BE825685A - Nouveaux derives de l'acide nicotinique, leur procede de preparation et nouveaux medicaments contenant ces derives - Google Patents

Nouveaux derives de l'acide nicotinique, leur procede de preparation et nouveaux medicaments contenant ces derives

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BE825685A BE1006468A BE1006468A BE825685A BE 825685 A BE825685 A BE 825685A BE 1006468 A BE1006468 A BE 1006468A BE 1006468 A BE1006468 A BE 1006468A BE 825685 A BE825685 A BE 825685A
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description


  NOUVEAUX DERIVES DE L'ACIDE NICOTINIQUE, LEUR

PROCEDE DE PREPARATION ET NOUVEAUX MEDICAMENTSCONTENANT CES DERIVES. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
tion de ces dérivés et aux applications thérapeutiques de ces derniers.

  
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide thionicotinique caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 1 ci-après :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle :

  
R représente l'une des fonctions aminé secondaire ou tertiaire

  
qui répondent aux formules II à VII ci-dessous :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide thionicotinique qui

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
tenus en faisant réagir en présence d'une base organique appropriée, du chlorure de l'acide l'acide nicotinique avec une

  
 <EMI ID=6.1> 

  
après :
 <EMI ID=7.1> 
  <EMI ID=8.1> 

  
Selon un mode de réalisation préféré du procédé qui fait l'objet de la présente invention, la réaction est effectuée en atmosphère de gaz inerte.

  
Selon un autre mode de réalisation préféré du procédé qui fait l'objet de la présente invention, les réactifs, à savoir, le

  
 <EMI ID=9.1> 

  
sont mis en contact dans un milieu réactionnel approprié tel que chloroforme anhydre par exemple.

  
Selon un troisième mode de réalisation préféré du procédé qui fait l'objet de la présente invention, la base organique mise en oeuvre est soluble dans le milieu réactionnel.

  
La Demanderesse a pu mettre en évidence que les nouveaux dérivés de l'acide thionicotinique qui répondent à la formule

  
 <EMI ID=10.1> 

  
ment par leur action hypocholestérolémiante et hypolipémiante, et

  
 <EMI ID=11.1> 

  
induit , comme l'ont montré les expérimentations pharmacologiques, pharmacodynamiques et cliniques menées par la Demanderesse, la

  
 <EMI ID=12.1> 

  
taux des transaminases et du taux de bilirubine, dans le sérum, que permettent d'obtenir les nouveaux dérivés de l'acide thionicotinique conformes à la présente invention.

  
La présente invention a en conséquence également pour objet de nouveaux médicaments, doués de propriétés thérapeutiques de

  
 <EMI ID=13.1> 

  
caractérisés en ce qu'ils contiennent comme constituant actif, un ou plusieurs des dérivés de l'acide thionicotinique de formule générale I, associés, le cas échéant, à des véhicules pharmaceutiques appropriés, aptes à permettre l'administration des constituants actifs par voie orale ou par voie parentérale, par exemple. 

  
La mise en oeuvre du procédé de préparation des nouveaux

  
 <EMI ID=14.1> 

  
mes à la présente invention comprend avantageusement les modali- <EMI ID=15.1> 

  
ment avantageusement sous la forme de son chlorhydrate, en sus-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
sur du K2C03), puis l'on ajoute lentement à cette suspension sous agitation vigoureuse et en atmosphère de gaz neutre, une solution d'une base organique dans du chloroforme anhydre ; la base organique, qui est avantageusement constituée par de la triéthylamine
(de préférence distillée), doit être soluble dans le chloroforme :  l'addition de la base organique a lieu en l'espace de 30 minutes. La réaction étant exothermique, l'on assure le refroidissement à l'aide d'eau courante par exemple pendant toute la durée de la réaction.

  
Une fois l'addition de la base organique terminée, l'on chauffe le mélange réactionnel à la température d'ébullition pendans 4 heures. 

  
L'on refroidit ensuite jusqu'à la température ambiante et

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
La phase chloroformique qui se sépare est extraite à deux reprises

  
 <EMI ID=20.1> 

  
L'on sèche l'extrait chloroformique obtenu, sur du

  
 <EMI ID=21.1> 

  
après quoi l'on distille sous vide le résidu huileux obtenu à la suite de cette évaporation, pour obtenir un composé qui répond à la formule générale I.

  
En mettant en oeuvre les modalités qui viennent d'être décrites, la Demanderesse a préparé, entre autres, les composés

  
A à F suivants :

  

 <EMI ID=22.1> 


  
Four la préparation des composés de formule I, l'on met en oeuvre les réactifs, à savoir le chlorure de l'acide nicotinique  <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
comporte les réactions suivantes :

  
1 ) - dans le cas où les radicaux R. et R2 de la formule VIII

  
sont des radicaux alcoyle tels que des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle : 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
2) - dans le cas où les radicaux R et R2 de la formule VIII forment conjointement un hétérocycle, et en particulier dans le cas où l'on vise à obtenir le thionicotinate de

  
 <EMI ID=26.1> 

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1> 

  
présente invention peuvent être utilisés à l'état libre ou sous la forme de l'un de leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique, et notamment sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides tels que l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide  <EMI ID=29.1> 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
avec des acides en faisant réagir à chaud et en quantités

  
 <EMI ID=31.1> 

  
absolu avec les acides susdits. L'on cristallise le sel d'addition obtenu, ou bien, dans le cas d'un sel soluble, l'on évapore le solvant, puis on cristallise le sel.

  
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.

  
La présente invention englobe particulièrement les nouveaux dérivés de l'acide thionicot-inique,, ainsi que leur procédé de préparation et les nouveaux médicaments les contenant, conformes

  
 <EMI ID=32.1> 

  
yens propres à la mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.

  
L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de l'invention. Il doit être bien entendu que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.

EXEMPLES

  
 <EMI ID=33.1> 

  
éthyle (Produit B)

  
L'on met 50 g (0,28 mole) de chlorure de l'acide nicotinique, sous la forme de son chlorhydrate, et 45,5 g (0,27 mole) de

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
cette suspension, une solution de 130 ml de triéthylamine distillée, dans 100 ml de chloroforme anhydre ; l'on opère en atmosphère d'azote sec, tout en assurant une agitation vigoureuse et le refroidissement du milieu réactionnel, par circulation d'eau froide par exemple.

  
La réaction est exothermique et la température dans le réac-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
Une fois l'addition de la solution de triéthylamine terminée, l'on chauffe le mélange réactionnel à ébullition pendant 4 heures, puis on le refroidit à la température ambiante et lui  <EMI ID=38.1> 

  
de glace). 

  
On sépare la phase organique que l'on extrait à deux repri-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
L'on élimine le solvant et la triéthylamine par distillation

  
 <EMI ID=40.1> 

  
du huileux ainsi obtenu, sous vide (0,3 mm de Hg). La fraction dont le point d'ébullition est égal à 132 - 133[deg.] C est constituée

  
 <EMI ID=41.1>  éthyle, citrate

  
L'on porte à ébullition pendant 10 minutes, 2,10 g d'acide

  
 <EMI ID=42.1> 

  
éthyle obtenu comme il vient d'être décrit, dissous dans de l'éthanol absolu.

  
Le sel cristallise, par refroidissement ; son point de fusion est égal à 150 - 152[deg.] C.

  
 <EMI ID=43.1> 

  
éthyle

  
L'on met 114 g de chlorure nicotinique, chlorhydrate (0,64

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
suspension, une solution de 129,4 g (1,28 mole) de triéthylamine distillée dissoute dans 100 ml de chloroforme anhydre, tout en agitant vigoureusement ; l'on opère en atmosphère d'azote et l'on assure le refroidissement du milieu réactionnel par tous moyens appropriés, par exemple par circulation d'eau froide. Une fois l'addition de la base organique terminée, l'on porte le milieu réactionnel à ébullition, puis on lui ajoute 25 g (0,324 mole) de cystéamine, par petites fractions, et l'on poursuit le chauffage

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
température ambiante et l'on élimine par .filtration le chlorhydrate de triéthylamine. L'on sèche, par distillation sous vide, le résidu de filtration obtenu, puis on le dissout dans l'eau, à chaud.

  
Le produit cristallisé obtenu par refroidissement fond à

  
 <EMI ID=48.1>   <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
dent des propriétés thérapeutiques de grande valeur , qui ont été

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
ci-après, en se référant à titre d'exemples non limitatifs aux composés 3 et C décrits ci-dessus.

  
 <EMI ID=53.1> 

  
1. Etude de la toxicité a) Toxicité aiguë
- Produit 3

  
Chez le rat :

  

 <EMI ID=54.1> 

-'V'

  
Chez la souris :
 <EMI ID=55.1> 
- Produit C

  
Chez le rat :

  

 <EMI ID=56.1> 


  
_ 

  
Chez la souris :
 <EMI ID=57.1> 
 <EMI ID=58.1> 

  
L'administration par voie orale à des rats de doses

  
 <EMI ID=59.1> 

  
n'a déterminé chez les rats traités : - aucune variation de leur poids, ni des constantes hématologiques, hématochimiques et urinaires des animaux utilisés dans ces expérimentations.

  
c) Toxicité chronique

  
Chez le rat :

  
Des groupes de rats ont été soumis à un traitement chronique pendant une durée de 270 jours.

  
Les doses journalières administrées à chacun des  <EMI ID=60.1> 

  

 <EMI ID=61.1> 


  
Résultats : Aucune modification :

  

 <EMI ID=62.1> 


  
 <EMI ID=63.1> 

  
tations, au terme du traitement de 270 jours, l'autopsic et les expertises histologiques des animaux n'omit permis de déceler aucun signe pathologique macroscopique ou microscopique.

  
Conclusion : Aucun effet toxique n'a été décelé chez

  
le rat à l'issue d'un traitement chronique par des produits 3 et C respectivement. Chez le chien :

  
Des groupes de chiens ont été soumis à un traitement chronique pendant une durée de 180 jours.

  
Les doses journalières administrées à chacun, des groupes, respectivement, ont été les suivantes :

  

 <EMI ID=64.1> 


  
Résultats : Aucune modification :

  

 <EMI ID=65.1> 


  
 <EMI ID=66.1> 

  
rimentations, au terme du traitement de 1SO jours, autopsie et expertises histologiques, aucune altération pathologique macroscopique ou microscopique imputable au traitement, n'a pu être décelée. 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
conformes à la présente invention ont été démontrées dans le cadre de tests pharmacodynamiques dont il est rendu compte ci-après, et qui ont été effectués en mettant en oeuvre le produit 3.

  
Test du Triton

  
En administrant en une seule prise, respectivement :

  

 <EMI ID=68.1> 


  
Test sur le métabolisme des stérols

  
Le produit B est actif sur le catabolisme du cholestérol et des lipides et n'a aucune interférence sur la biosynthèse des stéroïdes, ainsi que le met en évidence le test

  
 <EMI ID=69.1> 

  
hypercholestérolénique auquel ont été administrées des doses de 150 et 300 ng/kg du produit 3, par voie orale.

  
Des analyses d'urines effectuées 8 heures et 32 heures après l'administration du médicament, démontrent la présence de corps cétoniques dans les urines.

  
 <EMI ID=70.1> 

  
5 par voie intraveineuse, empêche l'apparition d'athéromes aortiques, inhibe l'augmentation de la lipénie,

  
 <EMI ID=71.1>   <EMI ID=72.1> 

  
d'oeuf, de carraghénine ou de dextrane, le produit B exerce une action anti-inflammatoire très positive.

  
 <EMI ID=73.1> 

  
150 mg/kg par voie orale.

  
Action adrénolytique

  
 <EMI ID=74.1> 

  
n'exerce, sur l'organe isolé, aucune action adrénolytique ou du type de l'atropine, et ne provoque pas de contractions de l'iléum, de l'utérus et des vésicules séminales.

  
 <EMI ID=75.1> 

  
Actions sur le coeur

  
Le produit 3 provoque une dilatation des coronaires sur

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
Le produit B administré par voie orale à une dose de

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
carbone).

  
Test sur les acides gras libres

  
Le produit B inhibe le métabolisme des acides gras libres, comme le montre une perfusion continue de noradrénaline pratiquée chez le chien, après administration intraveineuse de 10 mg/kg du produit B.

  
 <EMI ID=80.1> 

  
Tests effectués sur le rat

  
Après administration tant par voie intraveineuse que par voie orale, l'on retrouve les nouveaux composés conformes à la présente invention dans le foie, où ils  <EMI ID=81.1> 

  
L'administration pendant de longues durées, sans

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
Ils sont éliminés par les voies urinaire et fécale.

  
 <EMI ID=84.1> 

  
aux environs de 10 à 20 heures.

  
Tests effectués sur le lapin

  
Les observations faites sur le lapin sont superpo-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
12 et 16 heures.

  
Tests effectués sur le chien

  
Chez le chien, les composés conformes à la présente invention peuvent être dosés dans le système circula-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
nistration. 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
Recherche du site électif d'absorption des médicaments

  
Des essais effectués sur le rat en vue de déterminer le site électif d'absorption des médicaments qui font l'objet de la présente invention (ligature du pylore,

  
 <EMI ID=91.1> 

  
duisent à former l'hypothèse que ceux-ci seraient absorbés préférentiellement en majeure partie par l'intestin

  
 <EMI ID=92.1>  699 06 ses

  
 <EMI ID=93.1> 

  
30 jours, à raison de doses journalières de 400 à 600 mg administrés par voie orale.

  
Les dosages suivants ont été effectués :

  
Lipémie

  
Triglycérides

  
Cholestérol

  
Lipoprotéines

  
 <EMI ID=94.1> 

  
Bilirubine

  
Transaminases GPT et GOT

  
Taux de prothrombine

  
Les résultats obtenus ont été soumis à une analyse statistique en utilisant le test F bien connu qui sert à comparer deux variances, calculées à partir de deux séries d'échantillons et qui convient particulièrement bien pour l'appréciation des résultats de dosages

  
 <EMI ID=95.1> 

  
Les nouveaux composés conformes à la présente invention, se sont avérés exercer une action statistiquement significative

  
 <EMI ID=96.1> 

  
leur action d'abaissement du taux de bilirubine et du taux de transaminases du -sérum a permis de mettre en évidence l'effet hépatoprotecteur qu'ils exercent.

  
Au cours de l'expérimentation clinique dont il est présentement rendu compte, il n'a été observé aucun effet secondaire indésirable des composés conformes à la présente invention qui ne comportent apparemment aucune contre-indication.

  
Les résultats de l'expérimentation clinique dont il est présentement rendu compte, font apparaître que les nouveaux compo-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
protéines, sur le taux de transaminases et sur le taux de bilirubine qui sont normalisés chez les malades traités par les nouveaux médicaments conformes à la présente invention.

  
Formes d'administration

  
Les nouveaux médicaments conformes à la présente invention peuvent être administrés aussi bien par voie orale que par  <EMI ID=100.1> 

  
tions injectables, dans lesquelles les constituants actifs conformes à la présente invention sent associés à des véhicules pharmaceutiques appropriés.

  
Les dragées peuvent contenir, par exemple, 0,125 g de constituant actif associé à des excipients appropriés pour comprises et dragées.

  
Les solutions injectables peuvent contenir, par exemple, de 50 à 100 mg de constituant actif dans un solvant physiologique approprié.

  
Il est bien entendu toutefois que ces forces d'adminis-

  
 <EMI ID=101.1> 

  
mitatifs, et que toutes autres formes d ' administration et doses appropriées à une traitement donné entrent également dans le cadre de la présente invention.

  
Les nouveaux médicaments conformes à la présente invention peuvent être administrés à raison de 2 à 6 comprises par jour ou delà 2 ampoules par jour, par exemple.

  
Il résulte de la description qui précède que quels que soient les modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application adoptés, l'on obtient de nouveaux dérivés de l'acide thionicotinique, leurs procédés de préparation et de nouveaux médica-

  
 <EMI ID=102.1> 

  
rapport à l'Art antérieur. En particulier, les nouveaux médicaments conformes à la présente invention présentent un spectre d'activité thérapeutique très étendu; ils ne sont pas toxiques ; ils n'exercent pas d'effets secondaires ; ils ne comportent aucune contre-indication et leur efficacité thérapeutique s'est avérée très grande.

  
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, les nouveaux médicaments conformes à la présente invention conviennent particulièrement bien : 
- au traitement des hypercholestérolémies et des hyperlipémies, <EMI ID=103.1>   <EMI ID=104.1> 

  

 <EMI ID=105.1> 


  
dans laquelle :

  
R représente l'une des fonctions aminé secondaire ou tertiaire

  
 <EMI ID=106.1> 

  

 <EMI ID=107.1> 


  
2[deg.] - Nouveau dérivé de l'acide thionicotinique de formule

Claims (1)

  1. <EMI ID=108.1>
    <EMI ID=109.1>
    <EMI ID=110.1>
    selon la Revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est constitué
    <EMI ID=111.1>
    4[deg.] - Nouveau dérivé de l'acide thionicotinique de formule I selon la Revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est constitué
    <EMI ID=112.1>
    <EMI ID=113.1>
    selon la Revendication I, caractérisé en ce qu'il est constitué
    <EMI ID=114.1>
    <EMI ID=115.1>
    selon la Revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est constitué
    <EMI ID=116.1>
    <EMI ID=117.1>
    <EMI ID=118.1> <EMI ID=119.1>
    <EMI ID=120.1>
    1 selon la Revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par un sel d'addition desdits dérivés avec un acide minéral ou organique.
    <EMI ID=121.1>
    1 selon la Revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par un sel d'addition avec un acide pris dans le groupe qui comprend notamment l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide théophylline-7-acétique.
    10[deg.] - Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide
    <EMI ID=122.1>
    <EMI ID=123.1>
    nus en faisant réagir en présence d'une base organique appropriée,
    <EMI ID=124.1>
    qui répond à la formule générale VIII ci-après :
    <EMI ID=125.1>
    dans laquelle :
    <EMI ID=126.1>
    atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle, tels que des radicaux, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, ou bien
    <EMI ID=127.1>
    <EMI ID=128.1>
    que la réaction est réalisée en atmosphère de gaz inerte.
    <EMI ID=129.1>
    que les réactifs, à savoir le chlorure de l'acide nicotinique et
    <EMI ID=130.1>
    tionnel approprié tel que chloroforme anhydre par exemple.
    13[deg.] - Procédé selon la Revendication 10, caractérisé en ce que la base organique mise en oeuvre est soluble dans le milieu réactionnel.
    14[deg.] - Nouveaux médicaments, doués de propriétés thérapeutiques de- grande valeur, et notamment de propriétés hypocholestérolé-
    <EMI ID=131.1>
    bradykininiqucs, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme constituant actif, un ou plusieurs des dérivés de l'acide thio- <EMI ID=132.1>
    ciés, le cas échéant, à des véhicules pharmaceutiques appropriés,
    <EMI ID=133.1>
    voie orale ou par voie parentérale. par exemple.
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