CH619935A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH619935A5
CH619935A5 CH172277A CH172277A CH619935A5 CH 619935 A5 CH619935 A5 CH 619935A5 CH 172277 A CH172277 A CH 172277A CH 172277 A CH172277 A CH 172277A CH 619935 A5 CH619935 A5 CH 619935A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
product
derivative
radical
addition salts
Prior art date
Application number
CH172277A
Other languages
English (en)
Inventor
Lucien Nedelec
Jacques Guillaume
Claude Dumont
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of CH619935A5 publication Critical patent/CH619935A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

La présente invention a pour objet des procédés de préparation des nouveaux dérivés de la m-trifluorométhylphénylpipéridine de formule I:
R
dans laquelle R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone ou un radical phénylalcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Dans la formule I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, isobutyle ou pentyle; le terme radical alcényle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical allyle; le terme radical alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical propargyle; le terme radical phénylalcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical benzyle, phénéthyle ou phényl-2 propyle.
Les sels d'addition avec les acides peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iod-hydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique.
Parmi les produits de formule I, on peut citer notamment ceux pour lesquels R représente un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, benzyle ou phénéthyle. On peut citer également leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Parmi ces produits, on retient plus particulièrement les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, dans laquelle R représente un radical méthyle, propyle, isopropyle ou benzyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Parmi ces derniers, on peut citer notamment la N-méthyl 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine, la N-isopropyl 3-(m-tri-fluorométhylphényl)pipéridine, la N-propyl 3-(m-trifluorométhyl-phényl)pipéridine, la N-phénylméthyl 3-(m-trifluorométhylphényl)-pipéridine et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Le procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus et de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques est caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619 935
(II)
X/
acidifie par addition d'acide chlorhydrique, pour former le chlorhydrate de l'acétate de formule VI et on hydrogénolyse ce dernier chlorhydrate, pour obtenir un chlorhydrate du produit de formule:
H
(Ia)
CF3
avec du magnésium au sein d'un éther anhydre, pour obtenir le dérivé magnésien de formule:
Mg-Br
(III)
fait réagir ce dernier avec la N-benzylpipéridone de formule:
(IV)
pour obtenir un dérivé de formule:
(V)
acétyle ledit dérivé de formule V, pour obtenir un acétate de formule:
(VI)
et on fait réagir le produit de formule IA, sous forme de base, avec un halogénure de formule:
Hal-R
(VII)
dans laquelle Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir le produit de formule IB, puis que l'on isole et, si désiré, salifie ce dernier.
Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit peut être exécuté comme suit:
a) la réaction du dérivé de formule II avec du magnésium est effectuée au sein d'un éther anhydre, tel que le tétrahydro-
30 furanne ou l'éther éthylique;
b) la réaction du dérivé magnésien de formule III avec la N-benzylpipéridone de formule IV est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre, tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique;
35 c) l'acétylation du dérivé de formule V est effectuée à chaud au moyen de l'anhydride acétique, en présence d'acide sulfurique;
d) l'hydrogénolyse du chlorhydrate de l'acétate de formule VI est effectuée au moyen de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, tel que le palladium, au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire, tel que le méthanol ou l'éthanol;
e) la réaction du produit de formule IA avec un halogénure de formule VII est effectuée au sein d'un solvant organique, tel que l'acétone en présence d'oxyde d'argent ou de carbonate de sodium.
L'invention a encore pour objet un autre procédé de préparation des dérivés définis par la formule IB ainsi que de leurs sels, qui consiste à préparer d'abord, selon le procédé indiqué ci-dessus, un produit de formule V, puis on déshydrate ledit produit de formule V, pour obtenir un produit de formule:
(VIII)
puis on hydrogène ce dernier, pour obtenir un produit de formule IA que l'on fait réagir avec l'halogénure Hai—R comme ci-dessus.
Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le second procédé de préparation ci-dessus décrit peut être exécuté comme suit:
a) la déshydratation du produit de formule V est effectuée au moyen d'un agent déshydratant énergique, tel que l'acide poly-phosphorique, l'anhydride phosphorique, l'acide paratoluène-sulfonique, au sein d'un solvant organique, tel que le xylène et au reflux du mélange;
b) l'hydrogénation du produit de formule VIII est effectuée au moyen de l'hydrogène gazeux, en présence d'un catalyseur, tel que le palladium, par exemple, dans l'acide acétique.
L'invention a aussi pour objet des procédés de préparation des produits de formule IB dans laquelle R représente un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à S atomes de carbone, ainsi que de leurs sels, qui consistent à préparer d'abord, selon l'un des procédés indiqués ci-dessus, le produit de formule IA, puis on fait réagir avec ledit produit de formule Ia,
- soit un anhydride de formule:
X-O-CO-CH3 dans laquelle X représente un radical formyle, pour obtenir un produit de formule IX:
dans laquelle X a la signification déjà indiquée, - soit un anhydride d'acide de formule:
Y-O-Y
dans laquelle Y représente un radical acyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone,
- soit un chlorure d'acide de formule:
Y—Cl dans laquelle Y a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule IX dans laquelle X a la signification de Y, puis on réduit le produit de formule IX, pour obtenir un produit de formule I, dans laquelle R représente un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et on isole et, si désiré, on salifie ce dernier.
Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, les procédés de préparation décrits peuvent être exécutés comme suit:
a) la réaction du produit de formule IA avec l'anhydride de formule:
X-O-CO-CH3 avec l'anhydride d'acide de formule:
Y-O-Y
ou avec le chlorure d'acide de formule:
Y—Cl est effectuée au sein d'un solvant organique, tel que le benzène;
b) la réduction du produit de formule IX est effectuée au moyen de l'hydrure d'aluminium-lithium, au sein d'un solvant organique, tel que le tétrahydrofuranne.
Les dérivés de formule IB présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de for619 935
mule IB en faisant réagir, en proportions sensiblement stœchio-métriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés.
On connaissait déjà certaines 3-phénylpipéridines dont le radical phényle est substitué en position méta et para par deux groupes hydroxy ou acyloxy et dont l'atome d'azote n'est pas substitué (brevet français N° 2310761). De même, le brevet belge N° 841794 décrit des 3-phénylpipéridines dont le noyau phényle est substitué en position méta et para par des groupes hydroxy ou acyloxy et dont l'atome d'azote est substitué par un radical alcoyle, alcényle ou aralcoyle. A la différence de ces dérivés, les nouveaux composés de formule IB sont substitués en position méta, de façon spécifique, par un radical trifluorométhyle et, à l'atome d'azote du cycle pipéri-dique, par un radical alcoyle, alcényle, alcynyle ou phénylalcoyle.
Les produits, obtenus par les procédés objets de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharma-cologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antidépressives, antiparkinsoniennes et anorexigènes.
Ces propriétés justifient l'utilisation, à titre de médicaments, des dérivés de m-trifluorométhylphénylpipéridine, tels que définis par la formule IB, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharma-ceutiquement acceptables.
Parmi ces médicaments, on retient, de préférence, les médicaments constitués par les nouveaux dérivés de la m-trifluoro-méthylphénylpipéridine répondant à la formule IB dans laquelle R représente un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, benzyle ou phénéthyle, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule IB dans laquelle R représente un radical méthyle, propyle, isopropyle ou benzyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers médicaments, on retient tout particulièrement les produits dont les noms suivent:
- la N-méthyl 3-^m-trifluorométhylphényl)pipéridine,
- la N-isopropyl 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine,
- la N-propyl 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine,
- la N-phénylméthyl 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine,
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement des dépressions, de la mélancolie, des psychoses maniacodépressives, des dépressions réactionnelles et d'épuisement, des dépressions névrotiques, de la maladie de Parkinson et de l'obésité.
La dose usuelle, variable, selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple de 10 mg à 300 mg/j, par voie orale chez l'homme.
Les dérivés de la m-trifluorométhylphénylpipéridine de formule IB et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits dérivés ou l'un au moins desdits sels.
Ces compositions, destinées à la voie digestive ou parentérale, peuvent être, par exemple, solides ou liquides, et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles peuvent être préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Le procédé de l'invention permet d'obtenir, à titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule IB:
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619 935
o O
- les produits de formule: _____
r,-0
CF
dans laquelle A représente un radical hydroxy ou un radical acétoxy et B représente un atome d'hydrogène ou A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone,
- le produit de formule IX:
CHO
CF
Il va être donné maintenant des exemples de mise en œuvre de l'invention.
Exemple IA:
Chlorhydrate de la 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine
Stade A : N-benzyl 3-hydroxy 3-(m-trifluorométhylphényl)-
pipéridine:
a) Préparation du magnésien du 3-bromotrifluorométhylbenzène
On met en suspension 11 g de magnésium dans 15 cm3 d'éther,
ajoute un cristal d'iode, puis en 1V* h, une solution de 100 g de 3-bromotrifluorométhylbenzène dans 300 cm3 d'éther.
On agite 2 h à température ambiante;
b) Condensation
A la solution de magnésien préparée ci-dessus et refroidie à + 5°C, on ajoute en 1 h environ une solution de 70 g de N-benzyl 3-pipéridone dans 300 cm3 d'éther.
On agite 15 mn au bain de glace, puis 1 h à température ambiante.
On hydrolyse en versant lentement le mélange réactionnel sur 800 cm3 d'eau et de glace.
On agite, filtre et extrait la phase organique 4 fois par 400 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et une fois à l'eau salée.
On refroidit la solution acide au bain de glace et alcalinise en ajoutant de la triéthylamine. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec.
On obtient 100 g de produit brut que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant avec le mélange cyclohexane-85/chloro-forme-10/triéthylamine-5.
Après évaporation de l'éluant, on obtient 72 g de N-benzyl 3-hydroxy 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine sous la forme d'une résine orangée.
Spectre U.V. (éthanol)
Infi, à 253 nm
Ei% 1 cm
=21
Max. à 259 nm
Ejw
1 cm
=24
6=800
Max. à 263 nm
EI%
1 cm
=26
8=870
Max. à 270 nm pr/o
1 cm
=21
CO
II
1
Stade B: Chlorhydrate de l'acétate de N-benzyl 3-{m-trifluoro-méthyllphényl)pipéridin-3-ol
On introduit 37 g de N-benzyl 3-hydroxy 3-(m-trifluorométhyl-phényl)pipéridine dans 220 cm3 d'anhydride acétique, ajoute 0,3 cm3 d'acide sulfurique concentré et chauffe à 110°C pendant 1 h. Après refroidissement, on verse sur de l'eau glacée et agite pendant 15 mn. On alcalinise par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle.
On lave la phase organique à l'eau salée et sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation à sec, on obtient 39 g d'acétate de N-benzyl 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridin-3-ol sous la forme d'une résine.
Préparation du chlorhydrate
On dissout 39 g d'acétate de N-benzyl 3-(m-trifluorométhyl-phényl)pipéridin-3-ol dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle et, tout en refroidissant la solution par un bain de glace, on ajoute 100 cm3 d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique.
On distille sous vide, on ajoute à la résine ainsi obtenue 200 cm3 d'acétate d'éthyle, puis 200 cm3 d'éther.
On laisse cristalliser, on filtre, on rince à l'éther et on sèche. On obtient 36 g de chlorhydrate de l'acétate de N-benzyl 3-(m-tri-fluorométhylphényl)pipéridin-3-ol sous forme de cristaux incolores (F=206-207° C).
Stade C: Chlorhydrate de la 3-ijn-trifluorométhylphényï)-pipéridine
On introduit 36 g de chlorhydrate de l'acétate de N-benzyl 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridin-3-ol dans 700 cm3 d'éthanol, puis on ajoute 40 g de palladium à 10% sur charbon. On absorbe de l'hydrogène jusqu'à saturation et on filtre. On évapore sous vide, on lave les cristaux obtenus à l'éther et on sèche.
On recueille 21 g de chlorhydrate de la 3-(m-trifluorométhyl-phényl)pipéridine sous forme de cristaux incolores fondant à 200° C.
Exemple IB:
Chlorhydrate de la 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine
Stade A : N-benzyl 3-(m-trifluorométhylphényl) 1,2,5,6-tétrahydro-pyridine
On dissout 20 g de N-benzyl 3-hydroxy 3-{m-trifluorométhyl-phényl)pipéridine (obtenue au stade A de l'exemple IA) dans 200 cm3 de xylène. On ajoute 20 g d'anhydride phosphorique et on porte au reflux pendant 1V* h. Après refroidissement, on verse sur 200 cm3 d'eau glacée et on neutralise par addition lente de triéthylamine.
On extrait la phase aqueuse par du chlorure de méthylène et on lave à l'eau salée. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation à sec, on obtient 22 g de produit brut que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant avec le mélange cyclo-hexane-90/chloroforme-5/triéthylamine-5.
Après évaporation à sec, on obtient 11 g de N-benzyl 3-(m-tri-fluorométhylphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine.
Spectre U.V. (éthanol)
Max. à 246 nm El%m =280 e=8900
1 cm
Max. à317nm EJ°^= 38 e=1200
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
619 935
Stade B: 3-(m-Trifluorométhylphényl)pipéridine et son chlorhydrate
On met en suspension 3,5 g de palladium à 10% sur charbon dans 15 cm3 d'acide acétique. On ajoute une solution de 2,95 g de N-benzyl 3-(m-trifluorométhylphényl) 1,2,5,6-tétrahydro-pyridine dans 15 cm3 d'acide acétique.
On laisse absorber l'hydrogène jusqu'à saturation, soit 600 cm3. On élimine le palladium par filtration et évapore sous vide. On obtient 3 g de produit brut que l'on dissout dans 50 cm3 d'eau. On neutralise par du carbonate de sodium et on extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau salée et on sèche sur sulfate de magnésium.
Après évaporation du solvant, on obtient 1,8 g de 3-{m-tri-fluorométhylphényl)pipéridine sous la forme d'une huile jaune.
Préparation du chlorhydrate
On dissout 1,8 g de 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et on ajoute 25 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On laisse cristalliser. Après filtration, on rince à l'acétate d'éthyle et on sèche sous vide. On obtient 1,65 g de chlorhydrate que l'on purifie par recristallisation dans l'acétonitrile.
On recueille 1,45 g de chlorhydrate de 3-(m-trifluorométhyl-phényl)pipéridine sous forme de cristaux incolores (le produit obtenu est identique à celui de l'exemple IA).
Analyse pour Q2H14F3N, HC1=264,714:
Calculé: C 54,24 H 5,69 Cl 13,34 F 21,45 N5,27%
Trouvé: C 54,2 H 5,7 Cl 13,3 F 21,4 N 5,0 %.
Exemple 1C:
Chlorhydrate de la N-méthyl 3-(m-trifluorométhylphényl)-pipéridine
Stade A: 3-(m-trifluorométhylphényl) 1-pipéridine-carboxaldéhyde
On dissout 9,8 g de 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine (préparée comme indiqué à l'exemple IB) dans 100 cm3 de benzène anhydre et on ajoute 3,8 g d'anhydride formylacétique.
On agite 15 mn à température ambiante et on verse le mélange réactionnel sur 100 cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium.
On extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec.
On obtient 10 g de 3-(m-trifluorométhylphényl) 1-pipéridine-carboxaldéhyde sous la forme d'une résine incolore que l'on utilise telle quelle dans le stade suivant.
Stade B: N-méthyl 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine et son chlorhydrate
Dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, on introduit, par petites portions, 2 g d'hydrure d'aluminium-lithium. On refroidit à environ 7°C et ajoute, en 20 mn environ, en maintenant la température entre +5 et +10° C, une solution de 10 g de 3-(m-trifluoro-méthylphényl) 1-pipéridinecarboxaldéhyde dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite 1 h à température ambiante, on verse sur de la glace et on agite encore 15 mn à température ambiante.
On filtre, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau salée et on sèche sur sulfate de magnésium.
Après élimination sous vide des solvants, on recueille 9,1 g de N-méthyl 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine sous la forme d'une résine.
Préparation du chlorhydrate
On dissout 9,1 g de N-méthyl 3-(m-trifluorométhylphényl)-pipéridine dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle et on ajoute 40 cm3 d'acétate d'éthyle saturé en acide chlorhydrique.
On concentre et laisse cristalliser au réfrigérateur. On filtre, on rince à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther. On recueille 6,2 g de chlorhydrate impur (F = 185°C).
On dissout 5,8 g de ce chlorhydrate dans 20 cm3 de méthanol, on concentre au demi et on remplace le méthanol au fur et à mesure qu'il distille par de l'acétate d'éthyle. On laisse cristalliser, on filtre et on rince à l'éther. On recueille finalement 5,5 g de chlorhydrate de N-méthyl 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine sous forme de cristaux incolores (F = 188° C).
Analyse pour C13H16F3N,HC1=279,741:
Calculé: C 55,82 H 6,13 N 5,01 Cl 12,67 F 20,38%
Trouvé: C 55,7 H 6,2 N4,9 Cl 12,6 F 20,4%.
Exemple 2 :
Chlorhydrate de la N-isopropyl 3-{m-trifluorométhylphényl)-
pipéridine
On dissout 9,1 g de 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine (préparée comme indiqué à l'exemple IB) dans 45 cm3 d'acétone, puis on ajoute en deux fois, sous agitation, 4,5 g d'oxyde d'argent (3,4 g au début de la réaction, puis 1,1 g après 6/2 h d'agitation) et 4,9 cm3 d'iodure d'isopropyle.
On agite 24 h, on filtre, on recueille le filtrat et on évapore l'acétone. On obtient 10,4 g de N-isopropyl 3-(m-trifluorométhyl-phényl)pipéridine.
Préparation du chlorhydrate
On dissout 10,4 g de N-isopropyl 3-{m-trifluorométhylphényl)-pipéridine dans 150 cm3 d'éther et on abaisse la température de la solution à environ 4- 5°C.
En maintenant la température intérieure à environ +10° C, on ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle saturé d'acide chlorhydrique sec. On agite au bain de glace et on ajoute 50 cm3 d'éther. Après filtration et séchage sous vide, on obtient 10,2 g de chlorhydrate que l'on purifie par recristallisation dans l'acétonitrile. On recueille 7,45 g de chlorhydrate de la N-isopropyl 3-(m-trifluorométhylphényl)-pipéridine sous forme de cristaux incolores (F=213°C).
Analyse pour Ci5H2oF3N,HCl=307,803:
Calculé: C58,5 H 6,9 Cl 11,5 F 18,5 N4,55%
Trouvé: C 58,4 H 6,9 Cl 11,8 F 18,1 N4,4 %.
Exemple 3 :
Oxalate de la N-propyl 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine a) 3-{m-trifluorométhylphényl)pipéridine
On dissout 5 g de chlorhydrate de la 3-(m-trifluorométhyl-phényl)pipéridine (préparé comme indiqué à l'exemple IA) dans l'eau, on refroidit par un bain de glace, on alcalinise par addition de lessive de soude, on extrait à l'éther, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on distille à sec sous vide. On obtient 4,6 g de 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine.
b) Condensation
On introduit 4,6 g de 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine dans 25 cm3 d'acétone, on agite jusqu'à dissolution, puis on ajoute 2,5 g d'oxyde d'argent. On refroidit par un bain d'eau et de glace et on introduit goutte à goutte en 5 mn environ 2,5 cm3 d'iodure de propyle.
On laisse revenir à température ambiante, on agite pendant 16 h, on filtre et on distille à sec sous vide.
On purifie par Chromatographie sur gel de silice et on élue par le mélange cyclohexane/chloroforme/triéthylamine (85/10/5). Après distillation à sec sous vide, on recueille 4,3 g de N-propyl 3-(m-tri-fluorométhylphényl)pipéridine.
c) Oxalate de la N-propyl 3-{m-trifluorométhylphényl)-pipéridine
On dissout 4,2 g de N-propyl 3-(m-trifluorométhylphényl)-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619935
10
pipéridine dans 21 cm3 d'isopropanol, puis on ajoute 1,2 g d'acide oxalique.
On tiédit jusqu'à dissolution totale, puis on amorce la cristallisation. On glace, on essore, on lave à l'isopropanol et on sèche sous vide. Après une nouvelle recristallisation dans l'isopropanol, on recueille 5,28 g d'oxalate de la N-propyl 3-(m-trifluorométhyl-phényl)pipéridine sous forme de cristaux incolores fondant à 172-173°C.
Analyse pour Ci7H22F3N04= Calculé: C 56,50 H 6,14 Trouvé: C 56,8 H 6,2
361,374:
F 15,77 N 3,88% F 15,7 N 3,8 %.
Exemple 4:
Chlorhydrate de la \N-phénylméthyl 3-(m-trifluorométhylphényl)-
pipéridine
On introduit 4,6 g de 3-{m-trifluorométhylphényl)pipéridine (préparée comme indiqué au stade A de l'exemple 3) dans 22 cm3 d'acétone, puis on ajoute 2,2 g d'oxyde d'argent.
On refroidit par un bain d'eau et de glace et on introduit, goutte à goutte en 10 mn, à une température inférieure à 10° C, 2,55 cm3 (—3,6 g) de bromure de benzyle.
On agite 1 h à 0°C, on filtre et on distille à sec sous vide. On obtient 7 g de produit brut que l'on purifie par Chromatographie sur gel de silice et élue par le mélange cyclohexane/chloroforme/tri-éthylamine (85/10/5).
5
Après distillation à sec sous vide de l'éluant, on recueille 4,99 g de N-phénylméthyl 3-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine.
Préparation du chlorhydrate
10 On dissout la N-phénylméthyl 3-(m-trifluorométhylphényl)-pipéridine obtenue ci-dessus dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'acétate d'éthyle jusqu'à pH acide.
On glace, on essore, on lave à l'acétate d'éthyle et on sèche sous
15 vide. On obtient 4,98 g de chlorhydrate que l'on recristallise dans l'isopropanol. Après séchage, on recueille finalement 4,66 g de chlorhydrate de la N-phénylméthyl 3-(m-trifluorométhyIphényl)-pipéridine sous forme de cristaux incolores fondant à 245° C.
20 Amlyse pour CigH2iClF3N=355,843:
Calculé: C 64,13 H 5,95 Cl 9,96 F 16,02 N3,93%
Trouvé: C 64,2 H 6,0 Cl 10,1 F 16,1 N3,9%.
r

Claims (13)

619 935
1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la m-tri-fluorométhylphénylpipéridine de formule:
(Ib)
(V)
on acétyle ledit dérivé de formule V, pour obtenir un acétate de formule:
dans laquelle R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone ou un radical phénylalcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule:
30
(II)
(VI)
CF_
j on acidifie par addition d'acide chlorhydrique pour former le chlor hydrate de l'acétate de formule VI et hydrogénolyse ce dernier chlor-avec du magnésium au sein d'un éther anhydre, pour obtenir le 40 hydrate, pour obtenir un chlorhydrate du produit de formule: dérivé magnésien de formule: pj jî\ &)
(HI) „
Mg-Br
CF.
on fait réagir ce dernier avec la N-benzylpipéridone de formule:
55
pour obtenir un dérivé de formule:
(IV) et on fait réagir le produit de formule Ia, sous forme de base, avec un halogénure de formule:
Hai—R (VII)
60 dans laquelle Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R a la signification indiquée ci-dessus.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on salifie le composé obtenu de formule IB.
2
REVENDICATIONS
3
619 935
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on 65 prépare des dérivés répondant à la formule Ib, dans laquelle R
représente un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, benzyle ou phénéthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
4
pour obtenir un dérivé de formule:
on acétyle ledit dérivé de formule V, pour obtenir un acétate de formule:
on acidifie par addition d'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate de l'acétate de formule VI et on hydrogénolyse ce dernier chlorhydrate, pour obtenir un chlorhydrate du produit de formule: u
H
(Ia)
dans laquelle X a la signification déjà indiquée, ou un anhydride d'acide de formule: Y O Y
dans laquelle Y représente un radical acyle renfermant de 2 à
(V) 5 5 atomes de carbone, ou un chlorure d'acide de formule:
Y—Cl dans laquelle Y a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule IX, dans laquelle X a la signification de Y, et l'on i° réduit le produit de formule IX.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule Ib, dans laquelle R représente un radical méthyle ou isopropyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
5
619 935
on déshydrate ledit produit de formule V, pour obtenir un produit de formule:
CF
on hydrogène ce dernier, pour obtenir un produit de formule:
H
CF
puis l'on fait réagir avec le produit de formule IA un anhydride de formule:
X-O-CO-CH3 dans laquelle X représente un radical formyle, pour obtenir un produit de formule:
CF
dans laquelle X a la signification déjà indiquée, ou un anhydride d'acide de formule:
Y-O-Y
dans laquelle Y représente un radical acyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, ou un chlorure d'acide de formule:
Y—Cl dans laquelle Y a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule IX, dans laquelle X a la signification de Y, et l'on réduit le produit de formule IX.
5. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la m-tri-fluorométhylphénylpipéridine de formule IB telle que définie à la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule:
(II)
on hydrogène ce dernier, pour obtenir un produit de formule:
H
(Ia)
avec du magnésium au sein d'un éther anhydre, pour obtenir le dérivé magnésien de formule:
et on fait réagir le produit de formule IA, sous forme de base, avec un halogénure de formule :
Mg-Br
20
Hai—R
(VU)
(III)
on fait réagir ce dernier avec la N-benzylpipéridone de formule:
(IV)
pour obtenir un dérivé de formule:
dans laquelle Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R a la signification indiquée ci-dessus.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on salifie le composé obtenu de formule IB.
25
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la déshydratation du produit de formule V est effectuée au moyen d'un agent déshydratant énergique, au sein d'un solvant organique et au reflux du mélange.
8. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la m-tri-30 fluorométhylphénylpipéridine de formule IB ci-dessus, dans laquelle R représente un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule:
(II)
(V)
45 avec du magnésium au sein d'un éther anhydre, pour obtenir le dérivé magnésien de formule:
Mg-Br
50
(III)
V/
on déshydrate ledit produit de formule V, pour obtenir un produit de formule:
(VIII)
CF3
on fait réagir ce dernier avec la N-benzylpipéridone de formule:
i
CH
(IV)
619935
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on salifie le composé obtenu de formule IB.
10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule I, dans laquelle R repré-
15 sente un radical méthyle, éthyle ou propyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
11. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la m-tri-fluorométhylphénylpipéridine de formule IB ci-dessus, dans laquelle R représente un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes
(VI) 20 de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides miné
raux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule: „
Br
(II)
a?3
30 avec du magnésium au sein d'un éther anhydre, pour obtenir le dérivé magnésien de formule:
Mg-Br
(Iii)
on fait réagir ce dernier avec la N-benzylpipéridone de formule:
(IV)
puis on fait réagir avec le produit de formule Ia un anhydride de formule: pour obtenir un dérivé de formule:
X-O-CO-CH3
dans laquelle X représente un radical formyle, pour obtenir un produit de formule:
(IX)
60
(V)
12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on salifie le composé obtenu de formule IB.
13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule I, dans laquelle R représente un radical méthyle, éthyle ou propyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
CH172277A 1976-02-13 1977-02-11 CH619935A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7603933A FR2340734A1 (fr) 1976-02-13 1976-02-13 Nouveaux derives de la m-trifluoromethylphenyl piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH619935A5 true CH619935A5 (fr) 1980-10-31

Family

ID=9169059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH172277A CH619935A5 (fr) 1976-02-13 1977-02-11

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4259337A (fr)
JP (1) JPS52116476A (fr)
AT (1) AT358036B (fr)
BE (1) BE851350A (fr)
CA (1) CA1087192A (fr)
CH (1) CH619935A5 (fr)
DE (1) DE2705416A1 (fr)
DK (1) DK58677A (fr)
FR (1) FR2340734A1 (fr)
GB (1) GB1530061A (fr)
IE (1) IE44627B1 (fr)
LU (1) LU76753A1 (fr)
NL (1) NL7701507A (fr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4352432A (en) * 1977-06-13 1982-10-05 Smith Terrance R Bicycle storage rack
US4387229A (en) 1977-09-13 1983-06-07 Pfizer Inc. 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]azacycloalkanols and derivatives thereof
FR2416886A1 (fr) 1978-02-08 1979-09-07 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 3-phenyl-tetrahydropyridine et leurs sels, procedes de preparation et application a titre de medicaments
FI792076A7 (fi) * 1978-07-05 1981-01-01 Ciba Geigy Ag Menetelmä uusien fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi.
FR2440353A1 (fr) * 1978-11-03 1980-05-30 Science Union & Cie Nouveaux arylethanols, leurs procedes d'obtention et leur emploi comme medicament
US4426386A (en) * 1979-12-05 1984-01-17 Astra Lakemedel Aktiebolag Substituted phenyl piperidines
FR2501506A1 (fr) * 1981-03-11 1982-09-17 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
US4626593A (en) * 1983-11-18 1986-12-02 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Vinyl stilbazoles
GB8929331D0 (en) * 1989-12-29 1990-02-28 Shell Int Research Piperidine derivatives
WO1992018475A2 (fr) * 1991-04-17 1992-10-29 The Upjohn Company Phenylazacycloalcanes substitues agissant sur le systeme nerveux central
US20070281935A1 (en) * 2004-05-25 2007-12-06 Pfizer Inc. Use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891066A (en) * 1957-08-14 1959-06-16 Parke Davis & Co 4,o-substituted phenyl 1 alkanol piperidines and esters thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IE44627B1 (en) 1982-02-10
AT358036B (de) 1980-08-11
BE851350A (fr) 1977-08-11
FR2340734B1 (fr) 1978-11-10
FR2340734A1 (fr) 1977-09-09
IE44627L (en) 1977-08-13
LU76753A1 (fr) 1977-08-19
GB1530061A (en) 1978-10-25
US4259337A (en) 1981-03-31
DE2705416A1 (de) 1977-08-18
NL7701507A (nl) 1977-08-16
CA1087192A (fr) 1980-10-07
JPS52116476A (en) 1977-09-29
DK58677A (da) 1977-08-14
ATA97277A (de) 1980-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1115277A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives du tetrahydro pyridinyl-indole et de leurs sels
CA1103676A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels
FR2534257A1 (fr) Nouveaux derives de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/4,5,1-j-k/ /1/ benzazepin-2(1h)-one, leurs sels, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et un intermediaire
CH641438A5 (fr) Derives du 3-(aminoethyl)phenol et leurs sels, leur procede de preparation et medicaments les renfermant.
CH619935A5 (fr)
CH617923A5 (fr)
EP0004494B1 (fr) Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1088070A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l'aminobenzocycloheptene
EP0022705B1 (fr) Nouveaux dérivés du tétrahydropyridinyl-indole et leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
BE1008622A3 (fr) Derives de l'epi-epibatidine.
EP0021924A2 (fr) Dérivés de l'indole, procédé pour leur préparation, leur application comme médicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2625502A1 (fr) Nouveaux derives du 3-piperidine carbaldehyde oxime, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0176444B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de dérivés du 4 H-1,2-4-triazole, nouveaux triazoles ainsi obtenus, leur applicication comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0230179B1 (fr) Nouveaux dérivés du 4-morpholinyl 1H-indole, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments, compositions les renfermant
EP0105776B1 (fr) Nouveaux dérivés de la C-homo 9-oxaergoline, leurs sels, procédé de préparation et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
CA1060020A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la dibenzo/b,c/ thiepine et leurs sels
CA1076117A (fr) Procede d'obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant
CH622771A5 (fr)
EP0034989B1 (fr) Nouveaux dérivés du cycloheptindolol et leurs sels avec les acides, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
FR2526797A1 (fr) Nouveaux derives de l'acide 9-oxalysergique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
CH617661A5 (fr)
FR2476649A1 (fr) Nouveaux derives du cycloheptindole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
EP0157762B1 (fr) Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
CH636350A5 (fr) Derives de l'acide 2-/(4-quinoleinyl) amino/ 5-fluorobenzoique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
BE874322R (fr) Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur application comme medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased