BE827930A

BE827930A - Nouveaux derives de l'ergoline, leur preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: BE827930A
Application number: BE155406A
Authority: BE
Priority date: 1974-04-16
Filing date: 1975-04-14
Publication date: 1975-10-14
Also published as: ZA752423B

Description


  Nouveaux dérivés de l'ergoiine, leur préparation et leur application! 

  
 <EMI ID=1.1>  

  
 <EMI ID=2.1> 

  
La présente invention a pour objet de nouveaux  dérivés de l'ergoline, leur préparation et leur application  en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. 

  
L'invention concerne plus particulièrement les 

  
 <EMI ID=3.1> 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi las atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phënoxy, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de

  
 <EMI ID=5.1> 

  
d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

  
Les composés de formule I existent sous forme d'isomères 8S de formule Ia et d'isomères 8R de formule Ib
 <EMI ID=6.1> 
  <EMI ID=7.1>  dans lesquelles R a la signification déjà donnée, et sous forme de mélanges de ces isomères. Bien entendu, toutes ces formes et ces mélanges font partie de la présente invention.

  
Les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs présents dans le reste R contiennent de préférence de

  
1 à 4 atomes de carbone.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
au procédé de l'invention, on réduit le composé de formule II

  

 <EMI ID=9.1> 


  
en présence d'une amine de formule III

  

 <EMI ID=10.1> 


  
dans laquelle R a la signification déjà donnée.

  
On effectue avantageusement la réduction par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur métallique, de préférence le palladium, éventuellement utilisé

  
sur un support tel que le charbon actif. On opère de préférence dans un solvant organique approprié, comme par exemple un -  alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol ou un

  
acide carboxylique aliphatique inférieur tel que l'acide acétique, sous des conditions de température et de pression normales.

  
Selon une variante du procédé de l'invention,

  
on réduit les bases de'Schiff obtenues par réaction, en présence d'un agent de condensation, du composé de formule II avec les composés de formule III.

  
On effectue par exemple la réduction des bases

  
de Schiff au moyen d'un hydrure tel que le borohydrure de sodium ou le cyano-borohydrure de sodium, à une température  <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
isoler préalablement du mélange réactionnel la base de Schiff formée par réaction du composé de formule II avec le composé de formule III.

  
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés sleon les méthodes habituelles. Ils sont obtenus sous forme d'un mélange des isomères de formules la et Ib qu'on peut, si on le désire, dédoubler selon les méthodes connues, par exemple par chromatographie. On effectue par exemple la chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de solvants approprié ,comme par exemple un mélange d'un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène et de quantités croissantes d'un alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol. Le cas échéant,

  
on peut transformer les bases libres de formules I, la ou Ib en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues.

  
A la température ambiante, les composés de

  
formule I ainsi que leurs isomères sont des substances cristallines. Leurs sels d'addition d'acides sont stables

  
et cristallisables à la température ambiante.

  
Le composé de formule II, utilisé comme produit

  
de départ, peut être obtenu par réaction du composé de

  
formule V 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
avec un acide; comme par exemple l'acide chlorhydrique. On effectue la réaction en chauffant le mélange réactionnel  <EMI ID=14.1>  ......... jusqu'à ce que le dégagement d'azote soit termine.

  
On obtient- le -composé- de formule V en faisant réagir dans un solvant anhydre inerte un dérivé fonctionnel réactif de l'acide de formule IV

  

 <EMI ID=15.1> 


  
avec un azidure de métal alcalin. Comme dérivé fonctionnel réactif du composé de formule IV, on utilise par exemple

  
le produit- d'addition de cet acide avec un complexe formé

  
à partir d'un N-dialkyl(inférieur)amide d'un acide monocarboxylique aliphatique contenant de 1 à 3 atomes de carbone, de préférence le diméthylformamide, et d'un agent d'halogénation tel que le chlorure d'oxalyle, le phosgène ou le chlorure de thionyle. On peut également utiliser le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule IV, le produit d'addition avec le carbodiimide ou l'anhydride mixte formé entre l'acide de formule IV et l'acide sulfurique ou trifluoroacétique. On effectue la réaction à une température comprise entre -20 et +20[deg.].

  
Les produits de départ dont la préparation n'est pas décrite sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la

  
 <EMI ID=16.1> 

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades.

Exemple 1

  
6-méthyl-8-(3-pyridylamino)-ergoline

  
 <EMI ID=17.1> 

  
de 6-méthyl-8-oxo-ergoline, 34,0 g de 3-aminopyridine et

  
7  <EMI ID=18.1> 

  
4,0 g de carbonate de potassium,et on laisse reposer le mélange réactionnel à cette température pendant 6 heures. On dissout ensuite dans 400 ml d'un mélange à parts égales

  
de méthanol et de dioxanne la base de Schiff obtenue sous forme d'une bouillie noire, on refroidit à 0[deg.] et, en l'espace d'une heure, on réduit la base en ajoutant par portions,

  
à 0[deg.] et sous agitation, 18,9 g de borohydrure de sodium.

  
On évapore le mélange réactionnel à siccité dans un évaporateur rotatif, on reprend le résidu dans 2,5 litres de chlorure de méthylène et on lave à 6 reprises avec un litre d'eau.

  
On extrait successivement les phases aqueuses avec 1 litre

  
de chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on les traite par 3 g de charbon actif, on les filtre sur du talc et on les évapore. Afin de la purifier, on dissout la mousse brune ainsi obtenue dans 500 ml d'éthanol, puis on fait précipiter le produit sous forme de tartrate par addition d'une solution de 22,5 g d'acide L(+)-tartrique dans 1 litre d'éthanol. On filtre

  
le tartrate, on le lave avec 200 ml d'éther et on le sèche. On dissout à chaud dans 1,5 litre d'eau le sel ainsi obtenu, on ajuste le pH de cette solution à 7 au moyen d'hydroxyde

  
de potassium 2N et on extrait à 3 reprises avec à chaque

  
fois 2 litres de chlorure de méthylène. On sèche les phases de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium, on les filtre sur du talc et on les évapore. On chromatographie la base brute ainsi obtenue

  
 <EMI ID=19.1> 

  
mélange de chlorure de méthylène et de méthanol dans le rapport 98:2.On obtient ainsi la base à l'état pur sous forme d'une mousse. On la dissout dans 20 ml de méthanol et on ajoute 3 ml d'eau distillée, ce qui fait cristalliser la 6-méthyl-8-(3-pyridyl-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
le chloroforme). 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
A une solution de 14,5 g de 6-méthyl-8-(3-pyridyl-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
¯7  <EMI ID=24.1> 

  
chaude de 10,2 g d'acide L(+)-tartrique dans 300 ml d'éthanol. Le tritartrate précipite aussitôt. On maintient le mélange

  
à 0[deg.] pendant une heure, puis on le filtre. On lave les cristaux avec 30 ml d'éthanol et on les sèche à 80[deg.] sous vide poussé. On obtient ainsi le tritartrate de bis[6-méthyl-8-
(3-pyridylamino)-ergoline]; il fond à 151-153[deg.];

  
 <EMI ID=25.1> 

Exemple 2

  
 <EMI ID=26.1> 

  
On hydrogène sous les conditions normales 17,8 g d'hydrogénomaléate de 6-méthyl-8-oxo-ergoline et 23,5 g

  
de 3-amino-pyridine dans 500 ml de méthanol en présence de

  
12 g d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon.-

  
Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée (après environ
120 heures), on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat sous pression réduite au bain-marie à 60[deg.]. On chromatographie le résidu d'évaporation sur 30 fois sa quantité de gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène contenant des quantités croissantes de méthanbl. La séparation chromatographique des isomères est effectuée comme suit :

  
Par élution avec du chlorure de méthylène contenant 2 ou 3% de méthanol, on obtient la

  
 <EMI ID=27.1> 

  
(c = 0,56 dans le méthanol). Le dichlorhydrate cristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther et fond à partir de 220[deg.] (avec décomposition , sous pression réduite);

  
 <EMI ID=28.1> 

  
d'éluer avec du chlorure de méthylène contenant de 3 à 5%

  
de méthanol, on obtient d'abord des mélanges, puis, à l'état pur, la

  
 <EMI ID=29.1> 

  
(c = 0,52 dans le méthanol). 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Tout en hydrogénant sous les conditions normales, on ajoute goutte à goutte, pendant environ 7 heures, une solution de 35,6 g de 6-méthyl-8-oxo-ergoline dans 1,4 litre d'acide acétique glacial 3 un mélange de 35 g de palladium

  
à 10% sur charbon et de 18,6 g de 2-méthoxy-5-amino-pyridine dans 400 ml d'acide acétique glacial.Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre le catalyseur, on évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu

  
dans du chlorure de méthylène contenant 15% d'isopropanol

  
et on le lave avec de l'ammoniaque glacée et de l'eau. On sèche les phases organiques réunies, on les évapore et on chromatographie le résidu d'évaporation sur 80 fois sa quantité de gel de silice en utilisant, comme êluant, du chlorure de méthylène contenant des quantités croissantes

  
de méthanol. 

  
Par élution avec du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol, on obtient la

  
 <EMI ID=31.1> 

  
formule Ia)

  
le dichlorhydrate fond à partir de 225[deg.] (avec décomposition) après recristallisation dans un mélange de méthanol et

  
 <EMI ID=32.1> 

  
à parts égales d'éthanol et d'eau). En continuant d'éluer avec du chlorure de méthylène contenant 4% de méthanol, on obtient la

  
 <EMI ID=33.1> 

  
formule Ib) 

  
elle fond à partir de 265[deg.] (avec décomposition) après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone;

  
 <EMI ID=34.1> 

  
Le dichlorhydrate fond à partir de 220[deg.] (avec décomposition),

  
 <EMI ID=35.1> 

  
(c = 0,5 dans un mélange 3 parts égales d'éthanol et d'eau). 

Exemple 4

  
 <EMI ID=36.1> 

  
En procédant.comme décrit à l'exemple 3, mais en utilisant comme composé de formule III la 2-êthoxy-5-aminopyridine, on obtient la

  
 <EMI ID=37.1> 

  
de formule la)

  
F = 148-150[deg.] après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther ;

  
la] 20 = +68 - 3[deg.] (c = 0,5 dans la pyridine), et la

  
 <EMI ID=38.1> 

  
formule Ib)

  
elle fond à partir de 270[deg.] (avec décomposition) après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther;

  
 <EMI ID=39.1> 

Exemple 5

  
6-méthyl-8-(2-isopropoxy-5-pyridylamino)-ergoline

  
En procédant comme décrit à l'exemple 3, mais

  
en utilisant comme composé de formule III la 2-isopropoxy-5amino-pyridine, on obtient la

  
 <EMI ID=40.1> 

  
de formule la)

  
F = 104-105[deg.] après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther; 

  
la] 20 = +65 &#65533; 3[deg.] (c = 0,5 dans la pyridine), et la

  
 <EMI ID=41.1> 

  
de formule Ib)

  
F = 243 -244[deg.] après recristallisation dans un mélange d'acétone

  
 <EMI ID=42.1> 

  
En procédant comme décrit à l'exemple 3, mais en utilisant comme composé de formule III la 2-nbutoxy-5-amino-pyridine, on obtient la

  
 <EMI ID=43.1> 

  
de formule la)  <EMI ID=44.1> 

  
F = 81-82[deg.] après recristallisation dans un mélange d'éther

  
 <EMI ID=45.1> 

  
pyridine); 

  
le dibromhydrate fond à partir de 205[deg.] (avec décomposition); 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
d'éthanol et d'eau),

  
et la

  
 <EMI ID=47.1> 

  
formule Ib)

  
F = 185-187[deg.] après cristallisation dans un mélange de méthanol

  
 <EMI ID=48.1> 

  
le dibromhydrate fond à partir de 225[deg.] (avec décomposition) après recristallisation dans un mélange de méthanol et

  
 <EMI ID=49.1> 

  
parts égales d'éthanol et d'eau).

Exemple 7

  
 <EMI ID=50.1> 

  
En procédant comme décrit à l'exemple 3, mais en utilisant comme composé de formule III la 2-tert.-butoxy-5amino-pyridine, on obtient la

  
 <EMI ID=51.1> 

  
de formule Ia)

  
l'hydrogénomaléate hydraté fond à 112-114[deg.] après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther;

  
 <EMI ID=52.1> 

  
d'éthanol et d'eau),

  
et la

  
 <EMI ID=53.1> 

  
de formule Ib)

  
F = 244-246[deg.] après recristallisation dans un mélange de

  
 <EMI ID=54.1> 

  
pyridine).

Exemple 8

  
6-méthyl-8-(2-phénoxy-5-pyridylamino)-ergoline

  
En procédant comme décrit à l'exemple 3, mais en utilisant comme composé de formule III la 2-phénoxy- <EMI ID=55.1>  de formulé Ia)

  
F = 186-188[deg.] après recristallisation dans un mélange d'acétone

  
 <EMI ID=56.1> 

  
pyridine),.

  
et la

  
 <EMI ID=57.1> 

  
formule Ib)

  
F = 240-241[deg.] après recristallisation dans un mélange de

  
 <EMI ID=58.1> 

  
pyridine).

  
En procédant comme décrit aux exemples 2 à 8 et en utilisant les amines correspondantes, on peut préparer les composés du tableau I suivant et leurs isomères:

TABLEAU I

  

 <EMI ID=59.1> 

Exemple 14

  
 <EMI ID=60.1> 

  
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme composé de formule III la 2-méthylthio5-amino-pyridine, on peut préparer les composés suivants :

  
 <EMI ID=61.1> 

  
le tartrate hémihydraté fond à partir de 218[deg.] (avec décomposition) après recristallisation dans un mélange de méthanol

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
comme produit de départ dans les exemples précédents,

  
1  <EMI ID=64.1> 

  
On introduit dans un ballon sous atmosphère d'azote 23 ml de diméthylformamide anhydre dans 100 ml

  
de chloroforme anhydre et on refroidit à -20[deg.]. On ajoute sous agitation,en l'espace de 15 à 20 minutes,une solution de 10,4 ml de chlorure d'oxalyle dans 50 ml de chloroforme anhydre et on continue d'agiter pendant environ 20 minutes. On ajoute sous atmosphère d'azote 77 ml de diméthylformamide

  
 <EMI ID=65.1> 

  
golène-8-carboxylique dans 200 ml de chloroforme anhydre et on refroidit le mélange réactionnel à -30[deg.]. On ajoute

  
au mélange ainsi obtenu, sous atmosphère d'azote, la solution préparée plus haut. La température monte légèrement et la couleur du mélange réactionnel passe du brun-gris au violet.

  
On ajoute le mélange réactionnel à -20[deg.], sous atmosphère d'azote et sous vive agitation, à une suspension de 14,3 g d'azidure de sodium pulvérisé dans 300 ml de chloroforme anhydre, puis on le rince avec un peu de chloroforme anhydre. On agite pendant encore une heure sans refroidir ; la température monte à environ +15[deg.] et le mélange réactionnel se colore en noir-vert. On centrifuge à 3.000 t/min. pendant
20 minutes, on décante la solution noir-vert, on reprend

  
le résidu dans 300 ml de chloroforme et on le filtre sur un filtre en verre fritté (dimension des pores :3). On met le résidu de filtration à trois reprises en suspension dans

  
200 ml d'eau glacée, on essore à chaque fois, puis on lave avec 300 ml d'éther diéthylique. On obtient ainsi le chlor-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
d'un produit vert foncé ; on l'utilise sans le sécher pour la réaction suivante.

  
 <EMI ID=67.1> 

  
carboxazide brut non séché, obtenu sous a), on verse 1000 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N bouillant. Il se forme aussitôt un intense dégagement d'azote. On continue de chauffer  <EMI ID=68.1>  au bain d'huile à 150-160[deg.], jusqu'à ce que le dégagement

  
 <EMI ID=69.1> 

  
clarifiée.On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on y verse 2000 ml d'êther diéthylique et,tout en agitant, on alcalinise à pH 8 avec environ 150 ml de bicai bonate de sodium IN. On sépare-les -phases et on extrait

  
la phase aqueuse à 3 reprises avec à chaque fois 500 ml d'éther diéthylique, puis on lave les phases éthérées à 2 reprises avec à chaque fois 200 ml d'eau. On sèche les extrai éthérés sur sulfate de sodium, on y ajoute 2 g de charbon actif, on agite pendant 3 minutes, puis on filtre sur hyflo. On évapore le filtrat sous pression réduite à environ 50 ml; la 6-méthyl-8-oxo-ergoline cristallise alors sous forme

  
d'un composé jaune à brun clair fondant à 206[deg.] (avec décomposition), .ou à 228[deg.] .sous vide poussé (avec décomposition);

  
 <EMI ID=70.1>  

  
.............

  
 <EMI ID=71.1> 

  
été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Ils exercent notamment une inhibition de la sécrétion de l'hormone lutéotrope (prolactine), comme il ressort des essais décrits ci-après. Cette action est particulièrement prononcée avec les isomères de formule la, comme par exemple la 6-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
L'action inhibitrice des composés de formule I sur la sécrétion de la prolactine a été mise en évidence chez la

  
 <EMI ID=73.1> 

  
la prolactine hypophysaire. On sépare momentanément de sa portée une rate qui allaite, ce qui provoque chez celle-ci une accumulation de prolactine dans l'hypophyse. Lorsqu'on remet ensuite la femelle et ses petits en présence, la prolactine ainsi accumulée est libérée en un laps de temps relativement court [voir à ce sujet Grosvenor et coll., J.Endocr. 52, 11 (1972)]. Cette déplétion de la prolactine hypophysaire est inhibée par les composés de formule I. On observe par exemple une inhibition de 100% deux heures après administration par voie sous-cutanée d'une dose de 0,34 mg/kg

  
 <EMI ID=74.1> 

  
D'une façon générale, les composés de formule la administrés par voie sous-cutanée à la dose de 5 mg/kg inhibent totalement la déplétion de la prolactine hypophysaire et provoquent même une légère augmentation de la teneur en prolactine de l'hypophyse.

  
On a également déterminé l'action des composés de formule I sur le taux de prolactine dans le sérum chez le rat mâle. On administre la substance à essayer par voie souscutanée et, après un temps donné, on décapite les animaux, on recueille du sang et on détermine la teneur en prolactine dans le sérum par radio-immuno-assay. On appelle DE la dose qui abaisse de 50% le taux de prolactine. Les composés de formule I abaissent le taux de prolactine dans le sérum chez

  
&#65533;¯7 ........ : 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

TABLEAU II

  

 <EMI ID=77.1> 


  
Les composés de formule I exercent également une inhibition de la lactation, mise en évidence chez la rate dans l'essai suivant.

  
Juste avant la mise bas, on isole des rates gravides dans des cages. séparées.. On- ne. laisse à chaque mère que 8 petits par portée. A partir du 6ème jour après la naissance et jusqu'au llème jour, on pèse quotidiennement les portées à 1 gramme près. Le Sème jour, on administre le composé à étudier à la mère par voie sous-cutanée. On considère que la

  

 <EMI ID=78.1> 


  
 <EMI ID=79.1> 

  
représente l'augmentation de poids du Sème au 9ème jour, c'est-â-dire après l'administration de la substance à étudier,

  
 <EMI ID=80.1> 

  
jour, c'est-à-dire avant l'administration de la substance à essayer. Les composés de formule I exercent dans cet essai une nette inhibition de la lactation.. Avec le dichlorhydrate de la 6-méthyl-8S-(3-pyridylamino)ergoline, on a obtenu les  <EMI ID=81.1> 

  
résultats rassemblés dans le tableau III suivant.

TABLEAU III 

  

 <EMI ID=82.1> 


  
 <EMI ID=83.1> 

  
une action inhibitrice sur les tumeurs des glandes mammaires, mise en évidence chez la rate dans l'essai suivant. On provoque chez des rates l'apparition de tumeurs cancéreuses des

  
 <EMI ID=84.1> 

  
anthracène. On administre ensuite pendant 4 semaines le composé à essayer mélangé à la nourriture, puis on compare le nombre, l'étendue et le poids des tumeurs des animaux traités et des animaux témoins. Administrés à des doses comprises

  
 <EMI ID=85.1> 

  
cet essai une nette inhibition des tumeurs mammaires.

  
 <EMI ID=86.1> 

  
peuvent être utilisés en thérapeutique, entre autres, pour la prophylaxie et le traitement de la lactation physiologique, de la galactorrhée et du cancer du sein, pour le traitement des néphropathies et des inflammations rénales chroniques, pour la régulation du bilan hydrique et électrolytique, pour le traitement des oedèmes, de l'hypertension essentielle et rénale, et d'états critiques tels que les crises de migraine et le syndrome prémenstruel.

  
Les composés de formule I se signalent également par une activité sur le système nerveux central, comme il ressort des essais suivants effectués chez le rat.

  
On a étudié notamment l'action des composés de formule I sur la catalepsie provoquée par la tétrabénazine  <EMI ID=87.1>  ............. chez le rat. La tétrabênazine, à la dose de 3 mg/kg par voie sous-cutanée, provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie par un mécanisme d'action analogue à celui de la réserpine.

  
On évalue l'intensité de la catalepsie selon un système de notes. Lorsqu'une substance exerce une action inhibitrice sur la catalepsie provoquée par la tétrabênazine, la valeur numérique attribuée à ce symptôme diminue; par contre, lorsqu'elle renforce la catalepsie, cette valeur numérique augmente. Le composé à essayer est administré par voie intrapéritonéale, en même temps que la tétrabénazine. Administrés

  
à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg, les composés de formule I exercent une nette inhibition sur la catalepsie provoquée par la tétrabénazine chez le rat. Avec le dichlorhydrate de la 6-méthyl-8S-(3-pyridylamino)-ergoline, par exemple, la valeur numérique attribuée à la catalepsie diminue de 80% après administration d'une dose de 16 mg/kg.

  
On a également étudié l'action des composés de formule I sur les récepteurs dopaminergiques centraux chez le rat, selon la méthode décrite par U. Ungerstedt dans Acta physiol.scand.Suppl. 367, 49-93 (1971). On injecte unilatéralement de la 6-hydroxydopamine dans la substance noire, ce

  
qui entraîne, après une semaine, la dégénérescence unilatérale des voies nigro-striées. Cette lésion unilatérale engendre

  
une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques striés

  
qui se traduit, après administration d'une substance stimulante, par un comportement de rotation contralatérale à la lésion. Administrés par voie sous-cutanée à des doses comprises entre 0,5 et 5 mg/kg, les composés de formule I induisent

  
dans cet essai une nette stimulation des récepteurs dopaminergiques centraux. Avec le dichlorhydrate de la 6-méthyl-8S-
(3-pyridylamino)ergoline et le tritartrate de la 6-méthyl-8-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
exemple, on observe un intense comportement de rotations contralatérales après administration par voie sous-cutanée d'une dose de 3 mg/kg.

  
Grâce à ces propriétés, les composés de formule I

  
¯7  <EMI ID=89.1>  ..............  peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti-parkinsoniens.

  
Pour les différentes indications mentionnées cidessus, les composés de formule I seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,5 et 50 mg de substance active, qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires.

  
 <EMI ID=90.1> 

  
déterminée chez le rat. Pour le dichlorhydrate de la 6-méthyl8S-(3-pyridylamino)ergoline et le tritartrate de la 6-mëthyl-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
par voie orale.

  
 <EMI ID=92.1> 

  
acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être

  
 <EMI ID=93.1> 

  
compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients,

  
on pourra utiliser par exemple: '- 

  
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..;

  
pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..;

  
pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..;

  
pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des

  
 <EMI ID=94.1> 

  
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  

 <EMI ID=97.1> 
 

  

 <EMI ID=98.1> 


  
*) Ce qui correspond à 5 mg de la base libre

  
On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés.

  
Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 5 mg de substance active (calculée comme base libre).

Claims

<EMI ID=99.1>

<EMI ID=100.1>

REVENDICATIONS

1.- Nouveaux dérives de l'ergoline, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I

<EMI ID=101.1>

<EMI ID=102.1>

tuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de

<EMI ID=103.1>

d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que-ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

2.- Nouveaux dérivés de l'ergoline, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia

<EMI ID=104.1>

dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle portant éven-

<EMI ID=105.1>

atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes

7 <EMI ID=106.1>

............. alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de <EMI ID=107.1>

d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

3.- Nouveaux dérivés de l'ergoline, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib

<EMI ID=108.1>

dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle port-nt éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de

<EMI ID=109.1>

d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

4.- Nouveaux dérivés de l'ergoline, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 6-mêthyl-8-(3-pyridylamino)

<EMI ID=110.1>

8-(2-isopropoxy-5-pyridylamino)ergoline, la 6-mêthyl-8-(2-nbutoxy-5-pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl-8-(2-tert.butoxy-5-pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl-8-(2-phénoxy-5pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl-8-(2-méthyl-5-pyridylamino)

<EMI ID=111.1>

méthylthio-5-pyridylamino)ergoline, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. .........

5.- Un dérivé de l'ergoline spécifié à la revendication 4, caractérisé en ce qu'il se trouve sous forme d'isomère 8S, d'isomère 8R ou de mélange de ces isomères.

6.- La 6-méthyl-8S-(3-pyridylamino)ergoline et lès sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques.

7.- Un procédé de préparation des dérivés de

<EMI ID=112.1>

<EMI ID=113.1>

dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle portant éven-

<EMI ID=114.1>

atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de

<EMI ID=115.1>

d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et de leurs sels,caractérisé en ce qu'on réduit le composé de formule II

<EMI ID=116.1>

en présence d'une amine de formule III

<EMI ID=117.1>

dans laquelle R a la signification déjà donnée, et, le cas

�7 échéant, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques.

8.- Un procédé de préparation des dérivés de

<EMI ID=118.1>

<EMI ID=119.1>

dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de

<EMI ID=120.1>

d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit les bases de Schiff obtenues par réaction, en présence d'un agent de condensation, du composé de formule II

<EMI ID=121.1>

avec des composés de formule III

<EMI ID=122.1>

dans laquelle R a la signification déjà donnée, et, le cas échéant, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques.

9.- Un procédé selon l'une quelconque des revendi- <EMI ID=123.1>

cations 7 et 8, caractérisé en ce qu'on dédouble selon les

<EMI ID=124.1>

8S et 8R de formules la et Ib

<EMI ID=125.1>

dans lesquelles R a la signification donnée aux revendications 7 et 8.

10.- L'application en thérapeutique des dérivés de l'ergoline spécifiés à l'une quelconque des revendications

1 à 6, à titre de principes actifs de médicaments.

11.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'ergoline répondant

<EMI ID=126.1>

<EMI ID=127.1>

dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phênoxy, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de

<EMI ID=128.1>

d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, à l'état de

base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue

7 <EMI ID=129.1>

pharmaceutique.

12.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'ergoline répondant

à la formule Ia

<EMI ID=130.1>

dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle portant éven-

<EMI ID=131.1>

atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de

<EMI ID=132.1>

d'hydrogène ou.un groupe alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue

pharmaceutique.

13.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'ergoline répondant

à la formule Ib

<EMI ID=133.1>

dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle portant éventuellement un ou-plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes <EMI ID=134.1>

alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de

<EMI ID=135.1>

d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

14.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'ergoline choisi

<EMI ID=136.1>

8-(2-isopropoxy-5-pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl-8-(2-nbutoxy-5-pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl-8-(2-tert.-

<EMI ID=137.1>

pharmaceutiquement acceptables formés par ces composés.

15.- Un médicament selon la revendication 14, caractérisé en ce que le principe actif se trouve sous forme

<EMI ID=138.1>

16.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-méthyl-8S-(3-pyridylamino)

<EMI ID=139.1>

acceptable du point de vue pharmaceutique.

17.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 11 à 16, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.

18.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.