BE828084A - Procedes de preparation de 5-oxo-fh-dibenzo(a,d)-cyclohepten es substitues en position 2, ainsi que de leurs sels et ester es exercant une activite pharmaceutique - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1> 

  
une activité pharmaceutique". 

  
La présente invention concerne de nouveaux composés

  
 <EMI ID=2.1> 

  
dérivés de 5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptènes substitués en position

  
 <EMI ID=3.1> 

  
une fraction d'acide acétique substitué en position a, de même que les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
cycloheptène-3-acétique, les acides acétiques substitués en position 3-a, ainsi que leurs esters et leurs sels exerçant une activité anti-inflammatoire sont décrits dans le Brevet des Etats-Unis

  
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dibenzo[a,d]cycloheptène-2-acétique, les acides acétiques substitués en position 2-a, ainsi que leurs esters et leurs sels exerçant une activité anti-inflammatoire sont décrits dans la demande de Brevet
2.409.919 publiée en République Fédérale d'Allemagne.

  
Les nouveaux dérivés de 5-oxo-5H-dibenzoja,d]-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
peuvent être représentés par la formule :

  

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dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle

  
 <EMI ID=8.1> 

  
l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, un des radicaux R<2> et R<3> représente un atome d'hydrogène et l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe méthylène ;

  
l'invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés.

  
Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification et les revendications ci-après, l'expression "groupe alkyle" désigne à la fois des groupes alkyles à chaîne droite et ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone (en ce qui concerne

  
 <EMI ID=9.1> 

  
dès lors, cette expression englobe les groupes alkyles primaires, secondaires et tertiaires. Parmi les groupes alkyles spécifiques,

  
il y a, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe n-propyle, le groupe isopropyle, le groupe n-butyle, le groupe isobutyle, le groupe t-butyle, le groupe n-amyle, le groupe nhexyle, le groupe octyle, le groupe décyle, le groupe lauryle,

  
et analogues .

  
L'expression "sels pharmaceutiquement acceptables" désigne des sels préparés à partir de bases non toxiques pharmaceutiquement acceptables, y compris les bases inorganiques et les bases organiques. Parmi les sels dérivant de bases inorganiques,

  
il y a les sels de sodium, de potassium, de lithium, d'ammoniac,

  
de calcium, de magnésium, ferreux, de zinc, manganeux, d'aluminium, ferriques, manganiques et analogues. Cette expression englobe également les sels de cuivre. Parmi les sels dérivant de bases organiques non toxiques pharmaceutiquement acceptables, il y a les sels d'aminés primaires, secondaires, tertiaires et quaternaires, d'amines substituées, y compris les amines substituées naturelles, les amines cycliques et les résines échangeuses d'ions basiques telles que les résines de triéthylamine, de tripropylamine, de 2-diméthylamino-éthanol, de 2-diéthylamino-éthanol, d'éthanolamine, de lysine, d'arginine, d'histidine, de caféine, de procaihe, de N-éthylpipéridine, d'hydrabamine, de choline, de bétaihe, d'éthylène- <EMI ID=10.1> 

  
diamine, de glucosamine, de méthylglucamine, de théobromine,

  
de purine , de pipérazine, de pipéridine, de polyamine et analogues . Cette expression englobe également les sels d'isopropylamine .

  
Lorsqu'un des radicaux R2 et R3 est un atome d'hydrogène et que l'autre représente un groupe méthyle ou un groupe éthyle, les composés de formule 1 existent sous forme de paires d'énantiomorphes . Chaque énantiomorphe ou isomère optique et leurs mélanges rentrent dans le cadre de la présente invention. Les composés de formule 1 existant sous forme de paires d'énantiomorphes peuvent être administrés sous forme de mélanges racémiques ou sous forme d'énantiomorphes dédoublés. Dans certains cas, un énantiomorphe exerce des activités anti-inflammatoires, analgésiques et/ou antipyrétiques supérieures à celles de l'autre énantiomorphe correspondant.

  
Les isomères optiques peuvent être dédoublés par des moyens classiques, par exemple, par dégradation biologique sélective ou par préparation de sels ou d'esters diastéréo -isomères de l'acide carboxylique avec une base d'amine optiquement active telle que la (()-amphétamine ou un alcool optiquement actif tel que le (d)-a-phényléthanol ; ensuite, on sépare les diastéréo-isomères par cristallisation fractionnée. Les sels ou les esters diastéréoisomères séparés peuvent être ensuite clivés pour donner les isomères optiques respectifs.

  
 <EMI ID=11.1> 

  
anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. En conséquence, les compositions de la présente invention sont utiles dans le traitement et l'élimination de l'inflammation, par exemple, les états inflammatoires du système squelettique musculaire, des articulations squelettiques et autres tissus, par exemple, dans le traitement d'états inflammatoires tels que les rhumatismes, les commotions, les déchirures, l'arthrite, les fractures des os, les états post-traumatiques et la goutte. Lorsque les états ci-dessus com-portent une douleur et une pyrexie associées à l'inflammation, les composés de l'invention sont utiles pour soulager ces états, de même que l'inflammation.

  
L'administration du composé actif de formule 1 dans une composition pharmaceutique appropriée peut s'effectuer par n'importe quel mode d'administration admis pour les agents destinés au traitement de l'inflammation, de la douleur ou de la pyrexie . C'est ainsi que l'administration peut s'effectuer, par exemple, par voie orale, par voie parentérale ou par voie topique sous des formes de dosage solides, semi-solides ou liquides telles que, par exemple, des comprimés, des suppositoires, des pilules, des capsules, des poudres, des solutions liquides, des suspensions, des crèmes, des lotions, des onguents ou analogues, de préférence sous des formes de dosage. unitaires appropriées pour une administration simple

  
de doses précises. Les compositions de la présente invention contiennent un excipient ou un support pharmaceutique classique,

  
 <EMI ID=12.1> 

  
peuvent contenir d'autres agents médicinaux, agents pharmaceutiques, supports, adjuvants, etc.

  
Le mode d'administration préféré est l'administration par voie orale en utilisant un régime de dosage journalier approprié pouvant être réglé suivant le degré de l'affection. En règle générale, on utilise une dose journalière de 0,05 mg à 10 mg du composé actif de formule 1 par kg du poids du corps . Pour la plupart des états, on observe une réponse au traitement comprenant un dosage de l'ordre de 0, 5 mg à 5 mg par kg du poids du corps et par jour. Pour une administration par voie orale de ce type, on forme une composition non toxique pharmaceutiquement acceptable par l'incorporation de n'importe quel excipient normalement utilisé, par exemple, des qualités pharmaceutiques de mannitol, de lactose, d'amidon, de stéarate de magnésium, de saccharine de sodium, de talc, de cellulose, de glucose, de sucrose, de carbonate de magnésium et analogues .

   Ces compositions sont sous forme de solutions,

  
11\ de suspensions, de comprimés, de pilules, de capsules, de poudres, de formulations retards et analogues.

  
On peut formuler le composé actif de formule 1 en

  
un suppositoire en utilisant, comme support, par exemple, des polyalkylène-glycols, par exemple, le polypropylène-glycol. On peut préparer des compositions liquides pharmaceutiquement administrables, par exemple, en dissolvant, en dispersant, etc., un composé actif de formule 1 et des adjuvants pharmaceutiques facultatifs dans un support tel que par exemple l'eau, le sérum physiologique, le dextrose aqueux, le glycérol, l'éthanol et analogues,

  
de façon à former ainsi une solution ou une suspension. De même, la composition pharmaceutique à administrer peut éventuellement contenir de petites quantités de substances auxiliaires non toxiques telles que des agents mouillants ou émulsionnants, des agents tampons du pH et analogues, par exemple, l'acétate de sodium, le monolaurate de sorbitanne, l'oléate de triéthanolamine, etc.

  
Les procédés réels de préparation de ces formes

  
de dosage sont connus ou apparaîtront à l'homme de métier spécialisé dans cette technique (voir, par exemple, "Remington's Pharmaceutical Sciences", "Mack Publishing Company", Easton, Pennsylvanie, 14ème édition, 1970). En tout cas, la composition à administrer contiendra le ou les composés actifs en une quantité pharmaceutiquement efficace pour soulager l'état particulier à. traiter conformément à la technique de la présente invention.

  
Les composés de formule 1 sont également des agents de relaxation des muscles lisses de l'utérus et, dès lors, ils sont utiles comme agents en vue de maintenir la grossesse des mammifères gravides au profit de la mère et/ou du foetus jusqu'à ce que, du point de vue médical, on considère qu'il est favorable ou plus favorable, pour la mère et/ou le foetus, de mettre un terme à la grossesse. Toutefois, dans certains cas, par exemple, lorsque

  
la parturition a déjà commencé (c'est-à-dire lorsque la mère ressent

  
 <EMI ID=13.1> 

  
1.. 

  
terme), il est entendu que l'administration des composés décrits dans la présente spécification ne peut maintenir l'état gravide pendant une période indéfinie. Au contraire, dans ces cas, la  grossesse sera très probablement légèrement "prolongée", ce facteur pouvant être avantageux pour la mère et/ou le foetus .

  
 <EMI ID=14.1> 

  
comme agents en vue de retarder le début de la parturition ou postposer cette dernière. Dans la présente spécification, l'expression "retarder le début de la parturition" désigne le retard de la parturition provoqué par l'administration d'un composé de formule 1 à n'importe quel moment précédant le début des contractions des muscles utérins. Dès lors, il est entendu que l'expression précitée englobe la prévention de l'avortement prématurément lors de la grossesse (c'est-à-dire avant que le foetus ne soit "viable"), de même que le retard, de la parturition prématurée, cette expression étant parfois utilisée pour indiquer un accouchement prématuré survenu plus tard au cours de la grossesse lorsque le foetus est considéré comme "viable".

   En tout cas, ces agents sont administrés comme agents prophylactiques étant donné que cette administration a tendance à empêcher le début de la parturition. Cette administration est particulièrement utile pour le traitement des femmes ayant déjà connu un avortement spontané, une fausse couche ou une délivrance prématurée (c'est-à-dire une délivrance avant le terme complet). Cette administration est également utile lorsqu'il est indiqué cliniquement que l'on pourrait mettre un terme à la grossesse avant le moment considéré comme favorable pour la

  
 <EMI ID=15.1> 

  
Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "postposer la parturition" désigne le retard de la parturition suite à l'administration d'un composé de formule 1 après le début des contractions des muscles utérins . Les résultats obtenus avec l'administration d'un composé de formule 1 seront influencés par l'état du patient, y compris le moment auquel  contractions ont commencé au cours de la période de gestation, la gravité des contractions et leur durée. Par exemple, cette

  
 <EMI ID=16.1> 

  
la durée des contractions (l'acte réel de la parturition étant "prolongé") ou d'arrêter totalement les contractions. En tout cas, l'effet de cette administration est de prolonger la période de gestation encore que, suivant l'état du patient ainsi qu'on l'a décrit ci-dessus, cet effet peut être léger ou, dans des conditions appropriées, quelque peu supérieur . Cette administration peut avoir pour effet d'empêcher un avortement spontané, de rendre

  
la délivrance plus aisée et/ou moins douloureuse pour la mère ou encore de la provoquer à un endroit et/ou à un moment mieux appropriés.

  
En ce qui concerne les animaux, on peut également avoir recours à ce traitement pour synchroniser les délivrances parmi un groupe d'animaux gravides de telle sorte qu'elles aient lieu en même temps ou à peu près en même temps ou qu'elles

  
aient lieu à ou à peu près à un moment et/ou à un endroit désirés lorsque les naissances peuvent être traitées plus aisément.

  
Dans tous les cas, l'administration d'un composé de formule 1 dans un but donné devra être compatible avec les méthodes médicales (ou vétérinaires) les meilleures et/ou admises de telle sorte que la mère et le foetus puissent en tirer le profit maximum. Par exemple, l'administration ne doit pas être poursuivie au-delà du terme complet au point de provoquer la mort

  
du foetus dans l'utérus .

  
Lors de la mise en oeuvre de cet aspect de la présente invention, on administre une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule 1 ou d'une composition pharma. ceutique contenant un composé de formule 1 au mammifère gravide par n'importe quel procédé acceptable habituel connu dans la technique. Le composé peut être administré seul ou en combinai.

  
t\ son avec un ou d'autres composés du type défini ci-dessus, ou encore d'autres agents, supports ou adjuvants pharmaceutiques, etc. Ce ou ces composés ou compositions peuvent être administrés par voie orale ou parentérale dans les doses et sous les formes

  
(y compris les suppositoires ou les comprimés oraux, vaginaux ou utérins, etc.) indiquées ci-dessus concernant les activités antiinflammatoires, etc.. L'administration peut s'effectuer en une seule dose journalière ou régulièrement en trois ou quatre doses plus petites tout au long de la journée . Evidemment, la quantité réelle du composé actif administré dépendra de son activité relative pour cette utilité particulière .

  
 <EMI ID=17.1> 

  
mettant de l'acide 5-oxo-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène-2-carboxylique à une réaction d'Arndt-Eistert pour obtenir, au cours des différentes étapes de cette réaction, l'ester éthylique d'acide

  
 <EMI ID=18.1> 

  
5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène-2-acétique. L'acide 2-(5-oxo-5H. dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionique, de même que les esters correspondants des acides précités peuvent être obtenus par alkylation et/ou par estérification.

  
Afin d'allonger la chaîne carboxylique du composé d'acide 2-carboxylique de départ, on traite l'acide avec du chlorure de thionyle pour obtenir le chlorure d'acide. On fait réagir ce chlorure d'acide avec le diazométhane pour former une diazocétone qui est soumise à une transposition sous l'action d'un sel d'argent

  
en présence d'un alcool, par exemple, le méthanol ou l'éthanol. L'ester alkylique obtenu du composé d'acide 2-acétique peut être hydrolysé pour former l'acide 2-acétique libre. On peut également traiter le composé obtenu avec un hydrure, un amidure ou un dialkylamidure d'un métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, le diisopropylamidure de lithium ou le diméthylamidure de sodium, puis on effectue un traitement avec un halogénure d'alkyle tel que l'iodure de méthyle ou l'iodure d'éthyle pour effectuer l'a-alkylation du composé d'ester d'acide 2-acétique, formant ainsi l'ester d'acide 2propionique ou l'ester d'acide 2-butyrique correspondant que

  
 <EMI ID=19.1> 

  
composés correspondants d'acide 2-propionique ou d'acide 2butyrique. La réaction d'Arndt-Eistert comporte une série d'étapes bien connues dont les détails peuvent être déterminés

  
en se référant aux exemples ci-après ou aux articles y relatifs repris dans la littérature publiée. Les acides libres peuvent

  
être estérifiés par des procédés connus, par exemple, en traitant l'acide libre ou un de ses dérivés fonctionnels tel que le chlorure d'acide ou l'anhydride d'acide, avec un alcool approprié, en présence d'un catalyseur acide, déshydratant ou basique . On peut également adopter d'autres procédés d'estérification ou de transestérification connus de l'homme de métier. On considère que

  
le cadre de la présente invention englobe également les esters alkyliques dans lesquels la fraction d'ester alkylique contient

  
13 à 20 atomes de carbone et que l'on prépare, par exemple, avec

  
le tridécanol, le 7-tridécanol, le tétradécanol, le pentadécanol,

  
le 2-pentadécanol, l'hexadécanol, l'heptadécanol, le 2-heptadécanol, l'octadécanol, le nonadécanol, le 2-nonadécanol et l'eicosanol.

  
Parmi les nouveaux composés de formule I, il y a également leurs esters dialkylaminoalkyliques correspondants que l'on peut préparer en transformant le composé d'acide libre en halogénure d'acide correspondant, par exemple, par traitement avec du chlorure de thionyle, puis en faisant réagir l'halogénure

  
 <EMI ID=20.1> 

  
aminoéthanol ou le 2-diéthylaminoéthanol, afin d'obtenir les composés

  
4

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
où R et R représentent chacun indépendamment un groupe alkyle inférieur. De même, on peut faire réagir le dérivé d'halogénure

  
 <EMI ID=23.1>   <EMI ID=24.1> 

  
que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique. Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "noyau hétérocyclique" désigne à la fois des noyaux hétérocycliques substitués et non substitués contenant au moins

  
un atome d'azote cyclique, cette expression englobant à la fois les noyaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux, saturés et insaturés. Plus spécifiquement, les noyaux hétérocycliques ainsi envisagés comportent un atome d'azote et quatre ou cinq atomes de carbone, deux atomes d'azote et trois ou quatre atomes de carbone ou encore un atome d'azote, un atome d'oxygène et quatre atomes de carbone. Parmi les noyaux hétérocycliques spécifiques, il y a, par exemple, le noyau 2-imidazolin-l-yle, le noyau 3-N-méthyl-2imidazolin-1-yle, le noyau pyrrolidinyle, le noyau 2-méthyl-pyrrolidin-1-yle, le noyau morpholino, le noyau 3-méthyl-morpholino, le noyau 4-N-méthyl-pipérazin-l-yle, le noyau 4-N-p -hydroxyéthylpipérazin-1-yle, le noyau pipéridinyle et analogues.

  
On prépare les sels pharmaceutiquement acceptables par des techniques classiques à partir de bases non toxiques pharmaceutiquement acceptables, notamment des sels métalliques tels que des sels de sodium, de potassium, de calcium, d'aluminium et analogues, ainsi qu'à partir de sels d'amines organiques tels que les sels de triéthylamine,de 2-diméthylaminoéthanol, de 2-diéthylamino-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
de N-éthylpipéridine, d'hydrabamine et analogues.

  
On introduit le groupe a, a-méthylène en traitant l'ester d'acide 2-acétique avec un dialkyl-amidure de métal alcalin tel que le diisopropyl-amidure de lithium dans du tétrahydrofuranne, de l'hexaméthylphosphoramide et du formaldéhyde pour obtenir l'ester

  
 <EMI ID=26.1> 

  
ment hydrolyser pour former l'acide a, a-méthylène-acétique correspondant . 

  
On prépare la matière de départ (c'est-à-dire l'acide 5-oxo-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène-2-carboxylique) par estérification d'acide 2-méthyltéréphtalique avec du méthanol en présence d'un catalyseur acide pour obtenir l'ester diméthylique correspondant que l'on fait à son tour réagir avec du N-bromosuccinimide

  
pour obtenir l'ester diméthylique d'acide 2-bromométhyl-téréphtalique. On fait réagir ce diester avec de la triphénylphosphine pour obtenir

  
 <EMI ID=27.1> 

  
que l'on traite avec du benzaldéhyde et du diazabicyclononène pour obtenir, après hydrolyse alcaline, l'acide cis et trans-stilbène-2,5dicarboxylique. En soumettant ce dernier composé à une hydrogénation avec de l'hydrogène sur un catalyseur de charbon palladié

  
à 5%, on obtient l'acide 2-(2-phénéthyl)-téréphtalique. Lors du

  
 <EMI ID=28.1> 

  
recristalliser dans du diméthylformamide aqueux.

  
On prépare l'acide 5-oxo-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène-2-carboxylique en traitant successivement l'acide 5-oxo5H-dibenzo[a,d]-cycloheptane-2-carboxylique avec du diazométhane, du N-bromosuccinimide et du diméthylformamide/diazabicyclononène, ce traitement étant suivi d'une hydrolyse au moyen d'une base et d'une acidification pour obtenir l'acide 5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène -2-carboxylique.

  
Dans chacune des étapes opératoires décrites ci-dessus et ci-après, sauf indication contraire, les produits intermédiaires respectifs sont, de préférence, séparés du mélange réactionnel et purifiés avant leur utilisation comme matières de départ pour l'étape suivante du procédé. On peut effectuer cette séparation et cette purification par n'importe quel procédé approprié . Par exemple, parmi les procédés de séparation spécifiques, il y a la filtration, l'extraction et l'évaporation et, parmi les procédés spécifiques de purification, il y a, par exemple, la cristallisation, de même que la chromatographie en couche mince et en colonne. Comme le comprendra l'homme de métier, des essais de routine permettront de déterminer les procédés optima de séparation et d'isolation pour n'importe quelle étape donnée.

  
On peut préparer des composés particuliers rentrant dans le cadre de la présente invention en choisissant une matière

  
de départ appropriée, par exemple, parmi celles mentionnées cidessus, puis en choisissant la ou les étapes réactionnelles particulières, par exemple, celles décrites ci-dessus, pour obtenir le composé désiré. A la lecture de la présente description, l'homme de métier reconnaîtra la préparation de composés particuliers, y compris les composés rentrant dans le cadre de la présente invention, mais non mentionnés spécifiquement dans la présente description.

  
Parmi les composés de la présente invention répondant à la formule structurale ci-dessus, il y a, par exemple, les composés suivants donnés à titre d'illustration : 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-butyrate de méthyle, le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-butyrate d'éthyle,

  
 <EMI ID=30.1>   <EMI ID=31.1> 

  
le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-butyrate de calcium,   <EMI ID=32.1> 

  
le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yD-acrylate de calcium, de même que les isomères d et 1 correspondants de ces composés comportant un atome de carbone asymétrique.

  
Parmi ces composés, l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionique et son isomère d correspondant sont actuellement préférés en raison de leur importante activité anti-inflammatoire .

  
La description spécifique ci-après est donnée pour permettre, à l'homme de métier spécialisé dans cette technique,

  
de mieux comprendre et mettre en oeuvre la présente invention. Cette description ne limite nullement le cadre de l'invention, mais est simplement donnée à titre d'illustration.

  
Préparation 1

  
Pendant 24 heures, on chauffe à reflux 148 g d'acide 2-méthyltéréphtalique dans 750 ml de méthanol sec contenant 30 ml d'acide sulfurique. On refroidit la solution, on la verse dans de l'eau et on l'extrait avec de l'éther. On lave l'extrait, on le sèche et l'évapore pour obtenir le téréphtalate de diméthyl-2-méthyle.

  
 <EMI ID=33.1> 

  
on chauffe à reflux 88 g de téréphtalate de diméthyl-2-méthyle dans
1.000 ml de tétrachlorure de carbone contenant 89 g (1 équivalent) de N-bromosuccinimide. On refroidit la solution, on la filtre et l'évapore à sec pour obtenir le téréphtalate de diméthyl-2-bromométhyle.

  
Pendant 4 heures, on chauffe à reflux 25, 7 g de téréphtalate de diméthyl-2-bromométhyle dans 250 ml d'acétonitrile contenant 26,2 g (1 équivalent) de triphénylphosphine. On refroidit la solution et on la dilue avec 1.250 ml d'éther, précipitant ainsi du bromure de 2,5-bis-(carbométhoxy)-benzyltriphénylphosphonium que l'on sépare par filtration et que l'on sèche sous vide. 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
le mélange à reflux pendant une courte période, puis on le refroidit et on l'évapore pour obtenir une huile . On dissout l'huile dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on sèche et évapore. On chauffa le résidu à reflux pendant 12 heures dans une solution de 20 g d'hydroxyde de potassium dans 300 ml d'eau et 50 ml de méthanol. On refroidit la solution

  
 <EMI ID=35.1> 

  
sèche.

  
On dissout 23,6 g de l'acide cis et trans-stilbène2,5-dicarboxylique dans 100 ml de diméthylformamide contenant
500 mg de charbon palladié à 5%, puis on effectue une hydrogénation pendant 2 heures. On filtre la solution et on l'évapore à sec pour obtenir un produit brut qui, par recristallisation dans de l'éthanol aqueux, donne de l'acide 2-(2-phénéthyl)-téréphtalique.

  
 <EMI ID=36.1> 
1.000 ml d'eau. On sépare le produit par filtration et on le recristallise dans du diméthylformamide aqueux pour obtenir de l'acide 5-oxo-5H-dibenzo[a,d] cycloheptane-2-carboxylique (point de fusion :
203-204"C). 

  
Préparation 2

  
 <EMI ID=37.1> 

  
2-carboxylique (préparé comme décrit dans la préparation 1 cidessus) en suspension dans 50 ml de dioxanne, on ajoute cette suspension à un excès de diazométhane éthéré et on agite jusqu'à ce que la dissolution soit complète. Ensuite, on évapore la solution à sec pour obtenir le 2-carbométhoxy-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptane .

  
Tout en irradiant avec une lampe à incandescence de 100 watts, on chauffe à reflux 4,68 g de 2-carbométhoxy-5-oxo-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
2 heures, cn refroidit la solution, on la filtre et l'évapore à sec. On dissout le résidu dans 30 ml de diméthylfcrmamide et on ajoute 2,48 g(1 équivalent) de diazabicyclononène . On chauffe le mélange pendant une courte période à 60[deg.]C, puis on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, puis on sèche et on évapore pour

  
 <EMI ID=39.1> 

  
Par hydrolyse dans une solution à 5% d'hydroxyde de potassium

  
 <EMI ID=40.1> 

  
par acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient l'acide 5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-2-carboxylique (point de fusion : 261-262[deg.]C).

  
 <EMI ID=41.1> 

  
Pendant 8 heures, on agite 22 g d'acide 5-oxo-5Hdibenzo[a,d]cycloheptène-2-carboxylique dans 200 ml de chloroforme,
50 ml de chlorure de thionyle et 1 ml de diméthylformamide . On évapore le mélange à sec et on recristallise le résidu dans de l'acétonitrile pour obtenir le 2-chloroformyl-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène. On dissout ce dernier dans 200 ml de chloroforme et on ajoute la solution obtenue à un excès triple de diazométhane éthéré

  
à 0[deg.]C. On laisse reposer le mélange à 0[deg.]C pendant 12 heures, puis

  
< on l'évapore à sec. On recristallise le résidu dans de l'acétonitrile pour obtenir le 2-diazoacétyl-5-oxo-dibenzo[a,d]-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
benzoate d'argent dans de la triéthylamine jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. On refroidit la solution, on la filtre et l'évapore pour obtenir le (5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén2-yl)-acétate d'éthyle. On chauffe cet ester à reflux dans de l'hydroxyde de potassium aqueux à 5% pendant 12 heures. On refroidit la solution, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait d'éther

  
 <EMI ID=43.1> 

EXEMPLE II

  
On prépare de l'isopropylcyclohexylamidure de lithium en ajoutant 10 ml de n-butyl-lithium 1, 0 molaire à une

  
 <EMI ID=44.1> 

  
cycloheptén-2-yl)-acétate d'éthyle (préparé comme décrit à l'exemple 1 ci-dessus) dans 10 ml de tétrahydi ofuranne . On laisse reposer le mélange pendant 5 minutes, puis on ajoute 1,42 g d'iodure de méthyle. On laisse le mélange réactionnel atteindre la température ambiante, puis on ajoute de l'eau et de l'éther. On lave la couche d'éther avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, puis on sèche et on évapore pour obtenir le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionate d'éthyle. On chauffe cet ester éthylique à reflux pendant 12 heures dans

  
 <EMI ID=45.1> 

  
de l'acide chlorhydrique dilué et on procède à une extraction à l'éther pour obtenir l'acide dl-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionique (point de fusion : 138-139[deg.]C, 113-115[deg.]C).

  
Îv Ce mélange d'isomères optiques peut exister sous deux formes cristallines . On obtient la forme ayant le point de fusion le plus élevé en utilisant un mélange de chloroforme et d'hexane comme solvant de recristallisation, tandis que l'on obtient la forme ayant le plus bas point de fusion en utilisant un mélange d'acétone et d'hexane comme solvant de recristallisation.

EXEMPLE III

  
On ajoute 1, 075 ml de n-butyl-lithium 1, 6 molaire dans de l'hexane à une solution de 0,242 ml de diisopropylamine

  
 <EMI ID=46.1> 

  
triamide hexaméthyl-phosphorique et on refroidit le mélange à une température d'environ -60[deg.]C. On ajoute 0,465 g de (5-oxo-5Hdibenzo[a,d]cycloheptén-2-yD-acétate de méthyle et, après 15 minutes, on ajoute 0, 137 ml d'iodure d'éthyle. On chauffe lentement le mélange à la température ambiante et on ajoute encore 0, 05 ml d'iodure d'éthyle. Après 30 minutes, on ajoute une quantité supplémentaire de 0,05 ml d'iodure d'éthyle . Après

  
30 minutes, on ajoute quelques gouttes de méthanol, puis on ajoute de l'éther et de l'eau. On lave la couche organique avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et évapore pour obtenir un produit impur qui, après chromatographie sur 40 g de gel de silice en éluant avec un mélange d'hexane et d'éther (5:1), donne le 2-(5-oxo-5H-dibenzo-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
on chauffe à reflux 0,326 g de 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptén2-yl)-butyrate de méthyle dans 10 ml de méthanol et 20 ml d'eau contenant 0, 5 g d'hydroxyde de sodium. On refroidit le mélange,

  
on le lave avec de l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait le produit avec de l'éther et on lave l'extrait, puis on le sèche et l'évapore pour obtenir l'acide 2-(5-oxo-5H-

  
 <EMI ID=48.1>  

EXEMPLE IV 

  
On ajoute 1, 25 ml de n-butyl-lithium 1, 6 molaire dans de l'hexane à une solution de 0, 280 ml de düsopropylamine dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à -80[deg.]C et on ajoute 0,556 g de (5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yDacétate de méthyle. Après 10 minutes, on ajoute 0, 38 ml de triamide hexaméthylphosphorique. On élimine le bain de refroidissement et on fait passer des vapeurs de formaldéhyde entraînées dans de l'azote sur la solution jusqu'à ce que cette dernière devienne incolore. Ensuite, on ajoute de l'eau et de l'éther,

  
puis on lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on

  
sèche et évapore . On soumet le résidu à une chromatographie

  
sur 10 g de gel de silice en éluanc avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (5:1) pour isoler le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-acrylate de méthyle (point de fusion : 153-156[deg.]C). Pendant 4 heures, sous une atmosphère d'azote, on chauffe à reflux 0, 02 g de ce composé dans 5 ml d'eau, 2 ml d'éthanol et 

  
0,5 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium. On refroidit le mélange, on le lave avec de l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle et ensuite, on sèche l'extrait et on l'évapore pour obtenir

  
 <EMI ID=49.1> 

  
(point de fusion : 232-235[deg.]C).

EXEMPLE V

  
On dissout 1 g d'acide (5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionique dans 25 ml de chloroforme et on

  
y ajoute 1 ml de chlorure de thionyle et 0, ml de diméthylformamide . On laisse reposer le mélange pendant 3 heures, puis on l'évapore

  
à sec. On dissout le résidu dans 20 ml de benzène et on l'évapore

  
à sec. On diseout 0, 5 g du résidu dans 5 ml d'acétonitrile contenant 1 ml d'alcool isopentylique et 1 ml de triéthylamine . On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 16 heuresl, puis on le verse dans de l'eau. On extrait la solution avec de l'éther on on lave l'extrait avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et du carbonate de sodium aqueux, puis on sèche et évapore pour obtenir le produit brut que l'on dissout dans un mélange d'hexane et d'éther (1:1) ; on fait passer la solution à travers du gel de silice et on évapore l'éluant pour obtenir le (5-oxo-5Hdibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionate d'isopentyle [huile ; spectre de résonance magnétique nucléaire dans du deutérochloro-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
spectre de masse : 348(M+), 278, 234, 233, 205].

  
D'une manière analogue, en substituant le méthanol,

  
le 2-propanol, l'éthanol, le butanol, le 2-butanol, le 3-méthylbutanol,

  
 <EMI ID=51.1> 

  
l'hexanol, le 2-hexanol, le 3-hexanol, l'heptanol, le 2-heptanol,

  
le 3-heptanol, le 4-heptanol, l'octanol, le 2-octanol, le 4-octanol, le nonanol, le 4-nonanol, le 5-nonanol, le décanol, le 2-décanol,

  
le 3-décanol, le 4-décanol, le 5-décanol, l'undécanol, le dodécanol, le phénol et le salicylate de méthyle, on obtient les esters corres-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
propionique, y compris le (5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)propionate de méthyle (point de fusion : 37-39[deg.]C) et le 2-(5-oxo-5Hdibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionate de dodécyle [huile ; spectre de résonance magnétique nucléaire dans du deutérochloroforme vis-à-vis du tétraméthylsilane : 0,85 (triplet, CH2CH3) ;

  
 <EMI ID=53.1> 

  
par million (singulet, 10H, 11H) ; spectre de masse : 446 (M+),

  
 <EMI ID=54.1> 

  
De la même manière, en substituant n'importe lequel des acides préparés suivant l'invention à l'acide (5-oxo-5H-dibenzo[a, d ]cycloheptén-2-yl)-propionique de cet exemple, on prépare leurs esters correspondants, y compris le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-acétate de méthyle (point de fusion : 67-69[deg.] C).

  
1 

EXEMPLE VI

  
Tout en agitant, on dissout du chlorure de 2-(5-oxo5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionyle dans 25 ml d'acéto nitrile, puis on traite avec 1 ml de diméthyléthanolamine et 1 ml

  
de triéthylamine. Après avoir agité la solution pendant 16 heures, on l'ajoute à un mélange d'eau et d'éther, on lave la phase organique avec de l'eau, puis on la sèche et l'évapore pour obtenir un produit brut qui, après chromatographie sur 10 g de gel de silice en éluant avec du chloroforme, puis avec un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1), donne le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d ]cycloheptén-2-yl)propionate de (3 -N, N-diméthylaminoéthyle sous forme d'une huile

  
 <EMI ID=55.1> 

  
D'une manière analogue, en substituant la diéthyléthanolamine et la N-éthyl-N-méthyléthanolamine à la diméthyl-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
magnétique nucléaire dans du deutérochloroforme vis-à-vis du

  
 <EMI ID=58.1> 

  
233, 205].

  
De la même manière, en substituant n'importe lequel des autres acides préparés suivant l'invention à l'acide 2-(5-oxo5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionique, on obtient leurs

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
De même, d'une manière analogue, en substituant

  
 <EMI ID=61.1>   <EMI ID=62.1> 

  
de résonance magnétique nucléaire dans du deutérochloroforme vis-à-vis du tétraméthylsilane : 1, 52 (doublet, CHCH3) ; 2, 30

  
 <EMI ID=63.1> 

  
spectre de masse : 377 (M+), 278, 234, 233, 205].

EXEMPLE VII

  
On répète l'exemple VI, avec cette exception que

  
 <EMI ID=64.1> 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
hydroxyéthyl-4-méthyl-pipérazine et la 1-p -hydroxyéthyl-pipéridine respectivement à la diméthyléthanolamine de l'exemple VI et l'on obtient ainsi :

  
 <EMI ID=68.1> 

  
(pyrrolidin-l-yl)-éthyle [huile ; spectre de résonance magnétique nucléaire dans du deutérochloroforme vis-à-vis du tétraméthyl-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionate de 2-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionate de 2( morpholino)-éthyle,

  
 <EMI ID=72.1>   <EMI ID=73.1> 

  
nucléaire dans du deutérochloroforme vis-à-vis du tétraméthyl-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
CH2N) ; 4,10, 4,20, 4,30 (triplet, CH20) et 7, 18 parties par

  
 <EMI ID=75.1> 

  
233, 205].

EXEMPLE VIII

  
 <EMI ID=76.1> 

  
cycloheptén-2-yl)-propionique à une solution de 0,084 g de bicarbonate de sodium dans 2 ml d'eau. On ajoute environ 20 ml de benzène et on évapore le mélange à sec. On répète plusieurs fois ce procédé et on recristallise le résidu dans un mélange de

  
 <EMI ID=77.1> 

  
148[deg.]C). En utilisant 0,327 g de bicarbonate de potassium au lieu du bicarbonate de sodium ci-dessus, on obtient le 2-(5-oxo-5Hdibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionate de potassium.

  
D'une manière analogue, en substituant n'importe lequel des autres acides préparés suivant l'invention à l'acide

  
 <EMI ID=78.1> 

  
obtient leurs sels de sodium ou de potassium correspondants.

EXEMPLE IX

  
On ajoute 25, 2 g de 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionate de sodium dans 300 ml d'eau à un mélange de 5,55 g de chlorure de calcium dans 300 ml d'eau et on laisse reposer le mélange pendant 12 heures à la température ambiante. Ensuite, on filtre le mélange, puis on lave plusieurs fois le sel filtré avec des portions d'eau glacée. On sèche le sel lavé sous vide et l'on obtient le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionate de calcium. 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
D'une manière analogue, en substituant n'importe lequel des sels de sodium des autres acides préparés suivant

  
 <EMI ID=80.1> 

  
pionate de sodium utilisé ci-dessus, on obtient les sels de calcium correspondants.

EXEMPLE X

  
 <EMI ID=81.1> 

  
cycloheptén-2-yl)-propionique dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute goutte à goutte de l'isopropylamine jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité . On sépare le précipité par filtration et on le recristallise dans de l'acétone pour obtenir le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
D'une manière analogue, en substituant 0,24 g de lysine, 0, 29 g d'arginine, 0, 32 g de caféine, 0,1 g d'éthanolamine, 0,16 g de 2-(diéthylamino)-éthanol, 0, 15 g de 2-(diméthylamino)-

  
 <EMI ID=83.1> 

  
à l'isopropylamine ci-dessus, on obtient les sels correspondants

  
 <EMI ID=84.1> 

  
De même, d'une manière analogue, en substituant n'importe lequel des autres acides préparés suivant l'invention à

  
 <EMI ID=85.1> 

  
on prépare les sels correspondants .

EXEMPLE XI

  
A une solution de 2 ml d'anhydride trifluoracétique dans 10 ml de benzène, on ajoute 1 g d'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionique, puis 1 g d'acide salicylique. Après une heure à la température ambiante, on lave la solution benzénique avec de l'eau et on l'évapore à sec. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane pour obtenir le

  
 <EMI ID=86.1> 

  
carboxyphényle .

  
Il De même, d'une manière analogue, en substituant le salicylate de méthyle à l'acide salicylique, on obtient les esters correspondants des acides préparés suivant l'invention, y compris

  
 <EMI ID=87.1> 

  
carbométhoxyphényle.

EXEMPLE XII

  
On dissout 2,78 g (0,01 mole) d'acide 2-(5-oxo-5H-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
et on ajoute 1,35 g (0,01 mole) de 1-amphétamine. Le sel se sépare par cristallisation, puis on le filtre et le recristallise plusieurs fois jusqu'à une rotation spécifique constante. On met le sel en suspension dans de l'éther et on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué. Après agitation, on lave la couche organique, on la sèche et l'évapore pour obtenir l'acide d-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]-

  
 <EMI ID=89.1> 

  
mélange d'acétone et d'hexane. On peut obtenir l'acide l-2-(5-oxo5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionique de la même manière en utilisant de la d-amphétamine .

EXEMPLE XIII

  
Pendant 15 minutes, on agite 2,78 g d'acide 2-(5-oxo-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
20 ml de benzène et de 5 ml d'anhydride trifluoracétique. On évapore le mélange à sec et on le redissout dans 20 ml de benzène sec. On ajoute un mélange de 1 g de pyridine et de 2,44 g (2 moles) de (+) a-phényléthanol. On laisse reposer le mélange pendant

  
30 minutes, puis on ajoute de l'eau et de l'éther. On lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, puis on sèche et évapore. On soumet le résidu à une chromatographie sur
100 g de gel de silice en éluant avec un mélange d'hexane et d'éther
(4: 1) pour obtenir un mélange 1:1 1 d'esters diastéréo-isomères . 

  
En cristallisant plusieurs fois ce mélange dans un mélange d'éther et d'hexane, on obtient l'isomère moins soluble. On contrôle la pureté d'échantillons provenant de recristallisations successives par chromatographie gaz/liquide en utilisant une colonne de

  
1 m x 2 mm garnie de "Chromosorb W" ("Régis Chemical Co.", Chicago, Illinois) imprégné de 3% en poids /poids de matière polymère OVI01 ("Applied Sciences Laboratory, Inc.", State Collège, Pennsylvanie) sous forme d'une phase fixe, avec de l'hélium comme gaz support à 220[deg.]C. On décompose l'isomère moins soluble par agitation dans un mélange de 5 ml de benzène

  
et de 5 ml d'acide trifluoracétique pendant 30 minutes. On ajoute de l'eau et de l'éther, puis on lave la couche d'éther avec de l'eau et ensuite, avec du carbonate de sodium aqueux dilué. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on l'extrait avec de l'éther. On lave la couche d'éther, on la sèche

  
 <EMI ID=91.1> 

  
utilisant du (-) a-phényléthanol.

EXEMPLE XIV

  
Cet exemple illustre l'utilisation de diazoéthane dans

  
la réaction d'Arndt-Eistert pour obtenir l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionique sans devoir recourir à l'améthylation de l'acide (5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)acétique comme décrit à l'exemple II ci-dessus.

  
On dissout 2,78 g de 2-chloroformyl-5-oxo-5H-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
cette solution à un excès 3 molaire de diazoéthane éthéré à 0[deg.]C. On laisse reposer le mélange pendant 12 heures, puis on l'évapore à sec. On dissout le résidu constitué de 2-diazopropionyl-5-oxo-

  
 <EMI ID=93.1> 

  
h  <EMI ID=94.1> 

  
5 minutes . On refroidit le mélange et on l'évapore pour obtenir une huile que l'on soumet à une chromatographie sur 150 g de gel de silice en éluant avec du benzène ; on obtient l'ester benzylique

  
 <EMI ID=95.1> 

  
On chauffe cette matière à reflux pendant 8 heures dans de l'hydroxyde de potassium aqueux à 5%, puis on la refroidit et l'acidifie pour obtenir l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yDpropionique .

EXEMPLE XV

  
On dissout 0,51 g de 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
environ 25 ml d'éther diéthylique et l'on y fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux pour former un précipité. On décante l'éther et on lave le précipité avec de l'éther, puis on le sèche sous vide et ensuite, on le recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther pour obtenir le chlorhydrate de 2-(5-oxo-5H-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
D'une manière analogue, en utilisant les esters appropriés préparés suivant l'invention, on obtient les composés suivants :

  
le chlorhydrate de 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
le chlorhydrate de 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yD-

  
 <EMI ID=99.1> 

EXEMPLE XVI

  
On répète les procédés des exemples VIII et IX en

  
 <EMI ID=100.1> 

  
propionique à l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)prcpionique pour obtenir les produits suivants : 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
le sel de sodium de l'acide d-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-

  
 <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
heptén-2-yl)-propionique, et

  
le sel de calcium de l'acide d-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén2-yl)-propionique .

  
D'une manière analogue, en substituant l'acide 1-2-C5-

  
 <EMI ID=104.1> 

  
composés suivants :

  
le sel de sodium de l'acide l-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
2-yl)-propionique .

EXEMPLES XVII-XIX

  
On prépare une solution dans laquelle 10 mg du sel

  
 <EMI ID=106.1> 

  
propionique sont dissous par ml de solution saline normale . 

  
On prépare des suspensions en substituant 20 mg d'acide dl-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionique

  
 <EMI ID=107.1> 

  
Les suspensions préparées ci-dessus peuvent éven-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1>  

EXEMPLE XX

  

 <EMI ID=110.1> 


  
On mélange convenablement les ingrédients ci-dessus et on les presse en comprimés à une seule entaille.

EXEMPLE XXI

  

 <EMI ID=111.1> 


  
On mélange convenablement les ingrédients ci-dessus et on les presse en comprimés à une seule entaille.

EXEMPLE XXII

  

 <EMI ID=112.1> 


  
On mélange les ingrédients ci-dessus et on les introduit dans une capsule de gélatine à enveloppe dure. 

EXEMPLE XXIII

  

 <EMI ID=113.1> 


  
On mélange les ingrédients ci-dessus et on les introduit dans une capsule de gélatine à enveloppe dure.

EXEMPLE XXIV

  
On prépare un suppositoire totalisant 2,8 g et ayant la composition suivante :

  

 <EMI ID=114.1> 

EXEMPLE XXV

  
On compare l'activité anti-inflammatoire des composés ci-après rentrant dans le cadre de la présente invention avec l'activité de la phénylbutazone au moyen de l'essai d'inflammation des, pattes de rats provoquée par la carraghénine, comme décrit ci-après. ESSAI EN VUE DE DETERMINER L'ACTIVITE ANTI-INFLAMMA TOIRE EN PROVOQUANT UNE INFLAMMATION DES PATTES DE RATS PAR LA CARRAGHENINE

  
Matières et procédés : On utilise des rats femelles pesant 80-90 g. On administre les matières d'essai à 0 heure par voie orale et par garage dans 1 ml d'un véhicule aqueux. Après 1 heure, on injecte, dans la patte arrière droite, 0,05 ml d'une solution à 1% (dans

  
0,9% de NaCl) de carraghénine . Cette injection provoque une inflammation de la patte . On sacrifie les rats après 4 heures ; à

  
ce moment, on procède à l'ablation des deux pattes arrière et on

  
les pèse séparément. 

  
Point final : % d'accroissement de la dimension de la patte calculer comme suit : 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
Poids de la patte gauche 

  
Les résultats de ces essais sont repris dans le  tableau ci-après : 

  

 <EMI ID=116.1> 


  
i On soumet également certains des composés ci-dessus

  
à des essais en vue de déterminer l'activité analgésique par le

  
procédé de titrage de l'activité analgésique chez la souris (anti-  convulsion ; on constate que ces composés exercent une importante  activité analgésique analogue à l'aspirine. 

EXEMPLE XXVI

  
De la même manière que dans le procédé de l'exemple V, en substituant le tridécanol, l'hexadécanol et l'eicosanol, à l'alcool  isopentylique, on prépare : 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
décyle, et

  
le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionate d'eicosyle (point de fusion : 63-64[deg.] C) . 

  
Bien que la présente invention ait été décrite en se référant à ses formes de réalisation spécifiques, l'homme de métier comprendra que diverses modifications peuvent y être apportées et que des équivalents peuvent y être substitués sans se départir du cadre et de l'esprit réels de l'invention. En outre, de nombreuses modifications peuvent être apportées pour adapter une ou plusieurs étapes, un procédé, une composition, une matière ou des cas particuliers ou encore un objectif déterminé à l'esprit de l'invention sans se départir de ses caractéristiques essentielles . 

REVENDICATIONS

  
1. Composé choisi parmi le groupe de composés répondant à la formule ; 

  

 <EMI ID=118.1> 


  
 <EMI ID=119.1> 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
inférieur/ 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, un des radicaux R2 et R3 représente un atome d'hydrogène, tandis que l'autre représente un atome d'hydro-

  
 <EMI ID=123.1> 

  
représentent un groupe méthylène, de même que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

Claims (1)

1. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé

   en ce que R' représente un atome d'hydrogène.

   3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé

   en ce que R' représente un groupe alkyle contenant 1 à 12 atomes de carbone .

   4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé <EMI ID=124.1>

   <EMI ID=125.1>

   de même que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal.

   5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé

   .p4 <EMI ID=126.1>

   <EMI ID=127.1>

   alkyle inférieur. <EMI ID=128.1>

   <EMI ID=129.1>

   7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé

   <EMI ID=130.1>

   acétique.

   8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé

   <EMI ID=131.1>

   butyrique.

   9. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yDacrylique.

   10. Composé choisi parmi le groupe de composés répondant à la formule :

   <EMI ID=132.1>

   dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle

   p4

   <EMI ID=133.1>

   <EMI ID=134.1>

   sentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle infé-

   <EMI ID=135.1>

   même que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, un des radicaux R2 et R3 représente un atome d'hydrogène, tandis que l'autre représente un groupe méthyle, de même que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

   11. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yDpropionique . 12. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est le sel de sodium, le sel de potassium ou le sel

   <EMI ID=136.1>

   propionique .

   13. * Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est le sel de sodium de l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo-

   <EMI ID=137.1>

   14. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)propionate d'isopentyle.

   15. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)propionate de dodécyle .

   16. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yD-

   <EMI ID=138.1>

   17. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yD-

   <EMI ID=139.1>

   18. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-

   <EMI ID=140.1>

   19. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yD-

   <EMI ID=141.1>

   20. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est l'acide d-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén2-yl)-propionique .

   21. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est le sel de sodium, le sel de potassium ou le sel de calcium de l'acide d-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)propionique .

   j 22. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est le sel de sodium de l'acide d-2-(5-oxo-5H-

   <EMI ID=142.1>

   23. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est l'acide l-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén2-yl)-propionique .

   24. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est le sel de sodium de l'acide l-2-(5-oxo-5H-

   <EMI ID=143.1>

   25. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que R' représente un groupe alkyle contenant 1 à 12 atomes de carbone.

   26. Composé suivant la revendication 10, caracté4

   <EMI ID=144.1>

   sentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur .

   27. Composé suivant la revendication 10, caracté-

   4

   <EMI ID=145.1>

   que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal.

   28. L'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén2-yl)-propionique.

   29. L'acide d-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén2-yD-propionique.

   <EMI ID=146.1>

   carboxylique.

   31. Composé choisi parmi le groupe comprenant le

   <EMI ID=147.1>

   2-yD-propionate de phényle. 32. Composition pour le traitement de l'inflammation, de la douleur ou de la pyrexie chez les mammifères, cette composition comprenant un excipient non toxique pharmaceutiquement acceptable et une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé répondar.t à la formule :

   <EMI ID=148.1>

   dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle

   <EMI ID=149.1>

   n est un nombre entier de 2 à 4 inclus, R et R représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur

   <EMI ID=150.1>

   que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, un des radicaux R2 et R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle ou R2 et R3 ensemble représentent un groupe méthylène, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

   33. Composition suivant la revendication 32, caractérisée en ce que R' représente un atome d'hydrogène .

   34. Composition suivant la revendication 32, caractérisée en ce que R' représente un groupe alkyle contenant 1 à 12 atomes de carbone.

   35. Composition suivant la revendication 32, carac-

   <EMI ID=151.1>

   R et R , de même que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal. 36. Composition suivant la revendication 32, carac-

   4

   <EMI ID=152.1>

   <EMI ID=153.1>

   <EMI ID=154.1>

   groupe alkyle inférieur.

   37. Composition suivant la revendication 32, caractérisée en ce que R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène.

   38. Composition suivant la revendication 32, caractérisée en ce que le composé est l'acide (5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl) -acétique.

   39. ' Composition suivant la revendication 32, caractérisée en ce qu'un des radicaux R2 et R<3> représente un atome d'hydrogène et l'autre, un groupe éthyle.

   40. Composition suivant la revendication 32, caractérisée en ce que le composé est l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-butyrique .

   41. Composition suivant la revendication 32, caractérisée en ce que R2 et R<3> ensemble représentent un groupe méthylène .

   42. Composition suivant la revendication 32, caractérisée en ce que le composé est l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-acrylique .

   43. Composition pour le traitement de l'inflammation, de la douleur ou de la pyrexie chez les mammifères, caractérisée

   en ce qu'elle comprend un excipient non toxique pharmaceutiquement acceptable et une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé répondant à la formule :

   <EMI ID=155.1> dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle

   <EMI ID=156.1>

   indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone ou R4 et R5 ensemble, de même que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique penta-, gonal ou hexagonal, un des radicaux R2 et R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre, un groupe méthyle, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

   44. Composition suivant la revendication 43, caractérisée en ce que R' représente un groupe alkyle contenant 1 à 12 atomes de carbone.

   45. Composition suivant la revendication 43, carac-

   4

   <EMI ID=157.1>

   <EMI ID=158.1>

   R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur.

   46. Composition suivant la revendication 43, carac-

   4

   <EMI ID=159.1>

   R et R , de même que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal.

   47. Composition suivant la revendication 43, caractérisée en ce que le composé est l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionique.

   48. Composition suivant la revendication 43, carac-

   .térisée en ce que le composé est le sel de sodium, le sel de potassium <EMI ID=160.1>

   2-yl)-propionique.

   49. Composition suivant la revendication 43, caractérisée en ce que le composé est le sel de sodium de l'acide 2-(5-oxo-

   <EMI ID=161.1> 50. Composition suivant la revendication 43, caractérisée en ce que le composé est le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]-

   <EMI ID=162.1>

   51. Composition suivant la revendication 43, caractérisée en ce que le composé est le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]-

   <EMI ID=163.1>

   52. Composition suivant la revendication 43, caractérisée en ce que le composé est le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]-

   <EMI ID=164.1>

   53. Composition suivant la revendication 43, caractérisée en ce que le composé est l'acide d-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionique.

   54. Composition suivant la revendication 43, caractérisée en ce que le composé est le sel de sodium, le sel de potassium

   <EMI ID=165.1>

   2-yD-propionique .

   55. Composition suivant la revendication 43, caractérisée en ce que le composé est le sel de sodium de l'acide d-2-(5oxo-5H-dibenzo[a, d ]cycloheptén-2-yl)-propionique.

   56. Procédé pour le traitement de l'inflammation, de la douleur ou de la pyrexie chez les mammifères, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer, à un mammifère souffrant de cette inflammation, douleur ou pyrexie, une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé répondant à la formule :

   <EMI ID=166.1> <EMI ID=167.1>

   <EMI ID=168.1>

   n est un nombre entier de 2 à 4 inclus, R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur

   <EMI ID=169.1>

   que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétéro-

   <EMI ID=170.1>

   sente un atome d'hydrogène et l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle ou R2 et R3 ensemble représentent un groupe méthylène, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

   57. Procédé suivant la revendication 56, caractérisé en ce que R' représente un atome d'hydrogène.

   58. Procédé suivant la revendication 56, caractérisé en ce que R' représente un groupe alkyle contenant 1 à 12 atomes

   de carbone .

   59. Procédé suivant la revendication 56, caractérisé

   <EMI ID=171.1>

   de même que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal.

   60. Procédé suivant la revendication 56, caractérisé

   <EMI ID=172.1>

   représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur.

   61. Procédé suivant la revendication 56, caractérisé en ce que R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène.

   62. Procédé suivant la revendication 56, caractérisé en ce que le composé est l'acide (5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén2-yl)-acétique.

   63. Procédé suivant la revendication 56, caractérisé en ce qu'un des radicaux R2 et R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre, un groupe éthyle.

   f 64. Procédé suivant la revendication 56, caractérisé en ce que le composé est l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclo-

   <EMI ID=173.1>

   65. Procédé suivant la revendication 56, caractérisé

   <EMI ID=174.1>

   66. Procédé suivant la revendication 56, caractérisé en ce que le composé est l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-acrylique .

   67. Procédé pour le traitement de l'inflammation, de la douleur ou de la pyrexie chez les mammifères, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer, à un mammifère souffrant de cette inflammation, douleur ou pyrexie, une quantité thérapeutique ment efficace d'un composé répondant à la formule :

   <EMI ID=175.1>

   dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle

   4

   <EMI ID=176.1>

   <EMI ID=177.1>

   <EMI ID=178.1>

   chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur

   <EMI ID=179.1>

   que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, un des radicaux R2 et R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre, un groupe méthyle, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

   68. Procédé suivant la revendication 67, caractérisé en ce que R' représente un groupe alkyle contenant 1 à 12 atomes de carbone. 69. Procédé suivant la revendication 67, caractérisé

   <EMI ID=180.1>

   <EMI ID=181.1>

   <EMI ID=182.1>

   représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur.

   70. Procédé suivant la revendication 67, caractérisé

   <EMI ID=183.1>

   de même que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal.

   71. Procédé suivant la revendication 67, caractérisé en ce que le composé est l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén2-yl)-propionique.

   72. Procédé suivant la revendication 67, caractérisé en ce que le composé est le sel de sodium, le sel de potassium ou le

   <EMI ID=184.1>

   propionique

   73. Procédé suivant la revendication 67, caractérisé en ce que le composé est le sel de sodium de l'acide 2-(5-oxo-5Hdibenzo [a, d ]cycloheptén-2-yl)-propionique.

   74. Procédé suivant la revendication 67, caractérisé en ce que le composé est le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-

   <EMI ID=185.1>

   75. Procédé suivant la revendication 67, caractérisé en ce que le composé est le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-

   <EMI ID=186.1>

   76. Procédé suivant la revendication 67, caractérisé en ce que le composé est le 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-

   <EMI ID=187.1>

   heptén-2-yl)-propionique . 78. Procédé suivant la revendication 67, caractérisé en ce que le composé est le sel de sodium, le sel de potassium ou le sel de calcium de l'acide d-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionique.

   79. Procédé suivant la revendication 67, caractérisé en ce que le composé est le sel de sodium de l'acide d-2-(5-oxo5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionique.

   80. Procédé suivant la revendication 67, caractérisé en ce que R' représente un atome d'hydrogène.

   81. Composition suivant la revendication 43, carac-

   <EMI ID=188.1>

   82. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est le sel de sodium, le sel de potassium ou le

   <EMI ID=189.1>

   acétique.

   83. Composition suivant la revendication 32, caractérisée en ce que le composé est le sel de sodium, le sel de potassium ou le sel de calcium de l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]-

   <EMI ID=190.1>

   84. Procédé suivant la revendication 56, caractérisé en ce que le composé est le sel de sodium, le sel de potassium ou

   <EMI ID=191.1>

   2-yl)-acétique .

   85. Composition destinée à être administrée à un mammifère gravide, caractérisée en ce qu'elle est constituée essentiellement d'un excipient non toxique pharmaceutiquement acceptable et d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé répondant à la formule <EMI ID=192.1> dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle

   R4

   <EMI ID=193.1>

   <EMI ID=194.1>

   chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone ou R et R ensemble, de même que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétéro-

   <EMI ID=195.1>

   sente un atome d'hydrogène et l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle ou R2 et R3 ensemble représentent un groupe méthylène, ce composé étant présent en une quantité efficace pour retarder le début de la parturition ou pour postposer la parturition.

   86. Procédé consistant à administrer, à un mammifère gravide, un composé choisi parmi le groupe de composés répondant à la formule :

   <EMI ID=196.1>

   dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle

   4

   <EMI ID=197.1>

   <EMI ID=198.1>

   chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur

   <EMI ID=199.1>

   que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, un des radicaux R<2> et R<3> représente un atome d'hydrogène et l'autre, un atome d'hydrogène, un

   <EMI ID=200.1>

   sentent un groupe méthylène, ce composé étant administré en une quantité efficace pour retarder le début de la parturition ou pour postposer la parturition.

   1&#65533; 87. Procédé suivant la revendication 86, caractérisé en ce qu'on administre ce composé en une quantité efficace pour retarder le début de la parturition.

   88. Procédé suivant la revendication 86, caractérisé en ce que le mammifère gravide est une femme ressentant des contractions dans les muscles utérins, ce composé étant administré en une quantité efficace pour réduire l'intensité ou la durée des contractions des muscles utérins ou pour arrêter totalement les contractions des muscles utérins de façon à postposer le terme de la grossesse par rapport au moment auquel il aurait lieu dans d'autres conditions.

   89. Composé choisi parmi le groupe de composés répondant à la formule :

   <EMI ID=201.1>

   dans laquelle R' représente un groupe alkyle contenant 13 à 20

   atomes de carbone, un des radicaux R <2> et R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe méthyle

   ou un groupe éthyle, ou encore R <2> et R3 ensemble représentent un groupe méthylène.

   90. Composé choisi parmi le groupe de composés répondant à la formule :

   <EMI ID=202.1> dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupe

   <EMI ID=203.1>

   <EMI ID=204.1>

   chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur

   <EMI ID=205.1>

   que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, un des radicaux R2 et R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre, un atome d'hydrogène, un

   <EMI ID=206.1>

   sentent un groupe méthylène, de même que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

   91. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule :

   <EMI ID=207.1>

   dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle

   &#65533;4

   <EMI ID=208.1>

   chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur

   <EMI ID=209.1>

   que l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, un des radicaux R2 et R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre, un atome d'hydrogène, un

   <EMI ID=210.1>

   sentent un groupe méthylène, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à :

   (1) effectuer une réaction d'Arndt-Eistert avec du diazométhane ou du diazoéthane et du 2-chloroformyl-5-oxo-5H-

   <EMI ID=211.1> ment avec un alcanol ou un aralcanol pour obtenir l'ester corres-

   <EMI ID=212.1>

   <EMI ID=213.1>

   cycloheptén-2-yD-propionique aU) respectivement, ou

   (2) hydrolyser le composé II ou le composé III pour

   <EMI ID=214.1>

   <EMI ID=215.1>

   (3) introduire un groupe a-méthyle, a-éthyle ou

   a, a-méthylène sur un ester alkylique d'un composé II pour obtenir l'ester alkylique correspondant de l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-propionique (III), de l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-2-yl)-butyrique (VI) ou de l'acide 2-(5-oxo-5H-

   <EMI ID=216.1>

   2-yl)-propionique (V), l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén2-yl)-butyrique (VIII) ou l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén2-yI)-acrylique (IX) respectivement, ou

   (5) estérifier n'importe lequel des composés IV, V, VIII et IX pour obtenir leurs esters alkyliques (X), dialkylaminoalkyliques (XI), N-hétérocycliques alkyliques (XII), 2-carboxyphé-

   <EMI ID=217.1>

   et éventuellement

   (a) dédoubler le composé V ou VIII ou n'importe quel composé XII comportant un atome de carbone asymétrique pour obtenir son isomère optique, ou (b) traiter n'importe lequel des composés IV, V, VIII, IX, XI et XII ou un de leurs isomères optiques avec une matière non toxique pour former un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

   Ci 92. Procédé suivant la revendication 91, caractérisé en ce qu'on prépare

   <EMI ID=218.1>

   le sel de sodium de l'acide 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén2-yD-propionique ,

   <EMI ID=219.1>

   heptén-2-yl)-propionique.