JPH0276869A - ２―置換クマラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、２−置換クマラン誘導体に関する。

従来の技術 クマラン誘導体については既に幾つかの化合物か合成さ
れている〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）
上立支、５９５０（１９８３）；　　同誌、Ｌ更ヱ、７
０５３（１９８５））が、その薬理作用についてはいま
だほとんど検討されていない。

発明が解決しようとする課題 本発明者らは、クマラン誘導体を種々合成し、それらに
、ロイコトリエン類、リボキシン類の生合成に関与する
５−リポキシゲナーゼの阻害作用及び１２−リポキシゲ
ナーゼの阻害作用を見出し、鋭意研究を進めた結果本発
明を完成した。

課題を解決するための手段 本発明は、一般式 ＲＩ′ 〔式中、Ｒ’は水素または低級アルキルを、Ｒ′はカル
ホキ／、アルコキ／カルボニル２　ンアノ、ハロケン、
アリールもしくは複素環基て置換されたメチル基または
カルホキシ、アルコキシカルホニル、／アノ、ハロゲン
、アリールもしくはＦＨ素ｆＭｉ　基で置換されていて
もよいα位に低級アルキルを有しない炭素数２ないし１
５の鎖状炭化水素残基を、Ｒ３は低級アルキルを、Ｒ４
は水素またはアシルを、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ低級
アルキルまたは低級アルコキンであるか、Ｒ５とＲＯと
でブタジェニレンを示す〕で表わされる化合物およびそ
の塩を提供するものである。

上記一般式（１）で表わされる化合物に関し、Ｒ１で表
わされる低級アルキルとして、メチル、エチル、プロピ
ル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル。

５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどＣ
１−。アルキルが挙げられ、とりわけＣ１−３アルキル
（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルなど）か好
ましい。

Ｒ２で表わされる置換メチルの置換基としては、アリー
ル（フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル。

インダニル、テトラリルなど）、複素環基（２−チエニ
ル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル。

４−ピリジル、１−イミタゾリル、５−チアゾリル。

モルホリノ、チオモルホリノなど）、ハロゲン（フッ素
、塩り臭素、ヨウ素）、カルボキシル、アルコキンカル
ボニル（メトキシ力ルホニル、エトキシカルボニルなど
ｃ　ｔ−５のものが好ましい）、シアンなどが挙げられ
る。さらに、アリールおよび複素環基では、環状の任意
の位置に１または２以上の置換基を’ｌ−Ｔ　していて
らよく、該置換基として、例えば無置換のＣ＋−ｔ。ア
ルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル。

ヘキンル、オクチル、／ニル、デシル、ウンデシル。

ドデシル、トリデシル、テトラゾ／ル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、／ナデシ
ル、エイコンルなど）、水酸基、カルボキンル１ｃ２−
５アルコキ／カルホニル、ピペラジル、フェニルチオな
どで置換されていてもよい低級（Ｃ＋−Ｊアルキル、カ
ルボキシルあるいはアルコキンカルボニル（例えば、Ｃ
２，□、であるメトキシカルボニル。

エトキシカルボニルなと）などで置換されていてもよい
Ｃ２−４アリル（ビニルなど）、水酸基、ハロゲン（）
、素、塩素、臭素なと）、ニトロ、ホルミル、Ｃｌ−、
アルコキシ（メトキシなと）、カルボキシル、トリフル
オロメチル、ジーＣ１，，３アルキルアミノ、Ｃ５−７
シクロアルキル、Ｃｌ−３アルキルチオなとが挙げられ
る。

Ｒ２で表わされるα位に低級アルキルを有しない炭素数
２ないし１５の鎖状炭化水素残基としては、アルキル、
アルケニル、アルキニルなどの直鎖状もしくは分枝状で
あるＣ　ｔ−＋ｓの鎖状脂肪族炭化水素基が挙げられ、
アルケニルの場合、その二重結合は通常１〜５でこれら
の二重結合は、共役していてもよい。また、アルキニル
の場合、その三ｍ結合は１〜５である。

上記鎖状炭化水素残基として炭素数２ないし６のものが
好ましく、例えばエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブ
チル、ｉ−ブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、１−プロペニル、２−ブテニル、１
．３−ブタジェニル、２−ペンテニル、ビニル、２−プ
ロペニル、イソプロペニル、エチニル。

２−プロピニル、２−ペンテン−４−イニルナトが挙げ
られる。

Ｒ１で表わされるＣ　２−Ｉ６の鎖状炭化水素残基の置
換基に関し、アルコキシカルボニルとしてはＣ７−、ア
ルコキンカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカル
ボニルなど）が好ましく、ハロゲンとしては、フッ素、
臭素、塩素、ヨウ素が挙げられる。

また、アリールおよび複素環基としては、それぞれ上記
と同様のものが挙げられ、これらがさらに置換基を有す
る場合も、その置換基として上記したものと同様なもの
が挙げられる。

Ｒ３で表わされる低級アルキルとし“Ｃは、メチル、エ
チル、プロピル、ｉ−プロピル、フチル、ｉ−プチル、
５ｅｅ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどＣ
１−８アルキルが挙げられ、とりわけＣ３−３アルキル
（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルなど）が好
ましい。

Ｒ４で示されるアシルとして、カルボン酸アシル、スル
ホン酸アシル、リン酸アシルなどが挙げられ、炭素数１
〜６の置換基（メチル、エチル、プロピル、フェニルな
ど）を有するものが好ましい。とりわけホルミル、アセ
チル、プロピオニル、インブチリル、デカノイル、シク
ロペンチルもしくはシクロへキシルカルボニルなど鎖状
（Ｃ、、。）もしくは環状（Ｃ＊−＋ｏ）アルカノイル
、ベンゾイル、４級化されていてもよいニコチノイル、
コハク酸半アシルなどが好ましい。

Ｒ５およびＲ６で表わされる低級アルキルとして、例え
ばそれぞれメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、
ブチル、ｉ−ブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル。

アミル、ヘキシルなどＣ１−。アルキルが挙げられ、と
りわけＣ７−、アルキル（メチル、エチル、プロピル。

ｉ−プロピルなど）が好ましい。これらの低級アルキル
は置換基を有していてもよく、該置換基として水酸基、
ハロゲン（フッ素、臭素、塩素、ヨウ素なト）、ニトロ
、トリフルオロメチル、カルボキシル。

ｃ　ｔ−Ｓアルコキシカルボニル（メトキシカルボニル
。

エトキシカルボニルなど）、３−ピリジル、ｌ−イミダ
ゾリル、５−チアゾリルなどが挙げられる。

またＲ５およびＲ８で表わされる低級アルコキシとして
、メトキシ、エトキ７．プロポキシ、ｉ−プロポキシな
どのＣ８−３アルコキシが挙げられる。

Ｒ５およびＲ８とでブタジェニレンのときはナフタレン
環を形成し、形成されたベンゼン環上の置換基として、
１〜３の低級（Ｃ、−、）アルキル、低級（Ｃ、、）ア
ルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、水
酸基、ニトロ、ハロゲンなどが挙げられる。

化合物（１）は、その有する置換基の種類により塩を形
成していてもよく、例えば有機酸（例、酢酸、プロピオ
ン酸、シュウ酸、マレイン酸など）もしくは無機酸（塩
酸、硫酸、リン酸など）などの酸との塩や、アルカリ金
属（カリウム、ナトリウムなど）。

アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、
アンモニアなどの塩基との塩などが挙げられ、とりわけ
生理学的に許容される塩が好ましい。

化合物（１）は、例えば一般式 〔式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ５およびＲ６は前記と同意義を
、Ｚは水素または水酸基の保護基を示す〕で表わされる
化合物をハロゲン分子と塩基の存在下反応させて閉環し
て製造するか、または塩基の存在下過酸で処理して閉環
した後、酸化剤と反応して得られる化合物を一般式 ％式％（） 〔式中、Ｘはハロゲンを、Ｒ”はＲ８よりも１つの炭素
原子の少ない鎖状炭化水素残基を示す〕で表わされる化
合物とを付加−脱離して製造し、所望によりそれぞれ脱
保護反応、アシル化反応、水素添加反応または（および
）置換基交換反応に付すことにより合成することができ
る。

なおＺとしての水酸基の保護基として、アセチル、プロ
ピオニルなどＣ！−４フルカッイルが挙げられる。

ハロゲンによる閉環反応は、ハロゲン化炭素（クロロホ
ルム、塩化メチレンなど）または酢酸などの有機溶媒中
、臭素などを一５°Ｃ〜８０°Ｃで反応させることによ
り行う。

また、シアノ化反応は、通常ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミドなどの溶媒中、ンアン化ナトリウム
、シアン化カリウムなどを、反応温度６０〜１００℃で
１〜２４時間作用させることにより行うことができる。

この場合、反応系中に存在する少量の水により保護基が
加水分解され、−挙に５−ヒドロキシ体が得られること
もある。

過酸による閉環反応は、ｍ−クロロ過安息香酸などの過
酸を用い、塩化メチレンなどの有機溶媒中トリエチルア
ミンなどの塩基の存在下、−１０°Ｃ〜５０’Ｃで行う
。また、酸化反応は、ジメチルスル十キ／ドと塩化オキ
サリルより得られる酸化剤、三酸化クロムなとの酸化剤
を用いて、所望によりトリエチルアミンなどの塩基の（
ｊ注下、塩化メチレン、アセトンなとの何機溶媒中、−
７８°Ｃ〜２５°Ｃて反応を行う。

付加−脱離反応（ビノティッヒ反応）を行う場合は、塩
基として水素化すｌ−リウム、水酸化ナトリウム、すト
リウムアルコラード、ｎ−ブチルリチウム、リチウムン
イソブロピルアミドなどを用い、ンメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、ジメトキンエタンなとの溶媒中
で行い、反応温度は一７８°Ｃ〜８０°Ｃて、反応時間
は約０．５から２・１時間である。

また、二重結合を水素添加する場合には、バランラムカ
ーボンなとの触媒を用い、常法に従って目的化合物を得
ることができる。

水酸基の保護基の脱離（加水分解）は、通常のエステル
加水分解条件で行うことができるが、生成物が塩基性条
件下で酸素に対して不安定な場合には、アルゴン雰囲気
下で反応を行うことにより、良好な収率で１］的の加水
分解物を得ることかできる。

アンル化は、所望のアンル化剤（酸無水物、酸ハロゲン
化物なと）を、必要により塩基触媒（水素化ナトリウム
、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどが好
ましい）あるいは酸触媒（硫酸、塩化水素など）の存在
下、有機溶媒（例、ジメチルホルムアミド１アセ１−ン
、テトラヒドロフラン）中反応させて行う。反応温度は
約−１０から１００°０１反応時間は約１０分から１５
時間である。

かくして得られる化合物（１）は、通常の分離・精製手
段（抽出、クロマトグラフィー、再結晶など９により単
離することができる。

なお、化合物（１）がノアステレオマ−として（７゜在
する場合は、所望により上記分離・精製手段によりそれ
ぞれを単離することかできる。

また、化合物（１）か光学活性体である場合は、通常の
光学分割手段により、ｄ体、Ｑ体に分離することができ
る。

原料化合物（ＩＩ）は、例えば下記の方法によって合成
することができる。すなわちヒドロキノンのモノアセテ
ート体（ＩＶ）を、塩基の存在下アリールハロケニドと
反応させアリルエーテル体（Ｖ）に導（ｉＶ）　　　　
　　　　　（Ｖ） き、（Ｖ）をクライゼン転位により（ＩＩ）に導くこと
かできる。

本発明の化合物（１）は、５−リポキンゲナーゼ系代謝
産物（ロイコトリエン類、５−ヒドロベルオキンエイコ
サテトラエン酸（ＨＰＥＴＥ）、５−ヒドロキシエイコ
サテトラエン酸（ＨＥＴＥ）、リボキシン類、ロイコト
キシン類など）及び１２−リポキンゲナーゼ系代謝産物
（１２−１−（ＰＥＴＥ、＋　２−　ＨＥ　Ｔ　Ｅなど
）の生成抑制作用を有しており、従って、循環器系改善
剤、抗アレルギー剤、中枢系薬剤などとして有利に用い
ることができる。

化合物（＋）は、そのままもしくは自体公知の薬学的に
許容される担体、賦形剤などと混合した医薬組成物（例
、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤、坐剤）として経口
的もしくは非経口的に浦乳動物（ラット、ウマ、つ／１
サル、ヒトなと）に安全に投与することができる。投与
量は投与対象、投与ルート、症状などによっても異なる
が、例えば、成人の循環器系疾患の徂者に対して経口投
与するときは、通常１回ｍとして約０　、１．　ｍｇ／
　ｋｇ〜２０　ｍｇ／　ｋｇ体重程度、好ましくは０　
、２　ｍｇ／　ｋｇ〜Ｌ　Ｏｍｇ／　ｋｇ体重程度を１
日１〜３回程度投与するのが好都合である。

（ト）−」 実験例１５−リボキ／ゲナーセ阻害作用ＲＢＬ−１細胞
（ｒａｔ　　ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ　　ｌｅｕｋｅｍｉ
ａｃａｌｌｓ）　ｌ　Ｏ’個をＭ　ＣＭ　（ｍａｓｔ　
　ｃｅｌｌ　　ｍｅｄｉｕｍ）０５〃Ｊに懸濁し、これ
にあらかじめ調整した被検液［ＭＣＭｏ、５蔵、アラキ
ドン酸５０μｇ、カルンウムイオノホアＡ−２３１８７
１０μｇ、彼験化合物（最終ｌ農度カＩ　ＯｔｔＭ、　
］μＭ、　Ｏ，ｌ　μＭ。

０．０１μＭからなル）］を加え、３７°Ｃで２０分間
反応を行った。反応後エタノール４威を加えよくふりま
ぜたのち、室温で１０分間放置した。ついで遠心機（２
０００回転／分）に１０分間かけ、上澄液を分離した。

この上澄液を減圧下に乾固した。濃縮液に６０％含水メ
タノール溶液０．５成を加えた。この溶液を１００μＱ
とり、高速液体クロマトグラフィーに付し、５−ＨＥＴ
Ｅ（５−ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏ
ｉｃ　　ａｃｉｄ）の定量を行った。

５−ＨＥＴＥは２３７　ｒ＋ｍの吸収を紫外線吸収モニ
ターで測定した。５−ＨＥＴＥの生成抑制率（ＩＥ）は
（，１−ｂ／ａ）　ｘ　ｌｏｏで表わされる。式中ａは
化合物（１）を含まないときのピーク高またはピーク面
積値を、ｂは化合物（１）を含んでいるときのピーク高
またはピーク面積値を表わす。結果は第１表に示すとお
り、５−　Ｉ−（Ｅ　Ｔ　Ｅの強い生成抑制作用を示し
た。

第１表　５−リボキンゲナーゼ阻害作用実験例２ 麻酔下、ｗｉｓｅｅｒ　　ｒａｔの下降大動脈より、ク
エン酸１０％相当量とともに１０−を採血した。常法に
よりｐ　ｒｚ　ｐ及びＰＰＰを調製し、両者を混ぜて血
小板数が１０ｇ個／藏となるようにした。あらかじめ調
製した肢験液（被験化合物の最終濃度ｌＯＯμＭ、１０
ｇＭ、ＩμＭ、０．１μＭからなる）２．５μＱに血小
板液０．２２　！Ｍを加え、５分間３７°Ｃに加温した
後、アラキドン酸溶液（５０ｇｇ／旋）２５μＱを加え
、直ち・に振り混ぜた。３７°Ｃで１５分間反応し、エ
タノール１７１１２を加えて反応を停止し、遠心機（２
０００回転／分）に５分間かけた。上澄液１蔵をとり、
水１ｄと混ぜて、この溶液ｌＯＯμＱをとり、高速液体
クロマトグラフィーに付し、１２−ＨＥＴＥの定量を行
った。検出は２４０ｎｍで行った。抑制率の計算は５−
ＨＥＴＥの時と同様に行った。結果を第２表に示した。

第２表　１２−リポキシゲナーゼ阻害作用実施例 以下に本発明化合物の参考例、実施例および製剤例によ
り本発明をより具体的に説明するか、本発明はこれらに
限定されるものではない。

参考例１ ４−アセトキ／−２，３，５−１−リメチルフェノール
２０　ｇ（１０３ｍｍｏｌ）、塩化メタリル１０ｇ（１
１Ｑ　、４　ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１６０
ｂＪ溶液に、炭、酸カリウム１５．２ｇ（１１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、アルゴン雰囲気下８０°Ｃで３時間かき混
ぜた。４後、反応液を水で希釈し、生成物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液は水洗乾燥後、溶媒を留去し、残渣
をヘキサンから結晶化させると目的とする４−アセトキ
シ−２，３，５−）リメチルフェニル２−メチルプロペ
ニルエーテル１８　、５　ｇ（収’１７２．４％）か得
られた。融点４１−４５°Ｃ０同様にして４−アセトキ
シ−２，３，５−トリメチルフェニル　アリルエーテル
を合成した。（収率７６．７％１融点４０−４１℃） 参考例２ ４−アセトキン−２，３，５−トリメチルフエニル　２
−メチルプロペニルエーテル１６．２ｇ（６、５ｍｍｏ
ｌ）をＮ、Ｎ−ジエチルアニリンｆｏｏＭｌに溶かし、
２００°Ｃに２時間加熱した。冷浸、反応液ヲイソブロ
ビルエーテルで希釈し、２Ｎ−Ｉｎ酸で洗ってＮ、Ｎ−
ジエチルアニリンを除き、次いで飽和炭酸水素すｌ−’
Ｊウム水て洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をイソ
プロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて目的とす
る４−アセトキシ−２−（２−メチル−２−プロペニル
）−３＋５．６−ｈツメチルフェノール１４．９ｇ（収
率９１．７％）が得られた。融点１０９−１１０’Ｃ０
同様にして４−アセトキシ−２−アリル−３゜４．６−
１リメチルフエノールを合成した。（収率９４．６％、
融点１１７−１１８°Ｃ）参考例３ ４−アセト牛シー２−（２−メチル−２−プロペニル）
−３，５，６−１−ジメチルフェノール３０ｇ（４０、
３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００蔵に溶かし、０°Ｃ
でｍ−クロロ過安息香酸１６．７ｇ（６７，８１０１）
を少しづつ加えた。反応液を１時間かき混ぜた後、トリ
エチルアミン３０−を加えさらに１時間かき混ぜた。反
応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥後、溶媒
を留去した。残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンか
ら結晶化させ、目的とする５−アセトキシ−２−ヒドロ
キンメチル−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−
ジヒドロヘンシフラン９．３ｇ（収率８７．４％、融点
９８−９９°Ｃ）を得た。

参考例４ 塩化オキサリル２　ｒｎｌｌの塩化メチレン５０ｙｕ溶
液にジメチルスルホキシド４旋を一６０°Ｃで滴下し、
１０分間かき混ぜた後、５−アセトキシ−２−ヒドロキ
シメチル−２，４，６，７−チトラメチルー２．３−ジ
ヒドロベンゾフラン５．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン１０藏溶液を滴下した。反応液を１５分間かき混
ぜた後、トリエチルアミン１５戒を加え、さらに１０分
間かき混ぜた。反応液を水で洗い、乾燥後溶媒を留去し
、残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化さ
せ目的とする５−アセトキシ−２−ホルミル−２，４，
６，フーチトラメチルー２，３−ジヒドロベンゾフラン
４８ｇ（収率９６．７％）を得た。融点７８−７９Ｃ 実施例１ ４−アセトキシ−２−アリル−３，５，６−ドリメチル
フエノール２　、０　ｇ（８、５ｍｍｏｌ）のクロロホ
ルム（１５ｄ）溶液に、かき混ぜながら臭素１．３６　
ｇ（８、５ｍｍｏ、Ｉ）を滴下した。滴下終了後、トリ
エチルアミン０．３ｄを加え２時間加熱還流した。

冷後反応液を水洗し、乾燥後濃縮し、残渣をヘキサンか
ら結晶化させ、５−アセトキシ−２−ブロモメチル−４
，６，７−ドリメチルー２．３−ジヒドロベンゾフラン
（化合物１４）２．５ｇ（収率９３２％）を得た。

同様に４−アセトキシ−３，５，６−１−ジメチル−２
−（２−メチル−２−プロペニル）フェノールから５−
アセトキン−２−ブロモメチル−２＋４゜６．７−テト
ラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（化合物１３
）を得た。

実施例２ ５−アセトキシ−２−ブロモメチル−２，４，６゜７−
テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン］、　、
　５　ｇ（４、５８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド
５滅溶液にシアン化ナトリウム２７０ｍｇ（５，５ｍｍ
ｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、８０’Ｃで６時間か
き混ぜた。冷浸、反応液を水で希釈し、生成物を酢酸エ
チルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥後溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘ
キサン−イソプロピルエーテル（２：１））Ｌ、５−ア
セトキシ−２−ブロモメチル−２，４，６，７−テトラ
メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（化合物６）３
５０ｍｇと、５−アセトキシ−２−シアンメチル−２，
４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン（化合物５Ｎ５８ｍｇとを得た。

実施例３ トリエチルホスホノアセテート２．７ｇ（１２，１ｍｍ
ｏｌ）のジメチルホルムアミド２０ｇ溶液に水素化ナト
リウム（含量６０％）５０４ｍｇを加え、１５分間かき
混ぜた。次に５−アセトキシ−２−ホルミル−２，４，
６，７−ベンタメチルー２，３−ジヒドロベンゾフラン
３　、０　ｇ（１１、５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムア
ミド５ｄ溶液を加え、さらに３０分間かき混ぜた。反応
液を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液は水洗、乾燥後溶媒を留去し、残渣をヘキサン−イソ
プロピルエーテルから結晶化させて目的とする３−（５
−アセトキシ−２，４，６，７−ベンタメチルー２，３
−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）アクリル酸エチル
エステル（化合物４）３．５ｇを得た。同様にして化合
物８を合成した。

実施例４ ３−（５−アセトキシ−２，４，６，７−ベンタメチル
ー２．３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）アクリル
酸エチルエステル３．５ｇ（１０，５ｍｍｏｌ）のメタ
ノール１０ｄ溶液に水酸化ナトリウム１．０ｇの水５滅
溶液を加え、アルゴン雰囲気下２時間加熱還流した。冷
後反応液を２Ｎ−塩酸で中和し、生成物をイソプロピル
エーテルで抽出した。

抽出液は、水洗、乾燥後溶媒を留去し、残渣をテトラヒ
ドロフラン−酢酸エチルから結晶化させ、目的とする３
−（５−アセトキシ−２，４，６，７−ベンタメチルー
２．３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）アクリル酸
（化合物３）２．０６ｇを得た。

同様にして化合物７および１０を合成した。

実施例５ ３−（５−アセトキシ−２，４，６，７−ベンタメチル
ー２．３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）アクリル
酸１．０ｇの酢酸１０滅溶液に５％パラジウム炭素（０
，４ｇ）を加え、８０°Ｃで２時間水素添加反応を行っ
た。触媒をろ去した後溶媒を留去し、テトラヒドロフラ
ン−イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）から結晶化させる
と、目的とする３−（５−ヒドロ牛シー２．４，６．７
−ベンタメチルー２．３−ジヒドロベンゾフラン−２−
イル）プロピオン酸（化合物２）０．９７ｇを得た。同
様にして化合物９および１２を合成した。

実施例６ ５−ヒドロキシ−２−シアノメチル−２，４，６゜７−
テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン０．４４
　ｇのメタノール５ｄ溶液に水酸化ナトリウム０．５ｇ
の水５ｄ溶液を加え、アルゴン雰囲気下３時間加熱還流
した。冷浸、２Ｎ−塩酸で中和し、生成物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液は水洗、乾燥後濃縮し、残渣を酢酸
エチル−イソプロピルエーテルから結晶化させて、目的
とする２−（５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラ
メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）酢
酸（化合物１）０．１ｇを得た。

実施例７ ペンジルトリフェニルホスホニウムクロリド１　、５　
ｇ（３，８７ｍｎ＋ｏｌ）をテトラヒドロフラン５−に
懸濁し、水冷下ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶ｆｉ（１
，６Ｍ）２４威を滴下した。滴下終了後１５分間かき混
ぜ、５−アセトキシ−２−ホルミル−２，４，６，７−
テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン１．０ｇ
のテトラヒドロフラン３滅溶液を加えた。３０分間かき
混ぜた後、水を加え生成物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液は水洗、乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ｒｐＥ（２：ｌ＞
）で精製すると目的とする５−アセトキシ−２−シンナ
ミル−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン（化合物１１Ｎ、２２ｇが得られた。

上記で得た化合物の物性を第３表に示す。

製剤例 Ａ）軟カプセル （１）化合物３　　　　　　　　　　　５０ｍｇ（２）
トウモロコシ浦　　　　　　　１００ｍｇ計１５０ｍｇ 常法により（１）と（２）を混合してソフトカプセルに
充填した。

Ｂ）錠剤 （１）化合物１０　　　　　　　　　５０ｍｇ（２）ラ
クトース　　　　　　　　　　３４ｍｇ（３）トウモロ
コシ澱粉　　　　　　　１０．６ｍｇ（４）トウモロコ
ン澱粉（のり状）　　　　５ｍｇ（５）ステアリン酸マ
グネシウム　　　０．４ｍｇ（６）カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム０ｍｇ 計１２０ｍｇ 常法に従ってこれらを混合して錠剤機により打錠した。

発明の効果 本発明の化合物（Ｉ）は、強力な５−及び１２−リボキ
シゲナーゼ阻害作用を有し、安全性も高く循環器系改善
剤、抗アレルギー剤、中枢系薬剤などとして有用である
。

代理人　　弁理士　岩　１）　　弘

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素または低級アルキルを、Ｒ＾２は
   カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン
   、アリールもしくは複素環基で置換されたメチル基また
   はカルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲ
   ン、アリールもしくは複素環基で置換されていてもよい
   α位に低級アルキルを有しない炭素数２ないし１５の鎖
   状炭化水素残基を、Ｒ＾３は低級アルキルを、Ｒ＾４は
   水素またはアシルを、Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞれ低
   級アルキルまたは低級アルコキシであるか、Ｒ＾５とＲ
   ＾６とでブタジエニレンを示す〕で表わされる化合物ま
   たはその塩。