
0
(c) on procède à la déshydrogénation d'un composé répondant à la formule générale

(V)

  

 <EMI ID=70.1> 


  
 <EMI ID=71.1> 

  
possèdent-les significations susmentionnées , de manière à obtenir des composés de formule générale (I) dans laquelle

  
 <EMI ID=72.1>  la formule générale

  

 <EMI ID=73.1> 


  
dans laquelle l'un des symboles M représente de l'hydrogène , tandis que l'autre de ces symboles représente un halogène ,  <EMI ID=74.1> 

  
groupe -C- et n est égal à zéro ;

  
a 

  
et, si on le souhaite, on transforme un composé de la formule

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
désire , on transforme un composé répondant à la formule générale (I) en un autre composé répondant à la formule générale
(I) selon des procédés connus , et/ou, si on le désire, on  transforme un composé répondant à la formule générale (I) en

  
 <EMI ID=77.1> 

  
on le souhaite, on résout un mélange obtenu d'isomères optiques en isomères différents.

  
On effectue de préférence la cyclisation du composé 

  
de formule (II) en présence de catalyseurs du type à acide , tels que,par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide formique, à une température variant, de préférence , de 20 à 120[deg.]C et dans un solvant iner-j te choisi, par exemple , dans le groupe formé par le méthanol, l'éthanol, le dioxane, le tétrahydrofurane, le benzène, le toluène, l'acide acétique et leurs mélanges. 

  
La réaction d'un composé de formule (III) sur un aldéhyde de formule (IV)se réalise en présence d'agents de condensation basiques ,tels que, par exemple, l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium , l'hydroxyde de sodium ou de potassium, à une température variant, de préférence, de 0[deg.]C à 100[deg.]C , dans un solvant choisi de préférence dans le groupe formé par le méthanol, l'éthanol, le dioxane , l'eau et leurs mélanges.

La déshydrogénation du composé de formule générale

  
(V) se réalise de préférence avec du bioxyde de sélénium

  
 <EMI ID=78.1> 

  
du toluène, du xylène , ou de l'alcool n-amylique et à la température de reflux.

  
La déshydrohalogénation du composé de formule (VI) s'effectue, de préférence, par traitement.avec une base choisie de préférence dans le groupe formé par les composés

  
 <EMI ID=79.1> 

  
la pyridine, la triéthylamine, dans un solvant organique choisi ,par exemple, dans le groupe formé par l'éthanol, l'acétone la diméthylformamide et le sulphoxyde de diméthyl , à une température variant de la température ambiante à la température de reflux du mélange réactionnel.

  
La transformation facultative d'un composé de formule

  
 <EMI ID=80.1> 

  
n

  
 <EMI ID=81.1> 

  
sente un groupe -C- peut s'effectuer par traitement avec

  
du P S à la température de reflux d'une solution du composé 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
0

  
un solvant organique inerte ,tel que le benzène, le dioxane, le tétrahydrofurane ou leurs mélanges. 

  
La transformation facultative d'un composé de formule

  
 <EMI ID=84.1> 

  
0

  
 <EMI ID=85.1>  <EMI ID=86.1> 

  
On peut transformer un composé de formule générale (I), comme mentionné plus haut, en un autre composé de formule générale (I) selon des procédés connus. 

  
Par exemple, on peut transformer un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe cyano , en

  
 <EMI ID=87.1> 

  
un groupe carboxy , par hydrolyse acide, par exemple, à l'aida

  
 <EMI ID=88.1> 

  
peut transformer un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe carboxy , en un composé de 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
carbalcoxy , par estérification effectuée,par exemple , en ; faisant réagir le sel alcalin de l'acide sur l'halogénure d'alkyle souhaitahle.

  
On peut également éthérifier des groupes hydroxy libres par traitement, par exemple, avec des halogénures d'al-  kyle , ou bien on peut transformer des groupes hydroxy éthérifiés en groupes hydroxy libres , par exemple , par traite-  ment avec un sel de pyridine , de préférence le chlorhydrate , ou avec un acide fort ou avec un acide de Lewis.

  
Dans ur composé Ce formule (I) dans laquelle X repré-sente un radical hétérononocyclique contenant de l'azote, on peut transformer un atome d'azote en N- oxyde correspondant par.oxydation effectuée , par exemple, avec des peracides

  
 <EMI ID=90.1> 

  
Un composé de formule (I)dans laquelle R représente un groupe carboxy, peut être transformé en un composé de formule (I) dans laquelle R est le radical tétrazolyle répondant à la formule suivante :

  

 <EMI ID=91.1> 


  
selon des procédés connus, par exemple , en transformant le groupe carboxy en halogénure correspondant , de préférence

  
en chlorure, par exemple par réaction sur du chlorure de thionyle dans du benzène à la température de reflux , et réaction subséquente de 1' halogénure, par exemple, sur de l'ammoniac , de manière à obtenir l'amide correspondant .  déshydratation de l'amide en nitrile, par exemple à l'aide

  
de chlorure de p-toluènesulfonyle dans de la pyridine et, finalement, réaction du nitrile sur de l'azoture de sodium

  
et du chlorure d'ammonium dans du diméthylformamide, à une température variant de la température ambiante à 100[deg.]0.

  
On peut aussi réaliser la salification facultative des composés de formule (I) conformément à des procédés classiques.

  
On peut préparer les composés de formule (Il)en faisant réagir un composé de formule
 <EMI ID=92.1> 
  <EMI ID=93.1> 

  

 <EMI ID=94.1> 


  
dans laquelle <EMI ID=95.1>  nyle, ou un radical alkyle.

  
La réaction entre le composé de formule (VII) et le

  
 <EMI ID=96.1> 

  
solvant organique tel que, par exemple, le méthanol, l'éthanol , le dioxane et la pyridine , en présence d'une base forte telle que par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'hydrure de sodium et à une température variant de la température ambiante à la température de reflux du mélange réactionnel.

  
Un autre procéda de préparation des composés répondant à la formule (II)consiste à faire réagir ,selon des procédés connus, un composa répondant à la formule (VII) sur un composé répondant à la formule (IX)
 <EMI ID=97.1> 
 dans Laquelle

  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1> 

  

 <EMI ID=100.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=101.1> 

  
significations susmentionnées , et en soumettant ensuite les composes de formule (X) à une transposition que l'on effectue dans un solvant inerte, par exemple de la pyridine,

  
 <EMI ID=102.1> 

  
base forte, par exemple du sodium , de l'amidure de sodium, de l'hydroxyde de potassium , du carbonate de potassium, à une température variant entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel.

  
On peut préparer les composés de formule (III), par exemple, par cyclisation acide de (3-dicétones répondant à la formule générale
 <EMI ID=103.1> 
 dans laquelle

  
 <EMI ID=104.1> 

  
qui, à leur tour, peuvent être obtenues par condensation basique d'un ester acétique tel que, par exemple, l'acétate de méthyle , l'acétate d'éthyle, l'acétate de phényle, avec

  
 <EMI ID=105.1> 

  
en effectuant de préférence la réaction à une température variant de20[deg.]C à 100[deg.]C , en l'absence de solvants ou dans un solvant choisi de préférence dans le groupe formé par le benzène, le toluène, le dioxane et leurs mélanges , et en utilisant , par exemple, de l'hydrure de sodium à titre d'agent de condensation.

  
On peut préparer les composés de formule (VII), par exemple, en partant des phénols substitués de manière appropriée ,selon une condensation de Friedel-Crafts ou selon une transposition de Fries.

  
On peut préparer les composés de formule (V)au départ de composés répondant à la formule

  

 <EMI ID=106.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=107.1> 

  
significations susmentionnées , par réaction sur des agents 

  
de condensation basiques, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, le car-  bonate de sodium ou de potassium , l'acétate de potassium,   <EMI ID=108.1> 

  
de diméthyle , à une température variant de la température ambiante à la température de reflux du mélange réactionnel mis en oeuvre.

  
Les composés de formule (XII)peuvent à leur tour être prépares en condensant un composé répondant à la formule (VII) avec un aldéhyde substitué répondant à la formule

  

 <EMI ID=109.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=110.1> 

  
mentionnées.

  
On peut effectuer la condensation dans un solvant choisi par exemple dans le groupe formé par le méthanol, l'éthanol, le dioxane, l'eau et leurs mélanges , et en présence d'un catalyseur basique tel que la pipéridine,l'hydroxyde de sodium, l'hydrure de sodium, un alcoolate de sodium, et à une température variant de la température ambiante à la température de reflux du mélange réactionnel.

  
Les composés de formule (VI) peuvent être préparés par halogénation des composés de formule (V), par exemple, en se servant de N-bromosuccinimide ou de perbromure de pyridine  <EMI ID=111.1> 

  
Hishide et coll., J. Chem. Soc. Japan, 74 , 697 (1953)J7

  
Les composés conformes à l'invention exercent une activité anti-allergique , comme cela est démontré par le fait qu'ils sont actifs dans le test d'anaphylaxie cutanée passive (PCA) , effectué sur des rats , conformément au

  
 <EMI ID=112.1> 

  
16:749). On peut par conséquent utiliser ces composés pour la prévention et le traitement de l'asthme bronchique, de la rhinite allergique , du rhume des foins , de l'urticaire et de la dermatose.

  
Une caractéristique importante des composés conformes

  
à l'invention réside dans le fait qu'ils exercent également leur activité anti-allergique lorsqu'on les administre par

  
la voie orale.

  
Le tableau ci-dessous montre la protection obtenue avec les composés conformes à l'invention lorsqu'on les a administrés par la voie orale , au cours du test de PCA effectué Fur des rats , en comparaison des résultats obtenus avec deux substances anti-allergiques bien connues , à savoir le cromoglycate disodique (DSCG) et le AH 7725, c'est-à-dire la 2-carboxy-7-hydroxyéthoxy-xanthone (Fullarton, J., Martin, L.E.., et Vardey, C., Int. Arch. All., 1973, 45 : 84). 

TABLEAU

  

 <EMI ID=113.1> 


  
Outre leur activité anti-allergique , les composés conformes

  
à l'invention sont efficaces pour diminuer la résistance qu'opposent les voies respiratoires supérieures aériennes et pour augmenter la "compliance" pulmonaire , et par conséquent, on peut les utiliser pour le traitement de l'insuffisance respiratoire , telle que, par exemple , l'insuffisance respiratoire aiguë , comme montré par les résultats obtenue sur des rats en utilisant la technique décrite par Palecel: F., Palecekova M;, et Aviado D.M. (Arch. Environ. Health, 1967,
15: 332-342). Au cours de ces expériences, les composés conformes à la présente invention , en particulier la 6-carboxy2'-isopropoxy-flavone , abaissent la résistance qu'opposent les voies respiratoires supérieures aériennes et accroissent la "compliance" pulmonaire , même en une dose aussi faible

  
que 3 mg/kg/i.v. ; a cette même dose, ils réussissent à contre-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
sé 48/80 (substance libérant de l'histamine). 

  
Les composés conformes à la présente invention posséder également une activité anti-ulcère , comme montré par le fait

  
 <EMI ID=115.1> 

  
stress chez des rats que l'on avait contraint,-,de demeurer

  
 <EMI ID=116.1> 

  
une modification de la technique décrite par Takagi,K. et Ckabe,S.( Jap. J. of Pharmac., 1968, 18:9).

  
Au cours de cette expérience, les composés conformes à la présente invention , en particulier la sel de sodium de la 6-carboxy-2'-isopropoxy-flavone , ont montré une inhibition à 45&#65533; des ulcères induits sous stress chez des rats, après leur administration à la dose de 50:mg/kg/i.v..

  
Les composés conformes à la présente invention peuvent être administrés d'une manière classique , par exemple par la voie orale et par la voie parent érale , de préférence

  
 <EMI ID=117.1> 

  
inhalation , de préférence en une dose quotidienne de 0,5

  
à 100 mg, plus avantageusement encore de 0,5 à 25 mg, ou  bien encore par application topique. 

  
La nature des compositions pharmaceutiques contenant  les composés conformes à l'invention , en association avec 

  
des diluants ou des excipients pharmaceutiquement accepta- 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
souhaité. 

  
Les compositions peuvent être préparées d'une manière classique en se servant des ingrédients habituels. Par exemple, les composés conformes à la présente invention peuvent être administrés sous la forme de suspensions ou de solutions aqueuses ou huileuses , sous la forme d'aérosols, aussi bien que sous la forme de poudres, de comprimés , de 

  
 <EMI ID=119.1>  

  
de lotions destinées à l'usage topique.

  
Ainsi, à des fins d'administration par la voie orale , les .compositions pharmaceutiques contenant les composés conformes à la présente invention se présentent de préférence sous la forme de comprimas, de pilules ou de capsules en gélatine , qui contiennent la substance active en même temps que des diluants tels que par exemple le lactose, le dextrose, le saccharose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose ; des agents lubrifiants , par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylène glycols ; ou encore des liants tels que ,par exemple, des amidons, de la gélatine , la méthylcellulose,

  
la carboxyméthylcellulose , la gomme arabique, la gomme adragante , la polyvinylpyrrolidone; des agents de désintégration ,tels que par exemple des amidons, l'acide alginique, des alginates, le glyconate d'amidon sodique ; des mélanges effervescents ; des colorants; des édulcorants ; des agents mouillants tels que , par exemple, la lécithine, les polysorbates, les laurylsulfates; et, en général, des substances

  
 <EMI ID=120.1> 

  
lisées pour la préparation de compositions pharmaceutiques.

  
Les préparations pharmaceutiques en question peuvent être obtenues d'une manière connue , par exemple par mélange, granulation, transformation en comprimés, enrobage de sucre

  
ou enrobage d'une pellicule appropriée.

  
Four le traitement de l'asthme allergique, on peut  administrer les composés conformes à l'invention par inhala-  tion . Pour une telle utilisation, les compositions appropriée::';

  
 <EMI ID=121.1> 

  
il dient actif , de préférence sous la forme d'un sel,tel que le il  <EMI ID=122.1> 

  
tir d'un récipient dont le contenu se trouve sous pression , c'est-à-dire un distributeur d'aérosol. Lorsque le médicament n'est pas soluble dans le propulseur ,il peut être nécessaire d'ajouter à la composition un co-solvant tel que l'éthanol, le dipropylène glycol , le myristate d'isopropyle et/ou

  
un agent surfactif , afin de maintenir le médicament en suspension dans le milieu propulseur , et de tels agents surfactifs peuvent être n'importe lesquels des agents surfactifs couramment utilisés à cette fin ,comme des agents tensioactifs non-ioniques , par exemple la lécithine. Les composés conformes à la présente invention peuvent également être administrés sous la forme de poudre à l'aide d'un dispositif insufflateur convenable et, dans ce cas, on peut mélanger des poudres de très fine granulométrie de l'ingrédient actif à une substance diluante comme le lactose.

  
Au surplus, on peut également administrer les composés conformes à la présente invention par injection intradermique ou intraveineuse , de la manière habituelle.

  
Outre l'administration par la voie interne ,les composés conformes à la présente invention sont également intéressants pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à l'application topique, par exemple de crèmes, de lotions ou des pâtes convenant à des traitements dermatologiques. Pour la préparation de ces compositions, on peut  <EMI ID=123.1> 

  
oléagineux ou émulsifs.

  
Las exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant la limiter.

Exemple 1

  
 <EMI ID=124.1> 

  
 <EMI ID=125.1> 

  
xy-benzoate de méthyle (120 g) dans du dioxane (400 ml) , sous agitation et à la température ambiante , à une suspension

  
 <EMI ID=126.1> 

  
a maintenu le mélange pendant 4 heures à 80[deg.]C , on l'a refroidi puis on l'a dilué avec de l'éther de pétrole (600 ml) et on l'a ensuite filtre. On a dissous le précipita recueilli dans de l'eau, on a acidifié la solution obtenue avec de l'acide acétique et on l'a extraite à l'aide d'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec du carbonate de potas-

  
 <EMI ID=127.1> 

  
et on l'a cristallisée dans de l'éthanol de manière à obtenir du (2-hydroxy-5-carbométhoxy-benzoyl)-(2-isopropoxybenzoyl)-méthane (70 g); P.F. 105-107[deg.]C) que l'on a ensuite chauffé au reflux pendant 15 minutes avec de l'acide formique

  
 <EMI ID=128.1> 

  
l'eau (1 litre) et filtration, on a cristallisé le précipité recueilli dans de l'acétone de manière à obtenir de la 6-carbométhoxy-2'-isopropoxy-flavone (60g ; P.F. 154-155[deg.]C) que l'on a hydrolysée avec une solution d'hydroxyde de po-

  
 <EMI ID=129.1> 

  
température de reflux, pendant 30 minutes. On a refroidi le mélange, on l'a acidifié à l'aide d'acide acétique on l'a concentré sous vide de façon à obtenir un précipité  <EMI ID=130.1> 

  
En procédant de manière analogue à celle décrite cidessus , on a pu obtenir les composés suivants : <EMI ID=131.1> 
- 6-carboxy-2'-(2-méthyl-propoxy)-flavone, P.F. 193-195[deg.]C;
- 6-carboxy-2'-butoxy-flavone, P.F. 204-206[deg.]C;
- 6-carboxy-2'-éthoxy-flavone, P.F. 225-227[deg.]C;
- 6-carboxy-2'-méthoxy-flavone, P.F. 265-267[deg.]C; <EMI ID=132.1> 
- 6-carboxy-2'-(1-méthyl-propoxy)-flavone;
- 6-carboxy-flavone; P.F. 301-303[deg.]C;
- 6-carboxy-3'-chloro-flavone ,P.F. 281-283[deg.]C.

Exemple 2 

  
On a lentement ajouté une solution de 3-acétyl-4hydroxy-benzoate de méthyle (54 g) et de 2-benzyloxy-lenzoate de méthyle (135 g) dans du dioxane (400 ml) , sous agitation

  
 <EMI ID=133.1> 

  
drure de sodium (40 g) dans du dioxane (150 ml). On a maintenu le mélange pendant 5 heures à 70[deg.]C , puis on l'a refroidi pour le diluer ensuite avec de l'éther de pétrole et on l'a ensuite filtré. On a dissous le précipité recueilli dans de l'eau , on l'a acidifié avec de l'acide acétique et on l'a extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. On a lavé la phase orga-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
puis on l'a évaporée jusqu'à siccité. Après cristallisation dans du méthanol, on a obtenu du (2-hydroxy-5-carbométhoxy-

  
 <EMI ID=135.1>   <EMI ID=136.1> 

  
dilution avec de l'éthanol (50C ml), on a filtré le précipité obtenu et on l'a lavé avec de l'éthanol de manière à obtenir

  
 <EMI ID=137.1> 

  
que l'on a ensuite fait réagir dans du diméthylformamide

  
(150 ml) sur du 1-chloro-2-benzoyloxy-propane (26 g)et du carbonate de potassium (18 g) , à une température de 70[deg.]C , pendant 16 heures. On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a dilué par de l'eau (600 ml) , on l'a filtré pour le laver ensuite avec de l'eau de façon à obtenir de la 6-carbométhoxy2'-(2-benzoyloxy-propoxy)-flavone (45 g) que l'on a hydrolyse

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
une heure. Après refroidissement, acidification avec de l'acide acétique, concentration jusqu'à un petit volume sous vide et dilution dans de l'eau , on a filtré le précipité obtenu , on/l'a lavé avec de l'eau , de manière à obtenir , après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle , de la 6-carboxy-2'-(2-hydroxy-propoxy)flavone (18,5 g ; P.F. 211-213[deg.]C).

  
En procédant de manière similaire à celle décrite cidessus , on a pu obtenir les composés suivants :
- 6-carboxy-2'-(2-hydroxy-éthoxy)-flavone, P.F. 238-240[deg.]C;
- 6-carboxy-2'-(3-hydroxy-propoxy)-flavone
- 6-carboxy-2'-(2-hydroxy-3-méthyl-butoxy)-flavone <EMI ID=140.1> 

  
Exemple 3 Onafait réagir de la 6-carbométhoxy-2'-hydroxyflavone (5 g) , conformément au procédé décrit à l'exemple 2, dans du diméthylformamide (30 ml) sur du bromure de  <EMI ID=141.1> 

  
éthoxy)-flavone (4,5 g) que l'on a hydrolysée avec une solu-

  
 <EMI ID=142.1> 

  
(95&#65533;) , à la température de reflux ,pendant 45 minutes. On a ensuite obtenu de la 6-carboxy-2'-(2-éthoxy-éthoxy)-flavone
(3,1 g; P.F. 198-2000C), après refroidissement, acidification avec de l'acide acétique , concentration, dilution avec de l'eau , filtration et cristallisation dans de l'éthanol.

  
L'utilisation des halogénures d'alkyle appropriés a permis d'obtenir les composés suivants ;
- 6-carboxy-2'-isopropoxy-flavone, P.F. 208-210[deg.]C ; <EMI ID=143.1> 
- 6-carboxy-2'-(2-hydroxy-2-mpthyl-propoxy)-flavone; 
- 6-carboxy-2'-(2-hydroxy-2-m&#65533;thyl-butoxy)-flavone; 
- 6-carboxy-2'-(2,3-dihydroxy-propoxy)-flavone. 

Exemple 4

  
On a maintenu, à la température de reflux ,pendant 48 heures, un mélange constitué de 6-carbométhoxy-2'-hydroxyflavone (10 g)obtenu conformément au procédé décrit à l'exemple 2 , de 1,2-époxy-butane (6g) et d'hydroxyde de benzyl-  triméthylammonium (0,5 ml) dans du dioxane (40 ml). Après  refroidissement, dilution avec de l'eau et extraction à l'aide d'acétate d'éthyle , on a lavé la phase organique avec du 

  
 <EMI ID=144.1>  la solution jusqu'à siccité et on a traité le produit ainsi

  
 <EMI ID=145.1> 

  
fication avec de l'acide acétique, concentration sous vide, dilution avec de l'eau , filtration et double cristallisation dans de l'éthanol.

Exemple 5

  
On a dissous du 3-acétyl-4-cinnamoyloxy-benzoate de

  
 <EMI ID=146.1> 

  
(350 ml).Après addition de carbonate de potassium anhydre,
(37 g), on a porté le mélange au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, dilution avec de l'éther de pétrole
(500 ml) et filtration , on a dissous le précipité recueilli dans de l'eau , on l'a acidifié avec de l'acide acétique et

  
 <EMI ID=147.1> 

  
 <EMI ID=148.1> 

  
avec de l'eau ,puis on l'a évaporée jusqu'à siccité. Après cristallisation dans du méthanol , on a obtenu du ( 2-hyd.roxy-

  
 <EMI ID=149.1> 

  
138-140[deg.]C) que l'on a porté au reflux pendant 15 minutes avec

  
 <EMI ID=150.1> 

  
lisé le précipité recueilli dans de l'acétone de manière à obtenir de la 6-carbométhoxy-2-(p-phényl-vinyl)-chromone
(27,8 g ; P.F. 175-177[deg.]C) que l'on a hydrolysée avec une

  
 <EMI ID=151.1> 

  
nutes. Après refroidissement, acidification avec de l'acide  acétique , concentration sous vide et dilution avec de l'eau, on a recueilli le précipité et or. l'a lavé avec de l'eau de façon à obtenir , après cristallisation dans de l'acétone,

  
 <EMI ID=152.1> 

  
273-275[deg.]C).

  
Par utilisation des esters appropriés de l'acide 3-acétyl-4-hydroxy-benzylique , on a pu préparer les composés suivants: <EMI ID=153.1>  o
- 6-carboxy-2-(&#65533;-2'-méthoxyphényl-vinyl)-chromone,P.F. 270[deg.]C <EMI ID=154.1> 

Exemple 6

  
Oh a répété le mode opératoire décrit à l'exemple 5

  
en partant de 3-acétyl-4-(ortho-benzoyloxy-cinnamoyloxy)-benzo' ate de méthyle et en hydrolysant le groupe éther benzyliqu&#65533;  par chauffage à la température de reflux pendant 24 heures 

  
 <EMI ID=155.1> 

  
carbométhoxy-2-(p-2'-hydroxy-phényl-vinyl)-chromone (P.P. 
252-254[deg.]C) après cristallisation dans de l'acétone. Ce produit (7g) , dissous dans du diméthyformamide (35 ml) a été mis en réaction sur du bromure de p-éthoxy-éthyle (4,2 g) et du carbonate de potassium anhydre (4g) , à une température

  
de 70[deg.]C pendant 24 heures.Après refroidissement, dilution avec de l'eau et filtration, on a hydrolyse le précipité recueilli avec la quantité stoechiométrique d'hydroxyde de

  
 <EMI ID=156.1>  reflux et pendant une heure. Après refroidissement, dilution avec de l'eau , acidification avec de l'acide citrique , on a recueilli le précipite et on l'a cristallisé dans un mélange de méthanol et de benzène de manière à obtenir de la 6-

  
 <EMI ID=157.1> 

  
(3,6 g ; P.F. 218[deg.]C dec.).

  
En utilisant les halogénures d'alkyle convenables, on a pu préparer les composés suivants : <EMI ID=158.1> 

Exemple 7

  
On a lentement ajouté une solution constituée de 3-acf'tyl-4-hydroxy-benzoate de méthyle (16g) et de nicotinate de méthyle (23g) dans du dioxane (100 ml) à la tempéra-

  
 <EMI ID=159.1> 

  
d'hydrure de sodium , dans du dioxane (60 ml). On a maintenu la solution pendant 6 heures 'ci une température de 80[deg.]C ,puis

  
 <EMI ID=160.1> 

  
et filtrée . On a dissous le produit obtenu dans de l'eau et on l'a traité par de l'acide acétique ; on a lavé le précipité obtenu avec de l'eau et on l'a cristallisé dans un mélange

  
de chlorure de méthylène et de méthanol de manière à obtenir du 2-hydroxy-5-carbométhoxy-benzoyl)-nicotinoyl- méthane

  
 <EMI ID=161.1> 

  
tré, à la température de reflux pendant deux heures. On a filtré le précipité après concentration sous vide , dilution avec de l'eau et neutralisation à l'aide d'acétate de sodium.

  
 <EMI ID=162.1> 

  
brute -( 15,1 g) avec la quantité stoechiométrique d'hydroxyde . 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
ci-dessus, on a pu obtenir les composés suivants :

  
 <EMI ID=165.1>   <EMI ID=166.1> 

Exemple 8 

  
La mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 7 en  partant de 3-hydroxy-4-acétyl-benzoate de méthyle, a permis  la. préparation des composés suivants :
- 7-carboxy-2-(2'-pyridyl)-chromone; 
- 7-carboxy-2-(3'-pyridyl)-chromone;
- 7- carboxy-2-(2'-furyl)-chromone;  <EMI ID=167.1> 
- 7-carboxy-2-(2'-isopropoxy-3'-pyridyl)-chromone;
- 7-carboxy-2-(2'-butoxy-3'-pyridyl)-chromone; <EMI ID=168.1> 
- 7-carboxy-2-(3'-isopropoxy-2'-pyridyl)-chromone; 
- 7-carboxy-2-(3'-pentyloxy-2'-pyridyl)-chromone; <EMI ID=169.1> 

Exemple 9 

  
En répétant le même mode opératoire que celui décrit à,  l'exemple 1, mais en partant de 3-acétyl-4-hydroxy-benzoate de!   <EMI ID=170.1> 
- 6-carboxy-2'-isopropylamino-flavone;
- 6-carboxy-2'-diméthylamino-flavone; <EMI ID=171.1> 
- 6-carboxy-2'-(N-méthyl-N-éthyl-amino)-flavone.

Exemple 10

  
En répétant les modes opératoires décrits dans les exemples 2 et 3, mais en partant de 3-acétyl-4-hydroxy-5allyl-benzoate de méthyle (P.F. 106-108[deg.]C) et de 3-acétyl4-hydroxy-5-propyl-benzoate de méthyle (P.F. 89-91[deg.]C) , intermédiaires , préparés conformément au procédé décrit dans J. Pharm. Soc. Japan, 74, 47 (1954), on a pu obtenir les composés suivants :
- 6-carboxy-8-propyl-2'-isopropoxy-flavone, P.P. 205-207[deg.]C; <EMI ID=172.1> 

Exemple 11 

  
En répétant les modes opératoires décrits à l'exemple

  
7 et en partant des mêmes intermédiaires que ceux mis en oeuvre à l'exemple 10, on a pu préparer les composés suivants: <EMI ID=173.1> 
- 6-carboxy-8-allyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromone; 
- 6-carboxy-8-propyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromone . 

Exemple 12 

  
On a lentement ajouté une solution de sodium (0,5 g)  dans de l'éthanol (50 ml), à une température de 0[deg.]C et sous  agitation , à une solution constituée de 2-méthyl-6-carbéthoxy: 

  
 <EMI ID=174.1>  

  
 <EMI ID=175.1> 

  
heures à la température ambiante , on l'a ensuite acidifié à l'aide d'acide acétique , on l'a concentré sous vide,on l'a

  
 <EMI ID=176.1> 

  
P.F. 170-180[deg.]C), que l'on a hydrolysée avec la quantité stoe-

  
 <EMI ID=177.1> 

  
 <EMI ID=178.1> 

  
une heure. Après refroidissement, on a procédé à une dilution

  
 <EMI ID=179.1> 

  
basique afin d'obtenir un précipité que l'on a recueilli par filtration et que l'on a cristallisé dans un mélange de N,Ndiméthylformamide et de méthanol , de manière à obtenir de la

  
 <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
 <EMI ID=182.1> 

  

 <EMI ID=183.1> 


  
 <EMI ID=184.1> 

  
En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus , on a pu obtenir les composes suivants : <EMI ID=185.1> 

Exemple 13

  
On a ajouté de la pipéridine (200 ml) à une solution

  
 <EMI ID=186.1> 

  
et de salicylaldéhyde (15 g)dans de l'éthanol absolu (400 ml) On a maintenu le mélange à la température de reflux pendant

  
40 heures. Après refroidissement, acidification avec de l'acide chlorhydrique et extraction avec de l'acétate d'éthyle, on a  <EMI ID=187.1> 

  
l'eau , puis on a procédé à une évaporation jusqu'à siccité. On a dissous le résidu ainsi obtenu (11g) dans de l'alcool n-amylique (200 ml) par addition de SeO,, (11 g)et on a mainte nu la solution pendant 18 heures à la température de reflux. Après refroidissement , on a séparé les résidus obtenus par filtration et on a distillé l'alcool amylique par entraînement à la vapeur; on a récupéré le résidu de la distillation par extraction avec du chloroforme de manière à obtenir, après  cristallisation dans de l'éthanol , de la 7-carbométhoxy-2'-  hydroxy-flavone (6,3 g) que l'on a mise en réaction , dans

  
du diméthylformamide (30 ml) sur du 2-bromo-propane (3,5 g)

  
et du carbonate de potassium anhydre (4 g) à une température de 70[deg.]C pendant 18 heures. Après refroidissement, on a dilué le mélange avec de l'eau (200 ml ) , puis on l'a fil-

  
 <EMI ID=188.1> 

  
flavone (7,9 g) que l'on a ensuite hydrolysée par traitement avec la quantité stopchiométrique d'une solution - 1%

  
 <EMI ID=189.1> 

  
rature de reflux, pendant 30 minutes. Après refroidissement, acidification avec de l'acide acétique, dilution avec de  l'eau, filtration et cristallisation subséquente dans de l'éthanol , on a obtenu de la 7-carboxy-2'-isopropoxy-flavone
-(5,7 g).

  
En procédant de manière analogue , mais en utilisant  les halog&#65533;nures d'alkyle appropriés , on a obtenu les compo-  sés suivants :
- 7-carboxy-2'-(2-méthyl-propoxy)-flavone;
- 7-carboxy-2'-(1-méthyl-propoxy)-flavone;
- 7-carboxy-2'-(2-hydroxy-propoxy)-flavone;
- 7-carboxy-2'-(2-éthoxy-éthoxy)-flavone. 

Exemple 14

  
 <EMI ID=190.1> 

  
benzoate d'éthyle (6g) et de 2- nitro-benzaldéhyde (5g) dans de l'éthanol (100 ml) et de la pipéridine (100 ml)et on a maintenu la solution- pendant 24 heures à la température de reflux. On a ensuite refroidi le mélange, on l'a dilué avec

  
de l'eau (800 ml), on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique, on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a évaporé jusqu'à siccité de façon à obtenir de la 6-carbométhoxy-2'-nitro-flavanone sous forme de produit brut. On a dissous ce produit brut (6,8g) dans du chloroforme (40 ml) et on l'a traité par une solution de peroxyde de benzoyle (0,15g) et de N- bromosuccinimide (3,8g) dans du chloroforme (60 ml). On a maintenu le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 4 heures, on l'a ensuite évaporé jusqu'à siccité sous vide à faible température ; on a ensuite traité le résidu, en solution dans de ; 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
(25 ml) à la température ambiante, jusqu'au lendemain. Après 

I 

  
acidification avec de l'acide chlorhydrique et filtration,  on a obtenu de la 6-carboxy-2'-nitro-flavone (3,7g) que l'on  a ensuite traitée par du chlorure stanneux (20 g) dans de  l'acide chlorhydrique concentré (15 ml)et de l'acide acétique glacial (15 ml) à la température de reflux et pendant 4 heures. Après refroidissement, dilution avec de l'eau ,  neutralisation avec de l'hydroxyde d'ammonium 28 Bé , on a séparé le précipité par filtration, de manière à obtenir, après cristallisation dans du diméthylformamide, de la 

  
 <EMI ID=192.1>  

Exemple 15

  
On a traité de la 6-carboxy-2-(3'-pyridyl)-chromone
(10g), en suspension dans de l'acide acétique (500 ml), par du peroxyde d'hydrogène à 36% (100 ml) à la température de reflux et pendant 24 heures. Après refroidissement, dilution avec de l'eau et filtration , on a cristallisé le précipité recueilli dans du diméthylformamide de façon à obtenir de

  
la 6-carboxy-2-(3'-pyridyl-N-oxyde)-chromone (5,7g;P.P.> 320[deg.]C

  
 <EMI ID=193.1> 

  
En mettant en oeuvre un procédé similaire, on a pu obtenir les composés suivants ;
- 6-carboxy-2-(2'-pyridyl-N-oxyde)-chromone
- 6-carboxy-2-(4'-pyridyl-N-oxyde)-chromone.

Exemple 16 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
en suspension dans du 1,2-dichloréthane (75 ml) , par du 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
ajouté de l'hydroxyde d'ammonium 28 Bé (15 ml) sous vigoureuse agitation. Une heure plus tard, on a obtenu , après dilution  avec de l'éther éthylique (300 ml)et filtration, de la 

  
 <EMI ID=197.1> 

  
que l'on a traitée par du chlorure de p-toluènesulfonyle
(37,5g)dans de la pyridine (33 ml)et du diméthylformamide 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
refroidissement ,dilution avec de l'eau (1,5 litre) et filtration, on a séché le précipité recueilli et on l'a lavé avec de l'éther isopropylique chaud (300 ml), de façon à 

  
 <EMI ID=199.1>   <EMI ID=200.1> 

  
(120 ml) à une température de 100[deg.]C et pendant 4 heures. Apre:; refroidissement, dilution avec de l'eau (600 ml), acidification avec de l'acide chlorhydrique concentré et filtration , on a obtenu de la 6-(5-tétrazolyl)-2'-isopropoxy-flavone

  
11 g ; P.F. 293-295[deg.]C), après cristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éthanol.

  
La mise en oeuvre d'un procédé similaire a permis d'obtenir les composés suivants :
- 6-(5-tétrazolyl)-2'-(2-méthyl-propoxy)-flavone;
- 6-(5-tétrazolyl)-2'-(1-méthyl-propoxy)-flavone;
- 6-(5-tétrazolyl)-2'-propoxy-flavone;
- 6-(5-tétrazolyl)-2'-butoxy-flavone; <EMI ID=201.1> 
- 7-(5-tétrazolyl)-2'-isopropoxy-flavone;
- 7-(5-tétrazolyl)-2'-(2-méthyl-propoxy)-flavone.

Exemple 17

  
 <EMI ID=202.1> 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
préparée à partir de l'ester éthylique correspondant avec de l'ammoniac gazeux dans de l'éthanol, à une température de 0[deg.]C et pendant 6 heures, on a obtenu de la 6-(5-tétrazolyl)2-(3'-pyridyl)-chromone (rendement: 85%).

  
La mise en oeuvre d'un procédé similaire a permis l'obtention des composés suivants :
- 6-(5-tétrazolyl)-2-(2'-pyridyl)-chromone; <EMI ID=204.1> 
- 6- (5-t étrazolyl)- 2- (2t-ftfryl)-chromone;
- 6-(5-tétrazolyl)-2-(2'-pyrazinyl)-chromone. 

Exemple 18

  
Cn a mis de la 6-carboxy-2'-isopropoxy-flavone (6,3 g) en suspension dans du benzène (25 ml)et on a traité la sus-

  
 <EMI ID=205.1> 

  
à la température de reflux pendant 1 heure. On a ensuite évaporé la solution jusqu'à siccité sous vide et on a dissous le résidu dans du 1,2-dichloréthane (45 ml)et on l'a traité par du 5-amino-tétrazole (2g)et du bicarbonate de sodium
(2,7g) sous agitation et à la température ambiante ,pendant

  
3 heures. On a filtré le précipité ainsi obtenu , on l'a

  
lavé avec de l'eau et on l'a cristallisé dans du diméthylformamide de façon à obtenir de la 6-(5-tétrazolyl-carboxamido)2'-isopropoxy-flavone (4 g ; P.F. 275-278[deg.]C).

  
En procédant d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus, on a pu préparer les composés suivants :
- 6-(5-tétrazolyl-carboxamido)-2'-(2-méthyl-propoxy)-flavone;
- 6-(5-tétrazolyl-carboxamido)-2'-(1-méthyl-propoxy)-flavone;
- 6-(5-tétrazolyl-carboxamido)-2'-(2-hydroxy-propoxy)-flavone; <EMI ID=206.1> 
-flavone;
- 6-(5-tétrazolyl-carboxamido)-2'-(2-hydroxy-2-méthyl-butoxy)-
-flavone;
- 6-(5-tétrazolyl-carboxamido)-2'-( 2-hydroxy-3-méthyl-butoxy)-.  flavone.

Exemple 19

  
On a traité de la 6-carboxy-2'-isopropoxy-flavone (3,2g par une solution aqueuse chaude contenant du bicarbonate de

  
 <EMI ID=207.1> 

  
dissoute par filtration et on a concentré la solution limpide sous cide  <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
de sodium de la 6-carboxy-2'-isopropoxy-flavone (3,1 g ; P.F. > 300[deg.]C) que l'on a enruite recueillie.

  
La mise en oeuvre d'un procédé analogue à celui décrit ci-dessus a permis d'obtenir les sels de sodium des composés suivants : <EMI ID=210.1> 
- 6-carboxy-2-(2'-pyrazinyl)-chromone.

Exemple 20

  
 <EMI ID=211.1> 

  
 <EMI ID=212.1> 

  
l'exemple 19, on a mis ce composé en suspension dans du

  
 <EMI ID=213.1> 

  
a ensuite refroidi le mélange, on l'a dilué avec de l'eau
(500 ml), on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle et on a

  
 <EMI ID=214.1> 

  
nate de sodium , puis avec de l'eau, et on a finalement évaporé la phase organique jusqu'à siccité. On a cristallisé le résidu dans de l'éther isopropylique de façon à obtenir l'ester pivaloxyméthylique de la 6-carboxy-2'-isopropoxy-flavone

  
 <EMI ID=215.1> 

  
i En répétant un mode opératoire similaire à celui décrit ci-dessus , on a pu obtenir les ester" pivaloxyméthyli-

  
 <EMI ID=216.1> 
- b-carboxy-2-(2'-pyrazinyl)-chromone.

Exemple 21

  
On a préparé le sel de sodium et la b-carboxy-2'isopropoxy-flavone (4g), conformément au procédé décrit à l'exemple 19 ,on l'a mis en suspension dans du diméthylformamide (40 ml) et on a traité la suspension par du chloraoéta-

  
 <EMI ID=217.1> 

  
température de 75[deg.]C ,pendant 24 heures. Après refroidissement, dilution avec de l'eau, acidification avec de l'acide acétique et filtration, on a obtenu l'ester 6-glycolamidique de la 6-carboxy-2'-isopropoxy-flavone (4,2 g ; P.F. 230-232[deg.]C) que l'on a hydmLysé dans de l'acide acétique (30 ml)et de l'acide chlorhydrique à 23% (20 ml), à une température de
75[deg.]C et pendant une heure. La dilution avec de l'eau, la filtration et la cristallisation dans de l'éthanol ,ont permis d'obtenir l'ester glycolique de la 6-carboxy-2'-isopropoxyflavone (3,1 g ; P.F. 210-212[deg.]C). En procédant d'une manière analogue, on a pu obtenir les esters glycoliques des 6-carboxyflavones spécifiées à la fin de l'exemple 20. 

Exemple 22

  
On a traité du chlorure de 2'-isopropoxy-flavcne-6carbonyle (5,6 g) préparé conformément au procédé décrit

  
à l'exemple 18 , en solution dans du benzène anhydre (50 ml), par du diéthylaminoéthanol (4,2 ml) et de la triéthylamine

  
(1 ml), à la température ambiante , pendant 4 heures. On a lavé la solution benzénique avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et avec de l'eau , puis on l'a évaporée jusqu'à siccité .On a dissous le résidu ainsi obtenu dans de l'acétone (100 ml) ;par addition de la quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique concentré , on a obtenu la précipitation du chlorhydrate de l'ester diéthylaminoéthylique de la 6-carboxy-2'-isopropoxy-flavone.On a récupéré le

  
 <EMI ID=218.1> 

  
et vigoureux lavage à l'aide d'acétone.

  
En répétant un procédé sensiblement identique à celui décrit ci-dessus , on a pu obtenir les chlorhydrates des esters diéthylaminoéthyliques des 6-carboxy-flavones spécifiées à la fin de l'exemple 20.

Exemple 23

  
On a traité du chlorure de 2'-isopropoxy-flavone-6carbonyle (4,3 g), préparé conformément au mode opératoire décrit à l'exemple 18, en solution dans du benzène anhydre
(40 ml) par de la N-hydroxyéthyl-morpholine (3,2 g) et de la pyridine (1 ml) ,à la température ambiante et pendant 24 heures. On a lavé la solution benzénique obtenue avec une solution aqueuse à 40% d'acide citrique , puis avec du bicarbonate de sodium et de l'eau et on a ensuite procédé à son évaporation jusqu'à siccité. Le résidu, cristallisé

Claims (1)

1. <EMI ID=219.1>

   En répétant un mode opératoire sensiblement identique à celui décrit ci-dessus , on a pu obtenir les esters morpholinoéthyliques des 6-carboxy-flavones spécifiées à la fin de l'exemple 20.

   Exemple 24

   On a fabriqué des comprimés pesant chacun 300 mg et contenant 100 mg de la substance active , de la manière suivante :

   Composition ( pour 10.000 comprimés)

   <EMI ID=220.1>

   <EMI ID=221.1>

   moitié de l'amidon de mais ; on a ensuite forcé le pp.dsage du mélange à travers un tamis à ouvertures de 0,5 mm. On a mis

   de l'amidon de mais (35 g) en suspension dans de l'eau chaude (350 ml) .On a utilisé la pâte ainsi obtenue pour procéder

   à la granulation du mélange en poudre. On a séché les granu- les , on les a broyés en se servant d'un tamis à mailles de 1,4 mm et on y a ensuite mélangé soigneusement la quantité résiduelle d'amidon, le talc et le stéarate de magnésium et

   on a finalement procédé à la fabrication des comprimés en se servant de poinçons d'un diamètre de 8 mm.

   Exemple 25

   On a fabriqué de la manière suivante des comprimés pesant chacun 300 mg et contenant 100 mg de la substance active: Composition ( pour 10.000 comprimés):

   <EMI ID=222.1>

   On a préparé les comprimés en question d'une façon identique à celle décrite à l'exemple 24.

   Exemple 26

   <EMI ID=223.1>

   Le propulseur 12 est le dichlorodifluorométhane. Le propulseur 114 est le dichlorotétrafluoréthane. REVENDICATIONS

   1.- Nouveaux dérivés de 5:6-benzo-Y-pyrone répondant à la formule de structure générale suivante :

   <EMI ID=224.1>

   dans laquelle

   n est égal à zéro ou à 1;

   n1 est égal à zéro ou à 1 ;

   R peut être:

   a) un radical cyano, un radical carboxy ou un radical <EMI ID=225.1> <EMI ID=226.1> ou

   un radical

   <EMI ID=227.1>

   <EMI ID=228.1>

   <EMI ID=229.1>

   <EMI ID=230.1>

   <EMI ID=231.1>

   <EMI ID=232.1>

   ensemble avec l'atome d'azote, peuvent former un radical N-pyrrolidinyl, pipéridino ou morpholino; <EMI ID=233.1>

   substitué ou être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes,

   <EMI ID=234.1>

   radical phényle substitué ou non substitué, un radical

   <EMI ID=235.1>

   <EMI ID=236.1>

   <EMI ID=237.1>

   suivants :

   <EMI ID=238.1>

   <EMI ID=239.1>

   différents, peuvent représenter de l'hydrogène ou le radical méthyle;

   <EMI ID=240.1>

   ou différents, peuvent représenter :

   a') de l'hydrogène , un halogène, un radical hydroxy, un

   nitro, un groupe

   <EMI ID=241.1>

   <EMI ID=242.1>

   les significations susmentionnées;

   <EMI ID=243.1> <EMI ID=244.1>

   dioxy;

   X est un radical phényle ou un groupe hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique contenant au moins une double liaison et un ou deux hétéroatomes choisis dans le groupe formé par l'azote, le soufre et l'oxygène; et tel que lorsque X représente un radical contenant de l'azote, un atome d'azote puisse être lié à un atome d'oxygène puur engendrer le N-oxyde;

   le symbole W peut représenter un groupement

   <EMI ID=245.1>

   <EMI ID=246.1>

   <EMI ID=247.1>

   <EMI ID=248.1>

   ment acceptable de ceux-ci ; à l'exclusion des composés dans

   <EMI ID=249.1>

   <EMI ID=250.1>

   <EMI ID=251.1>

   nyle, est un radical hydroxy, méthoxy, ou est du chlore, du brome ou de l'iode ; <EMI ID=252.1>

   19.- 7-carboxy-2'-(1-méthyl-propoxy)-flavone.

   20.- 7-carboxy-2'-(2-hydroxy-propoxy)-flavone.

   21.- 6-carboxy-2'-amino-flavone.

   22.- 6-carboxy- 2'-diméthylamino-flavone.

   23.- 6-carboxy-2'-(N-méthyl-N-isopropylamino)-flavone.

   24.- 6-carboxy-2'-isopropylamino-flavone.

   <EMI ID=253.1> <EMI ID=254.1>

   27.- 6-carboxy-2-(2'-pyridyl-N-oxyde)-chromone.

   28.- 6-carboxy-2-(3'-pyridyl-N-oxyde)-chromone.

   <EMI ID=255.1>

   -chromone.

   42.- 6-carboxy-8-allyl-2- (2'-pyrazinyl)-chromone.

   43.- 6-carboxy-8-allyl-2-(3'-pyridyl)-chromone.

   44.- 6-carboxy-8-propyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromone.

   45.- 6-carboxy-8-propyl-2-(3'-pyridyl)-chromone.

   46.- 6-carboxy-2-(p-phényl-vinyl)-chromone.

   <EMI ID=256.1>

   -chromone. <EMI ID=257.1>

   57.- Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes ,caractérisé en ce que : <EMI ID=258.1>

   <EMI ID=259.1> <EMI ID=260.1>

   possèdent les significations susmentionnées, de façon à engendrer des composés de formule générale (I) dans laquelle W

   -c- <EMI ID=261.1>

   (b) on fait réagir un composé répondant à la formüle générale

   (III)

   <EMI ID=262.1> <EMI ID=263.1>

   susmentionnées, sur un aldéhyde de la formule générale suivante

   <EMI ID=264.1>

   <EMI ID=265.1>

   susmentionnées, de manière à obtenir des composés de

   <EMI ID=266.1>

   <EMI ID=267.1>

   0

   (c) on procède à la déshydrogénation d'un composé répondant à la formule générale (V) <EMI ID=268.1> <EMI ID=269.1>

   possèdent les significations susmentionnées, de manière à obtenir des composés de formule générale (I) dans laquelle

   <EMI ID=270.1>

   0

   (d) on procède à la déshydrohalogénation d'un composé de la formule générale (VI) <EMI ID=271.1> dans laquelle l'un des symboles M représente de l'hydrogène, tandis que l'autre de ces symboles représente un halogène,

   <EMI ID=272.1>

   significations susmentionnées de façon à engendrer des composés de la formule générale (I) dans laquelle W est un

   &#65533;C&#65533;

   <EMI ID=273.1>

   et, si on le souhaite, on transforme un composé de la formule générale (I) dans laquelle W est un radical -Ç en un composé

   0

   répondant à la formule générale (I) dans laquelle W est un groupe par traitement avec un agent de sulfuration ou

   S

   bien, si on le souhaite, on transforme un composé répondant

   à la formule générale (I) dans laquelle W représente un

   <EMI ID=274.1>

   3

   désire, on transforme un composé répondant à la formula géné-

   <EMI ID=275.1>

   (I) selon des procédés connus, et/ou, si on le désire, on transforme un composé répondant à la formule générale (I) en

   <EMI ID=276.1>

   <EMI ID=277.1>

   ques en isomères différents.

   58.- Procédé suivant la revendication 57, en substance tel que décrit dans l'un quelconque des exemples 1 à 23.

   <EMI ID=278.1>

   mentionnée , préparéspar mise en oeuvre du procédé suivant l'une quelconque des revendications 57 et 58.-

   <EMI ID=279.1>

   <EMI ID=280.1> répondant à la formule de structure générale CI suivante

   Jo

   <EMI ID=281.1>

   dans laquelle

   n est égal à zéro ou à 1;

   n1 est égal à zéro ou à 1 ;

   R peut être :

   a) un radical cyano, un radical carboxy ou un radical <EMI ID=282.1> <EMI ID=283.1> <EMI ID=284.1> <EMI ID=285.1>

   <EMI ID=286.1>

   <EMI ID=287.1>

   <EMI ID=288.1>

   12

   <EMI ID=289.1>

   ensemble avec l'atome d'azote, peuvent former un radical N-pyrrolidin 1, pipéridino ou morpholino; <EMI ID=290.1>

   titué ou être substitué par.un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes,les radi-

   <EMI ID=291.1>

   "7 phényle substitué ou non substitué, un radical

   <EMI ID=292.1>

   <EMI ID=293.1> <EMI ID=294.1>

   <EMI ID=295.1>

   <EMI ID=296.1>

   rents , peuvent représenter de l'hydrogène ou le radical méthyle ;

   <EMI ID=297.1>

   rents, peuvent représenter de l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6;

   <EMI ID=298.1>

   ou différents, peuvent représenter:

   a') de l'hydrogène, un halogène, un radical hydroxy, un

   <EMI ID=299.1>

   "R11

   les significations susmentionnées;

   <EMI ID=300.1>

   <EMI ID=301.1>

   <EMI ID=302.1>

   atomes de carbone voisins, peuvent représenter, considérés ensemble, un groupe méthylènedioxy, éthylènedioxy, ou propylène-

   <EMI ID=303.1>

   X est un radical phényle ou un groupe hétéromonocyclique pentes

   .. <EMI ID=304.1>

   et un ou deux hétéroatomes choisis dans le groupe formé par l'azote, le soufre et l'oxygène; et tel que lorsque X représente un radical contenant de l'azote, un atome d'azote puiss être lié à un atome d'oxygène pour engendrer le N-oxyde;

   le symbole W peut représenter un groupement

   <EMI ID=305.1>

   <EMI ID=306.1>

   dans lequel n3 est égal

   à 2 ou à 3 ;

   le groupement

   <EMI ID=307.1>

   pouvant se situer en position

   6 ou en position 7 du noyau benzopyrone ; ou un sel physiologiquement acceptable de ces composés.

   61.- Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 60, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme convenant pour l'administration par la voie orale.

   62.- Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 60, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme convenant à l'administration par la voie parentéraie.

   63.- Compositions pharmaceutiques suivant la revendica- tion 60, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme convenant à l'administration par la voie topique.

   64.- Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 60 , caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme convenant à l'administration par inhalation.