CA1087192A

CA1087192A - Procede de preparation de nouveaux derives de la m- trifluoromethyl-phenyl piperidine et leurs sels

Info

Publication number: CA1087192A
Application number: CA271,549A
Authority: CA
Inventors: Lucien Nedelec; Claude Dumont; Jacques Guillaume
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1976-02-13
Filing date: 1977-02-11
Publication date: 1980-10-07
Also published as: IE44627B1; AT358036B; BE851350A; FR2340734B1; FR2340734A1; IE44627L; LU76753A1; GB1530061A; US4259337A; CH619935A5; DE2705416A1; NL7701507A; JPS52116476A; DK58677A; ATA97277A

Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:

L'invention concerne de nouveaux dérivés de la m-trifluorométhylphényl pipéridine de formule I :

Description

La présente invention a pour objet un procédé
: de préparation des nouveaux dérivés de la m-trifluorométhyl- ;~
phényl pipéridine de formule I :
1~ "

(I) ~:' ,. ' dans laquelle R représente ùn atome d'hydrogène, un radical al- -~'~ coyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à S atomes de carbone, ou un radical phényl-alcoyle dont le radical alcoyle renferme :~
de 1 a 3 atomes de carbone~ ainsi que de leurs sels d'addition ; auec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accep-tables.
." , . ; .
Dans la formule I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle, linéaire ou ramifié, ren~ermant de 1 a 5 atomes .: de carbone, peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou pentyle; le terme radical phényl alcoyle dont le rad.ical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical benæyle, phénéthyle ou phényl-2 propy:le.

Les sels d'addition avec les acides peuvent etre, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydri-que, bromhydrique, iodhydriquer nitrique, sulfurique, phospho-rique, acétique, formique, benzo~que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, i. aspartique, alcanesulfoniques, ." ~ '', ' , ~
. ~ ;~

1~7~ 32 . ` .

tels que l'acide méthane sulfonique et arylQul~oniques, telis que l'acide benzène sulfonique.
Parmi les produits de formule I, on peut citer notamment ceux pour lesquels R représente un atome d'hydrog~ne, un radical m~thyle, ~thyle, propyle, isopropyle, ben~yle ou ph~n~thyle. On peut citer également leur~i qels d'addltion avec les acides min~raux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces produits, on retient plus particulièrement les d~riv~s répondant à la formule I cides~u3, dans laquelle R
représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, propyle, i~opropyle ou benzyle, ainsi que leurs ~els d'addition avec les -~ acides min~raux ou organiques.
Parmi ces derniers, on peut citer notamment la 3-~m-trifluorométhylphényl) pipéridine, la ~-méthyl 3-(m-trifluoro- ~;
méthylphényi) pipéridine, la N-isopropyl 3-(m-trifluorométhylphényl) ,i~ pipéridine, la N-propyl 3-(m-trifluorométhylphényl) pip~ridine, la N-ph~nylméthyl 3-(m-trifluorométhylphényl) pipéridine, et leurs sels d'addition avec les acides min~raux ou organiques pharmaceu-tiquement acceptables~
Le procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessu~ et de leur~ sels d'addition avec le~ acide~ min~raux ou organiques es~ caractérisé en ce que l'on fait réagir un dériv~
- du bromobenz~ne de formule II :
~ ~ Br (II) ': :

avec du magnésium au sein d'un éther anhydre, pour obtenir le dérivé magnésien de formule III :
~ Mg-Br ., ~ ' '.

CF tIII) ,.:

.
. . , 87:~.9;2 :
fait réa~ir ce dernier avec la N-benzyl pipéridone de formule IV :
;.
:' /='\

¦H2 ~ ~ (IV) ; ~

O~/J ~"' ' pour obtenir un dériv~ de fonmule V :

~ ' .
CH2~
.. .

J (V) ~,, ,.,, :.

:~ 3 :
acétyle ledit dérivé de formule V, pour obtenir un acétate de formule VI : :

: ~
;~ 20 ICH2 ~ :
N (VI) ;~ ~cc .. :
; acidifie par addition d'acide chlo.rhydrique, pour former le chlorhydrate de l'acétate de formule VI et hydrogénoly~e ce dernier chlorhydrate, pour obtenir un chlorhydrate du produit de formule IA :

, - -. ~
.- :
:

- 3 - . .

" ' . ' . ~ ~, ' '' . ': ' ' ' ' ' .
~/ ~ / "~ " : (I ) ;
(I avec R = H) CF3 .
et que :
- soit on isole ledit produit ou alcalinise, pour obtenir la base correspondante et, si desire, salifie cette. ;
: dernière ;
'~', " ~.
- soit on fait réagir le produit de formule IA, : sous forme de base, avec un halogenure de formule VII : :. ~ . . , . Hal-R' (VII) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R' represente un radical alcoyle, lineaire ou ramifie, .
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phenyl-alcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de i., .. .:
carbone, pour obtenir un produit de formule IB : - .
~., . :.. .
~' `
;', ~N\ , : .
:.: . 1 1 ; . ~ ~ ~ (IB) (I avec R
lF . diE:E~r~nt de H) .~ 3 dans laquelle Rl a la signification dejà indiquée, puis que l'on .
isole et, si désir~, salifie ce dernier.
Dans des conditions préférentielles de mise en :
.:
oeuvre de l'invention, le procede de préparation ci-dessus décrit :; est caractérisé en ce que :
a) La réaction du dérivé de formule II avec du magnésium est effectuée au sein d~un éther anhydre, tel que le tetrahydro- . -.,'~ ' ., : :

L9~
:

.
furanne ou l'~ther ~thylique ;
b) La r~action du d~riv~ magnésien de formule III avec :;
la N-benzyl pipéridone de formule IV est effectu~e au sein d'un solvant organique anhydre, tel que le t~trahydrofuranne ou l'~ther ~thylique , ~ c) L'ac~tylation du d~rivé de formule V est effectuée ~
: chaud au moyen de l'anhydride acétique, en présence d'acide ~:
- sulfurique : `
` d3 I,'hydrogénolyse du chlorhydrate de l'acétate de :
fonmule VI est effectuée au moyen de l'hydrog~ne, en présence d'un catalyseur, tel que le palladium, au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire, tel que le m~thanol ou l'éthanol , e) La réaction du produit de formule IA avec un halo-g~nure de formule VII est effectuée au sein d'un solvant organi-que, tel que l'ac~tone en pr~sence d'oxyde d'argent ou de carbona-te de sodium.
L'invention a encore pour objet une variante du procédé `"
de pr~paration des d~riv~s définis par la formule I, pour la `pr~paration du produit de formule IA, ainsi que de ses sels non-toxiques,qui consiste ~ préparer d'abord, selon le proc~d~
.: indiqué ci-dessus, un produit de formule V, ledit proc~d~ étant caractéris~ en ce que l'on déshydrate ledit produit de formule V, pour obten.ir un produit de formule VIII :

:, ~ ,:
: ¦ 2 ~ _ ~
N ~ :

/ (VIII) .

~ 7~
`: :
puis hydrog~ne ce dernier, pour obtenir un produit de fonmule IA
et que l'on isole et, si désiré, salifie ce dernier. ~ :
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, la variante du proc~de de pr~paration ci-dessu~ .
décrite est caractérisée en ce que :
- a) La dé~hydratation du produit de formule V est effectu~e au moyen d'un agent déshydratant énergique, tel que 1'acide polyphosphorique, 1'anhydride phosphorique, 1'acide para~oluène 9ulfonique, au sein d'un solvant organique, tel que le xyl~ne et au reflux du mélange :
b) ~'hydrogénation du produit de formule VIII est effectuée au moyen de l'hydrogène gazeux, en présence d'un catalyseur, tel que le palladium, par exemple, dans l'acide acétique.
.~ L'invention a aus~i pour objet une variante du procédé
de préparation des produits de fonmule I, dans laquelle R repré-sente un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de ses sels, qui consiste à préparer d'abord, selon l'un des procéd~s indiqués ci-dessus, le produit de formule IA, ledit procédé ~tant caractérisé en ce que l'on fait ~:
réagir avec ledit produit de formule I~, - soit un anhydri.de de formule :

., X-O-CO-CH3 dans laquelle X représente un radical formyle, pour obtenir un produit de formule IX : ' ~ jr ~ (IX) ~-. .
.

. ~

.. dans laquelle X a la signification deja indiquee, .
- soit un anhydride d'acide de formule :
: ' :
., Y-O-~
dans laquelle Y represente un radical acyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IX dans ::' laquelle X a la signification de Y, puis reduit le produit de formule IX, pour obtenir un produit de formule I, dans laquelle '~ R représente un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 5 ...~ atomes de carbone et que ~'on lsole et, si désiré, salifie ce "
10 dernier.
, ': ~ Dans des conditions préférentielles de mise en :
' oeuvre de l'invention, la variante du procéde de preparation :
; décrite ci-dessus est caractérisée en ce que :
;. a) La réaction du produit de formule IA avec ... '~ l'anhydride de formule :
:: X~O-CO-CH3 '' ou avec l'anhydride d'acide de formule : ' .

est effectuée au sein d'un solvant organique, tel que le benz~ne;
: :
~ 20 b) ~a réduction du produit de formule IX est ;~. effectuée au moyen de l'hydrure d'aluminium lithium, au sein d'un solvant organique, tel que le tétrahydrofuranne.

Les'dérivés de formule I présentent un caractère ' basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition '~ des dérivés de formule I en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide mlnéral ou organique ' :
` avec lesdits dérivés.
,''' ' ~,.
~':', : .
: - 7 - ~
'~' ~ ' ' ' f .):
. . ;. .~ .
.. . . . . . ... . ..

~ 7~

Les produits obtenus précédemment font également l'objet de la présente invention. Ceux-ci possèdent de tr~s intéressantes propriét~s pharmacologiques, ils son~ doués notamment de remarquables propriét~s antidépressives, antipar-kinsoniennes et anorexig~nes.
Ces propriété~ justifient l'utilisation~ ~ titre de ~ médicaments, des dérivés de m-trifluorométhyl phényl pip~ridine, - tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptable~.
Parmi ces médicaments, on retient, de préférence, les médicaments constitués par les nouveaux d~rivés de la m-trifluoro-méthylphényl pipéridine répondant ~ la formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical m~thyle, éthyle, propyle, isopropyle, benzyle ou phénéthyle, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmacèutiquement ac'ceptables.
i. .
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux r~pondant à la formule I, dans laquelle R repr~sente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, propyle, isopropyle ou benzyle, ainsi ~ue leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Panmi ces derniers médicaments, on retient tout particu-;4, lièrement les produits dont les noms suivent :
- la 3-(m-trifluororn~thylph~nyl) pip~ridine, - la N-méthyl 3-~m-trifluorom~thylph~nyl) pip~ridine, - la N-isopropyl 3-~m-trifluorométhylphényl) pip~ridine, - la N-propyl 3-(m-trifluorom~thylphényl) pipéridine, - la N-phénylméthyl 3-(m-trifluorométhylphényl) pipéridine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables.
Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dan~
30 le traitement des d~pressions, de la mélancolie, des psychoses maniaco-d~pressive~, des dépressions réactionnelles et d'épuise-ment, des dépressions névrotiques, de la maladie de Parkinson .. . .

7~
:
et de l'obésit~
La dose usuelle, varia~le, selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut ~tre, par exemple de 10 mg à 300 mg par ~our, par voie orale chez l'homme.
Les dérivés de la m-trifluorométhylph~nyl pip~ridine de formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu tiquement acceptables peuvent être employés pour la pr~paration de compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moi~s desdits dérivés ou l'un au moins desdits sels, Ces compositions, destin~es à la voie digestive ou parentétale, peuvent ~tre, par exemple, solides ou liquides, et se pr~senter sou~ les formes pharmaceuti~ues couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples :
ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les ~uppositoires, le~ ; .
~réparations injectables : elles sont pr~parées selon les m~tho~
des usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incor-por~ à des excipients habituellement employ~s dans ces composi-tions pharmaceutiques, tel~ que le talc, la ~omme arabique, le 20 lactose, l'amidon, le stéarate de magn~sium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou ~égétale, les dérivé~ paraffini~ues, les glycols, Ies divers agent3 mouillant~, dispersants ou ~mulsi~iants, les conservateurs.
Le proc~dé de l'invention permet d'obtenir, ~ titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la prépara- - .
tion des dérivés répondant à la formule I :

r ~

2 - ~ .
N : .
~ 30 ~ T'~

. CF3 g _ , , ~ ~ , , , , , , . ~ , ..
: , ,,; ., . . . , ` ~ ~OB719Z
: .
dans laquelle A repr~ente un radical hydroxy ou un radical ac~toxy et B représente un atome d'hydrogène ou A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone, - Le produit de formule IX :
: f~

(IX) J
. ~ 10 Il va ~tre donn~ maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mi~e en oeuvre de l'invention.
Exemple 1 : Chlorhydrate de la 3-(m-trifluorom~thylphényl~
, ~,i pipéridine ., .
St_de A : N-benzyl 3-hydroxy 3 (m-trlfluorom~thylphényl)_piperi- ~-dine :
a) Pré~aration du ma~n~sien du 3-bromo trifluorométhyl benzène :
___ _____________ __________________ ____________ ________ .
On met en suspension 11 g de magnésium dans 15 cm3 d~ther, ajoute un cristal d'iode, puis en 1 heure 45, une soluti-on de 100 g de 3-bromo trifluorométhyl benz~ne dans 300 cm3 d'éther~
On agite de~ heures à temp~rature ambiante :
b) Condensation A la solution de magn~sien prépar~e ci-dessus et refroi-die à + 5C, on ajoute en une heure environ, une solution de 70 g de ~ benzyl 3-pipéridone dans 300 cm3 d'éther.
On agite 15 minute3 au bain de glace, puis une heure à température ambiante.
On hydrolyse en versant lentement le m~lange r~actionnel sur 800 cm3 d'eau et de glace.
~ On agite, filtre et extxait la phase organique 4 fois ';' - 10 -.. `:

.

~7~9;~

par 400 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et une fois à l'eau salée.
On refroidit la solution acide au bain de glace et alcalinise en ajoutant de la triéthylamine. On extrait à 1'acé-tate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau salée, s~che sur sulfate de magnésium et évapore ~ sec.
On obtient 100 g de produit brut que l'on purifie par ; , .
chromatographie sur silice en ~luant avec le mélange cyclohexane-85 chloroforme-10 tri~thylamine-5.
Aprè~ évaporation de l'éluant, on obtient 72 g de ; 10 N-benzyl 3~hydroxy 3-(m-trifluorom~thylphényl) pipéridine sou~
forme d'une r~sine orang~e.
- Spectre U. V. ~éthanol) Infl. à 253 nm B % = 21 1 cm Max. à 259 n~ El ~m = 24 L _ 800 Max. ~ ~63 n~ El chm = 26 ~ = 870 - Max. à 270 n~ El % = 21 ~ = 700 -cm Stade B : Chlorh~drate de l'acetate de_N-benzyl 3-~m-trifl_oro_é-th~l~henyl) ~ipéridin-3-ol :
On introduit 37 g de N-benzyl 3-hydroxy 3-(m-trifluoro-méthyl phényl) pipéridine dans 220 cm3 d'anhydride ac~tique, ajoute 0.3 cm3 d'acide sulfurique concentré et chauffe à 110C
pendant une heure. Apr~s refroidi~sement, on verse ~ur de l'eau glacée et agite pendant 15 minutes. On alcalinise par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium et extrait ~ l'acétate d'~thyle.
On lave la phase organique à l'eau salée et sèche sur sulfate de magnésium. Apr~s évaporation ~ sec, on obtient 39 q d'acétate de N-henzyl 3-(m~trifluorométhylphényl) pipéridin-3-ol sous forme d'une résine.
Préparation du chlorhYdrate :
s On dissout 39 g d'acétate de N-benzyl 3-(m-trifluoro-.-;, , . ', .

~a~87~ Z

méthylph~nyl) pipéridin-3-ol dans 600 cm3 d'ac~tate d'éthyle et, tout en refroidissant la solution par un bain de glace, ajoute 100 cm3 d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique.
; On distille 50US vide, ajoute à la résine ainsi obtenue, 200 cm3 d'ac~tate d'~thyle, puis 200 cm3 d'~ther.
On laisse cristalliser, filtre, rince ~ l'éther et sèche. On obtient 36 g de chlorhydrate de l'acetate de ~-benzyl

3-(m-trifluorométhylphényl) pipéridin-3-ol sous forme de cristaux incolores ~F - 206 - 207C).
Stade C : Chlorh~drate de la 3-(m-trifluorométhylph~nyl~_plpédirines .. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ On introduit 36 g de chlorhydrate de l'ac~tate de N-benzyl 3-(m-trifluorométhylphényl) pip~ridin-3-ol dans 700 cm3 d'~thanol, puis ajoute 40 g de palladium à 10 % sur charbon. On absorbe de l'hydrogène jusqu'à saturation et filtre. On ~vapore sous vide, lave les cristaux obtenus à l'~ther et sèche.
On recueille 21 g de chlorhydrate de la 3-(m-trifluoro-méthylphényl) pipéridine sous forme de cristaux incolores fondant à 200C.
Exemple 2 : Chlorhydrate de la 3-~m-trifluorométhylph~nYl) pipéri-dine :. _ Stade A : N-benz~l 3-(m-trifluorom~thy~phényl) 1~2,5l6,-tétrahydro-_ pyridine :
On dissout 20 g de N-benzyl 3-hydroxy 3-(m-tri~luorom~-thylph~nyl) pipéridine (obtenue au stade A de l'exemple 1) dans 200 cm3 de xylène. On ~joute 20 g d'anhydride phosphorique et porte au reflux pendant 1 heure 15. Aprè~ refroidis~ement, on ver~e sur 200 cm3 d'eau ~lacée et neutralise par addition lente de tri~thylamine.
- ~ On extrait la phase aqueuse par du chlorure de m~thyl~ne et lave à l'eau salée. Après séchage sur sulfate de magnésium et ~vaporation à sec, on obtient 22 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange cyclo-''`, . . , '' ' , '' :', . . ; . . '' 7~L9Z
hexane-90 chloroforme-5 tri~thylamine-5. -Apr~s évaporation ~ sec, on obtient 11 g de N-benzyl 3-(m-trifluorométhylphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine.
Spectre U. V. (éthanol) Max. ~ 246 nm El o~ = 280 ~ = 8900 - Max. à 317 nm El c~m = 38 ~ = 1200 Stade B : 3-1m-trif~uorométhyl~henyl) ~ipéridine et son chlorhy-drate :
On met en ~uspension 3~5 g de palladium à 10 % sur charbon dans 15 cm3 d'acide acétique. On ajoute une solution de ~`
2.95 g de N-benzyl 3-tm~trifluorométhylphényl) 1,2,5,6-tétrahydro pyridine dans 15 cm3 d'acide acétique.
On laisse absorber l'hydrogène jusqu'à saturation soit 600 cm3. On élimine le palladium par filtration et évapore sous vide. On obtient 3 g de produit brut que l'on diAsout dans 50 cm3 d'eau. On neutralise par du carbonate de sodium et extrait au chlorure de méthyl~ne. On lave la phase organique à l'eau salée et sèche sur sulfate de magnésium.
Après évaporation du solvant, on obtient 1.8 g de 3-(m-trifluorométhylphényl) piperidine sous forme d'une huile jaune.
Préparation du chlorhydrate :
On dissout 1.8 g de 3-~m-trifluorom~thylph~nyl) pip~ri-dine dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute 25 cm3 d'une solu-~ tion d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On laisse : cristalliser. Après filtration, on rince ~ l'acétate d'éthyle et s~che sous vide. On obtient 1.65 g de chlorhydrate que l'on puri~ie par recristallisation dans l'acétonitrile.

On recueille 1.45 g de chlorhydrate de 3-(m-trifluoro-m~thylphényl~ pipéridine sous forme de cristaux incolores (le produit obtenu est identique à celui de l'exemple 1).

. . .. . .

~ !517~ 2 .
` A

Calcul~ : C % 54.24 H % 5.69 Cl % 13.34 F % 21.45 N % 5.27 Trouvé : 54.2 5.7 13.3 21.4 5.0 Exemple 3 : Chlorhydrate de la N-méthyl 3-(m-trifluorométhyl-ph~nyl) pip~ridine Stade A : 3-1m-trifl_orométh~lph~nyl) l-pi~éridi_e carboxaldehyde :
On dissout 9.8 g de 3-(m-trifluorométhylphényl~ pipéri-dine (préparée comme indiqué à 1!exemple 2) dans 100 cm3 de benz~ne anhydre et ajoute 3.8 g d'anhydride formyl acétique.
On agite 15 minutes ~ température ambiante et verse le mélange r~actionnel sur 100 cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium.
On extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique a l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec.
On obtient 10 g de 3-~m-trifluorométhylphényl) l-pipé-ridine carboxaldéhyde sous forme d'une résine incolore que l'on utilise telle quelle dans le stade suivant :
Stade B : N-méthyl_3-~m-trlfluorométhylphényl) p peridine et s_n_ `~ chlorhydrate :
Dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, on introduit, par petites portions, 2 g d'hydrure d'aluminium lithiwm. On refroidit environ 7C et ajoute, en vingt minutes environ, en maintenant la température entre + 5 et ~ 10C, une solution de 10 g de 3-(m-trifluorométhylphényl) l-pip~ridine carboxald~hyde dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite une heure à température ambiante, verse sur de la glace et agite encore 15 minutes à température ambiante.
On filtre, extrait ~ l'acétate d'ethyle, lave la phase organique à l'eau salée et sèche sur sulfate de magnésium.
Après élimination 50US vide des solvants, on recueille 9.1 g de N-m~thyl 3-(m-trifluorom~thylphényl) pip~ridine 50U~
- forme d'une résine.

3~87~11L9~
., .`. ,~
Pr~paration du chlorh~drate :
On disqout 9.1 g de N-m~thyl 3-(m-txifluorom~thylphényl) pip~ridine dans 200 cm3 d'ac~tate d'~thyle et ajoute 40 cm3 d'ac~tate d'éthyle saturé en acide chlorhydrique.
On concentre et laisse cri~talliser au r~frig~rateur.
On filtre, rince à l'acétate d'~thyle, puis ~ ther. On recueille 6.2 g de chlorhydrate impur ~F = 185 C).
On dissout 5.8 g de ce chlorhydrate dans 20 cm3 de méthanol, concentre au demi et remplace le méthanol au fu~ et ~ -mesure qu'il distille par de l'ac~tate d'éthyle. On lai~se cristalliser, filtre et rince ~ l'éther. On recueille finalement ; 5.5 g de chlorhydrate de N-méthyl 3-(m-trifluorom~thylphényl) pipéridine sous forme de cristaux incolores (F = 188C).
Analyse C13~16F3N~HCl = 279-741 Calculé : C % 55.82 H % 6~13 N % 5~01 Cl % 12.67 F % 20.38 Trouvé : 55.7 6.2 4.9 12.6 20.4 Exemple 4 : Chlorhydrate de la N-iso~_opyl 3-(m-trifluorom~thvl-ph~nyl) pipéridine Qn diss~ut 9.1 g de 3-~m-trifluorométhylphényl) pipéri-dins ~préparée comme indiqué ~ 1'exemple 2) dans 45 cm3 d'acétone, puis ajoute en deux fois, SOU5 agitation, 4.5 g d'oxyde d'argent ~3.4 g au début de la r~action, pUi9 ~ après 6 heure~ 30 d'agitation) et ~.9 cm3 d'iodure d'isopropyle.
On agike 24 heures, filtre, recueille le filtrat et ~vapore l'acétone. On obtient 10.4 g de N-isopropyl 3-(m-trifluorométhylph~nyl) pipé~idine.
Pr~paration du chlorhydrate :
On dissout 10.4 g de N-isopropyl 3-(m-trifluorométhyl-phényl) pip~ridine dans 150 cm3 d'éther et abaisse la temp~rature de la solution ~ environ ~ 5 C.
En maintenant la température int~rieure à environ ~ 10C, on ajoute 20 cm3 d'acétate d'~thyle satur~é d'acide chlorhydrique , , :

." .

719!2 - sec. On agite au bain de glace et ajoute 50 cm3 d'éther. Après filtration et séchage ~ous vide, on obtient 10.2 g de chlor-hydrate que l'on purifie par recristallisation dans l'ac~tonitrile.
On recueille 7.45 g de chlorhydrate de la N-isopropyl 3-(m-trifluorométhylph~nyl) pip~ridine sous forme de cristaux incolore~
(F = 213& ).
Analyse : C15~20F3N,HC1 = 307.803 Calcul~ : C % 58.5 H % 6.9 Cl % ll.S F % 1~.5 N % 4.55 Trouv~ : 58.4 6.9 11.8 18.1 4.4 Ex~ple 5 : Oxalate de la N~ pyl 3~(m-trifluorcm~thylph~nyl~
pip~ridine '' tA) 3-~m-trifluorométhyl-phényl)~ ipéridine On disqout S g de chlorhydrate de la 3-(m-trifluoro-méthylph~nyl) pip~ridine (pr~paré comme indiqué ~ l'exemple 1) dans l'eau, refroidit par un bain de glace, alcalinise par addition de lessive de soude, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magn~sium et distille à sec sous vide.
On obtient 4.6 g de 3-(m-trifluorométhylph~nyl) pip~ridine.
(B) Condensation On introduit 4.~ g de 3-(m-trifluorom~thylphényl) pip~ridine dans 25 cm3 d'acétone, agite jusqu'~ dissolution, puis ajoute 2.5 g d'oxyde d'argent. On refroidit par un bain d'eau et de glace et introduit goutte ~ goutte en 5 minutes environ 2.5 cm3 d'iodure de propyle.
On laisse revenir à température ambiante, agite pendant ;
16 heure~, filtre et distille à sec sous vide.
; on purifie par chromatographie sur gel de silice et ~lue . .
par le mélange cyclohexane - chloroforme - tri~thylamine (85-10 5). Après distillation à sec ~ous vide, on recueille

4.3 g de N-propyl 3-(m-trifluorométhylph~nyl) pip~ridine. ~-(C) Oxalate de la N propyl 3-(m-trifluorométhylphenyl) pip~ridine On dissout 4.2 g de N-propyl 3-(m-trifluorom~thylpn~nyl) , ' ~

' ` ~" ~08719Z
~.

pipéridine dans 21 cm3 d'isopropanol, puis-ajoute 1.2 g d'acide oxalique.
On tiédit jusqu'~ dissolution totale, puis amorce la cristallisation. On glace, essore, lave à l'isopropanol et sèche sous vide. Apr~s une nouvelle recristallisation dans l'isopro-panol, on recueille 5.28 g d'oxalate de la N-propyl 3-(m-trifluo-; rométhylphényl) pipéridine sous fonme de cristaux incolores fondant ~ 172 - 173 C.

Analy~e C17H22F3N = 361.374 Calculé o C % 56.50 ~ % 6014 F % ~ .77 N % 3.88 Trouv~ : 56.8 6.2 15~7 3.8 Exemple 6 : Chlorhydrate de la N-phényl-méthyl 3-~m-trifluoro-méthvlphényl) pipéridine On introduit ~.6 g de 3-(m-trifluorométhylphényl) .
pipéridine (prépar~e comme indiqué au Stade A de l'exemple 5) dans 22 cm3 d'ac~tone, puis ajoute 2.2 g d'oxyde d'argent.
On refroidit par un bain d'eau et de glace et introduit, goutte à goutte en 10 minutes ~ une température inf~rieure à -10C, 2.55 cm3 (~ 3,6 g) de bromure de benzyle.
On agite 1 heure à 0C, filtre et distille à sec sous vide~ On obtient 7 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice et élue par le m~lange : cyclo-hexane - chloroforme - tri~thylamine ~8S-10-5).
Après distillation à sec sous vide de l'éluant, on recueille 4~99 g de N-ph~nyl méthyl 3-(m-trifluorométhylphényl) pipéridine.

Préparation du chlorhydrate -On dissout la N-ph~nyl méthyl 3-(m-tri~luorométhyl-phényl~ pipéridine obtenue ci-dessus dans 50 cm3 d'acétate d'~thyle, ajoute une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'acétate d'~thyle jusqu'~ pH acide~
~ On glace, essore, lave ~ l'acétate d'éthyle et sèche .. ... . . .. . .. . . . .. .. .

sous vide. On obtient 4.98 g de chlorhydrate que l'on recri~tal-lise dans l'isopropanol. Apr~s séchage, on recueille finalement 4.66 g de chlorhydrate de la ~-phényl m~thyl 3-~m-trifluorométhyl-ph~nyl) pipéridine sous fonne de cristaux incolores fondant à

245C.
Analy~e : ClgH21ClF3N = 355.843 Calcul~ : C % 64.13 H % 5.95 Cl % 9.96 F % 16.02 N % 3.93 Trouvé : 64.2 6.0 lOol 16~1 3~9 Exemple 7 :

`` 10 On a pr~paré des comprimés r~pondant à la formule :
- Chlorhydrate de la N-m~thyl 3-(m-trifluorométhyl-- ph~nyl) pip~ridine ~ 25 mg, ` - Excipient q.s. pour un comprimé terminé ~ ....... 150 mg.
(~étail de l'excipient : lacto~e, talc, amidon, stéarate de magnésium~.
Exemple 8 on a prépar~ des comprimés r~pondant à la formule :
- Chlorhydrate de la N~isopropyl 3-(m-trifluorométhyl-phényl) pipéridine ~ 25 mg , , .
- Excipient q.s. pour un comprimé tenminé à ....... 150 mg.

; (D~tail de l'excipient : lactose, talc, amidon, qtéarate de magnésium). `
Exemele_9 , ~ .
; On a pr~par~ des comprimés r~pondant ~ la ~ormule :
- oxalate de la N-propyl 3-(m-trifluorométhylphényl) pipéridine .................................................. 25 mg , - Excipient q.s. pour un comprimé tenmin~ à 150 mg.
(Détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magn~sium).
Exem~le_10 :
On a prépar~ des comprimés répondant à la formule :
- Chlorhydrate de la N-phényl-méthyl 3-(m-trifluoro-.' . ~ : ;~, . . . .

.-' ~.
.. m~thylph~nyl~ pipéridine .~ ................... O.... ~..... 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé tenminé à .. 150 mg.
(Détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Etude pharmacoloqique 1) Potentialisation de~ st~r~otypies provo~u~as par la déxamphéta-mlne :
~- Les essais sont réalisés sur des lots de S rats males de 150 à 180 g. Chaque animal est placé individuellement dans ` 10 une cage grillagée (29 x 25 x 17 cm~ contenant.~uelques débris .. de frisure de bois.
Une dose de 3 mg/Kg de sulfate de désamphétamine est injectée par voie i.ntrapéritonéale une demi-heure après l'adminis-tration intrapéritonéale du produit étudié. Le comportement deq animaux est noté de demi-heure en demi-heure pendant 5 heures ; avec la cotation préco~sée par HALLIWELL et Coll. ~Brit. J.
Pharmacol. 1964, 23, 330-350).
. L'animal est endormi.(0), il est éveillé, mais immobile (1), il tourne dans la cage ~2), il en renifle le convercle ~3), ~: 20 il en l~che les parois ~4), il touche les copeaux ou le~ barreaux de la cage avec les dent~ ~5), il mord les copeaux ou les barreaux . .
de la cage ~6).
La 90mme des scores par lot, relev~s ~ différents délais après l'administration du produit étudié est détermin~e. :.
La potentialisation de~ stéréotypies évaluée ~ 1'acmé
~; de l'effet est exprimée par un nombre croissant de signes + pour ~ une dose donnée.
.~ Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-apr~s :

.

: 19 37~9~2 _ _ _ _ _ Potentialisation des st~réotypies provoquées Produits des par la déxamphétamine pour une dose exemples exprimée en mg/Kg ____________~_____ ______________________________________ __ ____ 3 ++ 2 4 +~+ 0,2 ~++ O.S
~ ~ 20 - Ces résultats montrent notamment que les produits des exemples 4 et S possèdent une très grande activité potentiali-satrice des stéréotypies provoqu~es par la déxamphétamine.
2) Anta~oni_me de ia catale~sie provo~uee par_la ~rochlorpémazine_:
- Les essais sont réalisés sur des lots de 5 jeunes rats d'environ 100 g.
L'agent cataleptigène utilisé est la prochlorp~azine à la dose de 15 mg/Kg par voie intrapéritonéale. Le produit ~tudié -.
est administr~ simultanément par la même voie.
L'intensité de la catalepsie est évaluée par le test du croissement des pattes homolatérales (Boissier et Simon, Thérapie. 1963, 18, 1257) d'heure en heure pendant 7 heures.
; La cotation adoptée est la suivante : l'animal refuse le croisement des pattes antérieures avec les patkes postérieures homolat~rales (0), il conserve le croisement recherché seulement d'un coté (0.5), il accepte le croisement des deux cotés (1).
La somme des score~ par lot relevés à différents délais après l'administration du produit étudié est déterminée L'antagonisme de la catalepsie provoqu~e par la prochlor-p~mazine évalu~ à l'acmé de l'effet est exprim~ par un nombre croissant de signeq + pour une dose donnée.
Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après:
, .. .:

. .

.

~7~1Z

.

. _ _ _ Produit~ des Antagonisme de la catalepsie provoqu~e par la prochlorpémazine pour une dose ;
exemplesexprim~e en mg/Kg "______________________________________________________________ l - 2 ~+ 20 3 + 20 4 ~+~ 5~
,- ~ ~ , Ces r~sultats montrent notamment que les produits des exemples l, 2 et 4 exercent un an-tagonisme important vis-à-vis de l'activit~ cataleptig~ne de la prochlorp~mazine.
33 Ant_gonis_e vis-~-vis_de la rigidit~ réserpiniq~e :
L'antagonisme des compos~s vis-à-vis de la r~gidité
réserpinique (Jurna I : Arch. Phannak. Exp. Path. 1968, 260, 80-88) est étudi~ chez le rat.

:,. .
' Le test consiste à enregistrer, au moyen d'électrodes . .
placées sur les muscles de la loge ant~rieure d'une des pattes ; post~rieures de l'animal, l'électromyogramme ~E~M.G~) provoqué par une dorsifle~ion du coup de pied.

Une dose de lO mg/Kg de réserpine est administrée par . .
voie intraveineuse, puis, une demi-heure apr~s, lorsque l'hyper-tonicit~ du muscle est maximale, le produit à étudier est adminis-tré par la m8me voie à la dose de lO mg/Kg ou à la do~e de 20 mg/Kg Les réponses électromyogxaphiques, obtenues avant et après traitement, qont comparées en intensité et durée.
L'inhibition observée sur l'électromyogramme traduit l'antagonisme exerc~ par le produit ~tudié vis-~-vis de la rigidi-t~ provoquée par la réserpine. Elle est exprim~e par un nombre croissant de signes ~ pour une dose donnée exprim~e en mg/Kg~
Les r~sultats obtenus figurent dans le tableau suivant :

'' ' , '' ' .
, . .
~ - 21 -.
: ' ' . ~ ~ , f' .9~:

Antagonisme vis-à-vis de la rigidité provoqu~e Produits despar la r~serpine pour une dose exemplesexprimée en mg/Kg ______________ .___________________________________ ____________ 1 - 2 +~ 20 3 ~+ 20 4 _ ++ 10 .
Les résultat~ obtenus montrent notamment que le produit de l'exemple 4 possède une très importante activité.
4) Activité anorexig~ne chez la souri : ;

L'activité anorexig~ne est étudiée chez la souris. Les animaux reçoivent le produit étudié par voie intrapéritonéale 30 minutes avant le début de l'essai~
:
La quantité de nourriture absorbée au cours des 24 heure~ qui suivent est notée et comparée à la quantité de nourri ture absorbée au cours de la m~me période par des animaux ne recevant pas le produit étudié. ~
L'activité anorexigène est exprim~e par un nombre ;

crois~ant de signes + pour une do~e donn~e exprim~e en mg/Kg.

Dans les conditions de l'essai, l'activité anorexigène des produits des exemples 1 et ~ peut être xeprésentée par un signe + et celle du produit de l'exemple 5 par deux ~ignes ~ pour une dose de 20 mgJKg.

5) Activit~ anorexi~ène ch~z le chien _ L'activité anorexigène est étudiée chez le chien selon la m~thode de ADAMS et GREENE (J. Pharm. Sci. 1964, 53, 1405).

Le jour de l'es~ai d'une substance pré~umée anorexigène, la ration quotidienne individuelle des animaux est fragmentée en boulettes sensiblement égales (10 à 20 g) qui leur ~ont offerte~
à raison d'une toutes les 10 minutes pendant 7 heures. Nonmale-ment, les animaux acceptent régulièrement les boulettes successi-ves qui leur sont présent~es. Le refus traduit l'efficacité

.'' ' ~, - 22 ~

~7~92 ,-, , anorexiante du composé étudié dont l'administration a eu lieu dans la première boulette.
L'activité anorexig~ne est exprimée par un nombre croissant de signes + pour une dose donnée exprimée en mg/Kg.
Dan~ les conditions de l'essai, l'activit~ anorexig~ne du produit de l'exemple 1 peut ~tre représentée par un signe ~ -pour une dose de 20 ~g/Kg , celle du produit de l'exemple 4 par un signe ~ pour une dose de 25 mg/Kg et celle du produit de l'exemple 5 par deux signes ~ pour une dose de 15 mg/Kg.

6) Etude de la _OXlCit~ alguë :
On évalue les doses létales 50 (D~ 50~ des produits après administration par voie intrap~ritonéale chez la souris.
'` La mortalité est relevée quarante-huit heureQ après l'administration des produits.
La dose létale 50 (DL 50) du produit décrit aux exemples 1-2 est égale à environ 150 mg/Kg.
;~ Les doses létales 50 des produit~ décrits aux exemples 3 et 4 sont égales à environ 100 mg/Kg.
La dose létale 50 (DL50) du produit d~crit à l'exemple 5 est ~gale à environ 160 mg/Kg.
~ a dose létale 50 du produit décrit à l'exemple ~ est égale ~ environ 150 mg/Kg.
' ;

.. ' . :
., ' :
~''`

,, ''`-.-;

.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la m-trifluorométhylphényl pipéridine de formule I :

(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical al-coyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de car-bone, ou un radical phényl-alcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule II :
(II) avec du magnésium au sein d'un éther anhydre, pour obtenir le dérivé magnésien de formule III :
(III) fait réagir ce dernier avec la N-benzyl pipéridone de formule IV :

(IV) pour obtenir un dérivé de formule V :
(V) - soit a) que l'on acétyle ledit dérivé de formule V, pour ob-tenir un acétate de formule VI :
(VI) acidifie par addition d'acide chlorhydrique pour former le chlor-hydrate de l'acétate de formule VI et hydrogénolyse ce dernier chlorhydrate, pour obtenir un chlorhydrate du produit de formule IA :

(IA) (I avec R = H) et que :
- soit, on isole ledit produit ou alcalinise, pour obte-nir la base correspondante et, si désiré, salifie cette dernière, - soit, on fait réagir le produit de formule IA, sous forme de base avec un halogénure de formule VII :
Hal-R' (VII) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R' représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényl-al-coyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de car-bone, pour obtenir un produit de formule IB :

(IB) (I avec R
différent de H) dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, puis que l'on isole et, si désiré, salifie ce dernier;

- ou bien b) que l'on déshydrate le produit de formule V pour obtenir un produit VIII :

(VIII) puis hydrogène ce dernier, pour obtenir un produit de formule IA et que l'on isole et, si désiré, salifie ce dernier;

- ou l'on fait réagir avec un produit de formule IA obtenu selon les étapes (a) ou (b) précédentes, soit un anhydride de formule :

dans laquelle X représente un radical formyle, pour obtenir un produit de formule IX :

(IX) dans laquelle X a la signification déjà indiquée, - soit un anhydride d'acide de formule :

Y-O-Y

dans laquelle Y représente un radical acyle renfermant de 2 à
5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IX, dans laquelle X a la signification de Y, puis réduit le produit de formule IX, pour obtenir un produit de formule I, dans laquelle R représente un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et que l'on isole et, si désiré, salifie ce dernier.

2. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la m-trifluorométhylphényl pipéridine de formule I :

(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical al-coyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de car-bone, ou un radical phényl-alcoyle dont le radical alcoyle ren-ferme de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule II :

(II) avec du magnésium au sein d'un éther anhydre, pour obtenir le dérivé magnésien de formule III :

(III) fait réagir ce dernier avec la N-benzylpipéridone de formule IV :

(IV) pour obtenir un dérivé de formule V :

(V) acétyle ledit dérivé de formule V, pour obtenir un acétate de formule VI :

(VI) acidifie par addition d'acide chlorhydrique pour former le chlor-hydrate de l'acétate de formule VI et hydrogénolyse ce dernier chlorhydrate, pour obtenir un chlorhydrate du produit de formule IA :

(IA) (I avec R = H) et que :
- soit, on isole ledit produit ou alcalinise, pour ob-tenir la base correspondante et, si désiré, salifie cette dernière, - soit, on fait réagir le produit de formule IA, sous forme de base avec un halogénure de formule VII :

Hal-R' (VII) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R' représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényl-alcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IB:

(IB) (I avec R
différent de H) dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, puis que l'on isole et, si désiré, salifie ce dernier.

3. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation du produit de formule IA telle que définie à la revendication 1, ainsi que de ses sels non-toxiques, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on déshydrate ledit produit de formule V, pour obtenir un produit de formule VIII :

(VIII) puis hydrogène ce dernier, pour obtenir un produit de formule IA et que l'on isole et, si désiré, salifie ce dernier.

4. Procédé selon la revendication 3, caracté-risé en ce que la déshydratation du produit de formule V est effectuée au moyen d'un agent déshydratant énergique, au sein d'un solvant organique, et au reflux du mélange.

5. Procédé de préparation des produits de formule I, dans laquelle R représente un radical alcoyle linéai-re renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de ses sels non-toxiques, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir avec un produit de formule IA obtenu suivant les étapes (a) ou (b) de la revendication 1, - soit un anhydride de formule :

dans laquelle X représente un radical formyle, pour obtenir un produit de formule IX :

(IX) dans laquelle X a la signification déjà indiquée, - soit un anhydride d'acide de formule :
Y-O-Y
dans laquelle Y représente un radical acyle renfermant de 2 à
5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IX, dans laquelle X a la signification de Y, puis réduit le produit de formule IX, pour obtenir un produit de formule I, dans laquelle R représente un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et que l'on isole et, si désiré, salifie ce dernier.

6. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule I de la revendication 1, formule 1 dans laquelle R
représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, benzyle ou phénéthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables.

7. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule I de la revendication 1, formule I dans laquelle R re-présente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou isopropyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé
en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule I, dans laquelle R représente un radical méthyle, éthyle ou propyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou or-ganiques pharmaceutiquement acceptables.

9. Procédé selon la revendication 3, pour la préparation de la 3-(m-trifluorométhylphényl) pipéridine ca-ractérisé en ce que le produit de formule V est la N-benzyl 3-hydroxy 3-(m-trifluorométhylphényl) pipéridine et le produit de formule VIII est la N-benzyl 3-(m-trifluorométhylphényl) 1,2,5,6-tétrahydro-pyridine.

10. Procédé selon la revendication 1, caractéri-sé en ce que l'on prépare la N-benzyl 3-hydroxy 3-(trifluoro-méthylphényl) pipéridine puis déshydrate ce produit pour obtenir la N-benzyl 3-(m-trifluorométhylphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyri-dine puis hydrogène celle-ci pour former la 3-(m-trifluorométhyl phényl) pipéridine que l'on fait réagir ensuite avec l'iodure d'isopropyle pour obtenir la N-isopropyl 3-(m-trifluorométhyl-phényl) pipéridine, puis isole ce dernier produit et ensuite le salifie en présence d'acétate d'éthyle saturé d'acide chlorhy-drique sec pour obtenir le chlorhydrate correspondant.

11. Procédé selon la revendication 2, caracté-risé en ce que l'on fait réagir le 3-bromo trifluorométhyl benzène avec du magnésium au sein d'un éther anhydre, pour ob-tenir le dérivé magnésien correspondant, puis fait réagir ce dernier avec la N-benzyl 3-pipéridone pour obtenir la N-benzyl 3-hydroxy 3-(m-trifluorométhylphényl) pipéridine, acétyle ce dérivé pour former l'acétate de N-benzyl 3-(m-trifluorométhyl-phenyl) pipéridin-3-ol, acidifie par addition de l'acide chlo-rhydrique, pour former le chlorhydrate de l'acetate du produit obtenu précédemment et hydrogénolyse ce dernier chlorhydrate pour obtenir le chlorhydrate de la 3-(m-trifluorométhylphényl) pipéridine que l'on alcalinise pour former la 3-(m-trifluoro-méthylphényl) pipéridine, puis fait réagir celui-ci avec l'iodure de propyle pour obtenir le N-propyl 3-(m-trifluoro-méthylphényl) pipéridine, isole ce produit et, ensuite le salifie en présence d'acide oxalique pour former l'oxalate correspondant.

12. Procédé selon la revendication 9, caracté-risé en ce que la déshydratation du produit de formule VIII est effectuée au moyen de l'anhydride phosphorique, au sein du xylène et au reflux du mélange.

13. Les produits de formule I, telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 1, ou ses équivalents chimiques manifestes.

14. Les produits de formule I, telle que définie a la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 2, 3 ou 4 ou leurs équivalents chimiques manifestes.

15. Les produits de formule I, dans laquelle R représente un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la re-vendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

16. Le chlorhydrate de la N-isopropyl 3-(m-trifluorométhylphényl) pipéridine chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 10 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.

17. L'oxalate de la N-propyl 3-(m-trifluoro-méthylphényl) pipéridine chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chi-miques manifestes.