BE828694R - Thieno-benzopyrannes et thiopyrano-benzopyrannes, produits intermediaires et procede pour leur obtention - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1> 

  
produits intermédiaires et procédé pour leur obtention. 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
!et thiopyranobonzopyranes répondant à la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle : 

  
 <EMI ID=4.1>  <EMI ID=5.1>  <EMI ID=6.1> 

  
un carbamoyle, un N-alkylcabamyle inférieur, un N,N-dialkylcarbamyle inférieur, un phosphonyle ou un substituent de solubilisation dans l'eau tel qu'un dialkylaminoalkyle, un hémi-succinate ou un autre acide analogue, ou un phosphate ester ; m étant égal à un ou deux ; n étant égal à 0 ou 1 ; et m + n étant égal à 2 ou 3.

  
La présente demande est relative à de nouveaux thiopyranobenzopyranes .de structure analogue, ainsi qu'à leurs intermédiaires de réaction et à leur procédé de préparation et d'utilisation.

  
Le premier aspect de l'invention réside dans la conception d'une 'classe de composés chimiques qui comprend plus particulièrement ceux désignés comme 8-alkyl (et 8-cycloalkyl-alkyl inférieur)-10-hydroxy (et 10-0-éthers)-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
leurs sels d'addition d'acide appropriés. Le second aspect de l'invention réside :dans la conception d'une classe de composés chimiques qui comprend plus particulièrement ceux désignés comme 8-alkyl (et 8-cycloalkyl-alkyl inférieur)-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
Les composés de la première classe de la présente invention présen'tent une activité biologique inhérente comme cela peut être déterminé par

  
'des essais pharmacologiques usuels utilisés pour les médicaments. 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
activité biologique. Le premier objet de la présente invention est donc de four.nir de nouvelles compositions chimiques, de nouveaux-intermédiaires de réaction et des procédés de préparation desdites compositions chimiques et desdits intermédiaires.

  
Un autre objet est de fournir des compositions chimiques présentant des propriétés pharmacologiques et des procédés de traitement de la douleur et de l'hypertension.. D'autres buts de l'invention ressortiront ou découleront

  
de manière évidente de la description qui suit.

  
L'invention concerne par conséquent les différentes étapes et la relation d'une eu plusieurs de ces étapes par rapport à chacune des autres, la composition du produit possédant les caractéristiques, propriétés et la relation

  
 <EMI ID=10.1> 

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1>  <EMI ID=15.1>  

  
 <EMI ID=16.1>  les groupes alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone et les groupes cycloalkyle comportant de 3 à 8 atomes de carbone.

  
Le terme "alkyle inférieur" désigne des groupes aliphatiques monovalents saturés, comprenant des groupes à chaîne linéaire et ramifiée ayant

  
de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle,

  
 <EMI ID=17.1> 

  
Le terme "alkyle" désigne des groupes aliphatiques monovalents

  
 <EMI ID=18.1> 

  
à 20 atomes de carbone, tels que méthyle, n-amyle, n-hexyle, 2-méthyle, 2-heptyle,

  
 <EMI ID=19.1> 

  
2-eicosanyle et analogues.

  
 <EMI ID=20.1> 

  
alkyle inférieur, alkanoyle inférieur, carbamyle, N-alkylcarbamyle inférieur, N,N-dialky]carbamyle inférieur ou phosphosnyle sont obtenus par réaction du

  
 <EMI ID=21.1> 

  
sence d'un catalyseur basique, avec un halogënure d'alkyle inférieur pour

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
phosphore suivie de la réaction du dichlorophosphinate résultant avec du carbo-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
sente un groupe phosphonyle. Les solvants appropriés utilisables dans ces synthèses sont le benzène, le toluène, le xylène et analogues. Les catalyseurs basiques appropriés sont les carbonates de métal alcalin, les bicarbonates ou hydroxydes, la diméthylaniline, la pyridine et analogues.

  
Quand R,, désigne un groupe dialkylaminoalkyle, les composés

  
 <EMI ID=25.1> 

  
late alcalin dans un solvant tel que l'éthanol, pour obtenir le dérivé alcalin qui par traitement avec un halogénure de dialkylaminoalkyle dans un solvant tel que le benzène, fournit les dérivés désirés. Les sels d'addition d'acide des dérivés dialkylaminoalkyle peuvent être préparés par réaction de la base libre avec un acide approprié dans un solvant organique adéquat, dans quel cas les sels d'acide peuvent être séparés directement ou obtenus par concentration du solvant.

  
 <EMI ID=26.1>   <EMI ID=27.1> 

  
vu 9000 0,* 00 04  approprié ou le sel d'acide du groupe amir.o, pour fournir, soit la base libre, soit directement le sel d'addition d'acide. Si la forme base libre est obtenue, alors on la convertit en sel d'addition d'acide de la même manière que celle

  
 <EMI ID=28.1> 

  
alkyle. Il est bien connu de passer d'un sel d'addition d'acide à un autre en régénérant la forme base libre et en l'acidifiant.

  
Les sels d'addition d'acide appropriés sont ceux dérivait d'acides

  
 <EMI ID=29.1> 

  
phtalique, acide anthranilique, acide 1-naphthalènecarboxylique, acide cinnamique, acide cyclohexanecarboxylique, acide mandélique, acide tropique, acide crotonique, acide acétylène dicarboxylique, acide sorbique, acide 2-furancarboxylique,

  
 <EMI ID=30.1> 

  
3-indoleacétique, acide quinique, acide sulfamique, acide méthane sulfonique, acide isenthionique, acide benzènesulfonique, acide p-toluènesulfonique,

  
acide benzènesulf inique, acide butylarsonique, acide diéthylphosphinique, acide

  
 <EMI ID=31.1> 

  
acide bromhydrique, acide iodhydrique, acide perchlorique, acide nitrique,

  
acide sulfurique, acide phosphorique, acide cyanhydrique, acide phosphotungstique, acide molybdique, acide phosphomolybdique, acide pyrophosphorique, acide arsénique, acide picrique, acide picrolonique, acide barbiturique, le trifluorure de bore et analogues.

  
Les composés de formule I sont préparés en faisant réagir le

  
composé oxo correspondant de formule II :

  

 <EMI ID=32.1> 


  
avec un halogénure de magnésium d'alkyle inférieur selon le schéma suivant : 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
d'halogène. La réaction de Grignard est effectuée dans un solvant organique, inerte dans les conditions de la réaction. Les solvants appropriés sont l'éther diéthylique, l'éther dibutylique, le tétrahydrofurane, l'anisole, la pyridine et analogues.

  
Après réaction, la plupart du produit isolé est un triol de formule IV, Ce triol est dissous dans un solvant approprié te] que le benzène et le tout est mis à reflux avec un catalyseur acide tel que l'acide p-toluènesulfonique. On obtient ainsi le composé de formule III selon le schéma suivant :

  

 <EMI ID=35.1> 


  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
catalyseur acide tel que HC1 dissous dans l'éthanol. La réaction peut se schématiser de la manière suivante :

  

 <EMI ID=38.1> 


  
Les intermédiaires 5-alkyl ou 5-cycloalkyl-alkyl inférieur-résorcinol de formule VI sont avantageusement préparés suivant des procédés généralement connus tels que déshydratation d'un 3,5-dialkoxy inférieur phénylalkyl ou (cycloalkyl-alkyl inférieur) carbinol, réduction du 3,4-dialkoxy inférieur

  
 <EMI ID=39.1>   <EMI ID=40.1> 

  
peut être préparé selon le procédé de Léonard et Figueras, J. Amer. Ci::'!.. Se-?.

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
symptômes de dépression psychoneurotiques associes.

  
L'activité anti-dépressive des composes a été mise en évidence: en

  
 <EMI ID=45.1> 

  
tion de l'acquisition, par apprentissage, etc.

  
 <EMI ID=46.1> 

  
On a montré en particulier, que le composé de formule VII :

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
nistré à un mammifère soumis à une douleur et réduisait sensiblement la pression sanguine quand il est administré à un mammifère présentant de l'hypertension.

  
L'activité analgésique du composé de formule VII a été mis en évidence, chez la souris et évaluée en utilisant un test aux étirements douloureux provoqués par l'acide acétique. Le test utilisé était une modification  <EMI ID=51.1> 

  
5 minutes après l'injection de l'acide. L'activité analgésique est calculée 

  
d'après la différence existant entre les groupes testes et leurs témoins. 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
douloureux est résumé dans le tableau 1 suivant. 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
Test aux étirements douloureux provoquée par l'acide acétique chez  la souris (orale). 

  

 <EMI ID=54.1> 


  
 <EMI ID=55.1> 

  
VII) a été mis en évidence chez des rats génétiquement hypertensifs. Cependant, le composé présente des effets cardiovasculaires directs faibles chez les animaux normotensifs aux doses thérapeutiques.

  
L'activité anti-hypertensive du composé est mis en évidence chez les rats génétiquement hypertensifs (spontanément hypertensifs) de la souche

  
enfermés

  
 <EMI ID=56.1> 

  
la pression sanguine par méthode indirecte. Une demi-heure avant la mesure de la pression sanguine, les rats sont places dans une chambre chaude, maintenue à une température constante de 36[deg.]C. Un manchon occlusif relié à un sphygmomanomètre programmé, est placé à proximité de la base de la queue de chaque

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
vitesse. La durée totale nécessaire pour chaque cycle gonflage-dégonflage du manchon est de 50 secondes et l'intervalle entre des cycles successifs est  <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
Cinq signaux sans interférences obtenus durant le dégonflage sont enregistrés pour chaque rat. Seuls les rats ayant une pression sanguine systolique de

  
 <EMI ID=62.1> 

  
Pour enregistrer la pression sanguine des rats, on a utilisé un polygraphe Grass modèle 7.

  
Le composé de formule VII a été testé sur quatre rats, selon la

  
 <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau 2.

TABLEAU 2

  
Pression sanguine des rats.

  
 <EMI ID=65.1> 

  

 <EMI ID=66.1> 


  
Le composé de formule VII a également été testé oralement à une dose de 10 mg/kg chez deux rats. Les résultats sont répertoriés dans le Tableau 3.

  
TABLEAU 3

  
Pression sanguine des rats.

  
(dose orale de 10 mg/kg)
 <EMI ID=67.1> 
  <EMI ID=68.1> 

  
gésique ou anti-hypertensif , chez des mammifères à des doses quotidiennes

  
de 0,01 - 40 mg/kg de poids corporel, de préférence à des doses espacées, c'est-à-dire 3 à 4 fois par jour. Le composé présente des activités analgésiques et anti-hypertensive quand il est administré par voie orale et par voir paren-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
La voie orale est le mode d'administration préférée.

  
Les supports pharmaceutiques solides, tels que carbonate de calcium, amidon, sucre, talc et analogues, peuvent être utilisés pour former des poudres. Les poudres peuvent être utilisées telles quelles ou peuvent être mises sous forme de tablettes ou de capsules. Des lubrifiants appropriés tels que le stéarate de magnésium, des liants tels que la gélatine et des agents de désagrégation tels que le carbonate de sodium en combinaison avec de l'acide citrique peuvent être utilisés pour former les tablettes. On prendra soin de choisir les suppcrts solides et d'autres ingrédients de manière à éviter une réaction du principe actif avec les excipients. Les formes d'administration telles que tablettes

  
et capsules peuvent contenir toute quantité appropriée prédéterminée du

  
composé de formule VII et peuvent être administrées une ou plusieurs à la

  
fois à des intervalles réguliers. De telles formes devront en général contenir une concentration minimale de 0,1 % en poids de principe actif, plus particulièrement de 1 à 75 mg de principe, la dose de 1 à 20 mg étant souhaitable.

  
 <EMI ID=70.1> 

  
89,0 g de mannitol, de 4,0 g de Carbopol-934 (liant décrit dans le brevet américain n[deg.] 2 909 462), de 16,5 g du composé de formule VII et de 2,5 g d'acide stéarique. Le produit obtenu est mélangé par passage à travers un tamis n[deg.] 20 et mis sous forme de lingots de la manière usuelle. Les lingots sont passés sur un tamis n[deg.] 20 et pressés en forme de tablettes à l'aide d'un poinçon

  
et d'une filière de 6,4 mm. La composition donnée permet de fabriquer 1000 tablettes. Chaque tablette contient 16,5 mg du composé.

  
Le composé peut également être "élaboré " pour être administré sous forme liquide et être utilisé pour des injections intramusculaires.

  
Le composé peut en outre être élaboré pour être administré oralement en solutions aqueuses, alcooliques, glycoliques ou dans l'huile ou en émulsions huile-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
nales classiques.

  
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois y apporter de limitation.

Exemple 1

  
 <EMI ID=72.1>   <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
On refroidit dans un bain glace-sel, une solution de 14,2 g (0,06 mole) de 5-(méthyl-2-octyl) résorcinol et: de 11,1 g (0,063 mole) de 3-oxo-2,3,

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans l'éther, on lave avec une solu-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

Exemple 2 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
et d'éther. Quand tout le magnésium a réagi, on porte à reflux pendant une courte

  
 <EMI ID=83.1> 

  
(0,02 mole) de pyrone (préparée dans l'exemple 1) dans le benzène et le mélange réactionnel est maintenu à 45[deg.]C pendant 24 heures. On décompose ensuite le mélange réactionnel avec une solution saturée de chlorure d'ammonium ; on sépare la phase organique et on extrait deux fois la phase aqueuse à l'éther. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées et évaporées pour fournir un résidu gommeux. Les spectres IR et RMN font conclure au 5-(3-méthyl-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
solution benzénique du triol ci-dessus et on porte au reflux pendant 1 heure et  <EMI ID=85.1>  de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient ainsi un résidu brun verdâtre. 

  
 <EMI ID=86.1> 
 <EMI ID=87.1> 
  <EMI ID=88.1> 

  
1.- A titre de produits industriels nouveaux, les benzopyranes report-

  
 <EMI ID=89.1> 

  

 <EMI ID=90.1> 


  
 <EMI ID=91.1> 

  
est un groupe alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe (cycloalkyl)

  
 <EMI ID=92.1>  d'acide dans lequel le groupe alkanoyle ou le groupe alkyle ou chacun des groupes alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone.

  
 <EMI ID=93.1> 

  
3." Procédé de préparation d'un benzopyrane ayant la formule indiquée

Claims (1)

1. <EMI ID=94.1>

   térisé en ce qu'il consiste à traiter un benzopyrane de formule générale suivante :

   <EMI ID=95.1>

   <EMI ID=96.1>

   <EMI ID=97.1>

   dans la revendication 1 et X désigne un atome d'halogène, dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction.

   4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que

   <EMI ID=98.1>

   méthyle. <EMI ID=99.1>

   le procédé selon les revendications 3 et 4.

   <EMI ID=100.1>

   siques et réducteurs de pression sanguine, les composés selon la revendication 1.

   7.- Composition pharmaceutique contenant le benzopyrane selon la revendication 2, dispersé dans un support pharmaceutique.

   <EMI ID=101.1>

   ment de la douleur chez un mammifère souffrant d'hypertension et/ou soumis à une

   <EMI ID=102.1>

   une quantité thérapeutiquement efficace du benzopyrane selon la revendication 2.

   9.- Méthode selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'on

   <EMI ID=103.1>

   10.- A titre d'intermédiaire de réaction, le benzopyrane de formule; :

   <EMI ID=104.1>

   <EMI ID=105.1>

   <EMI ID=106.1>

   12.- Procédé de préparation d'un benzopyrane ayant la formule géné-

   <EMI ID=107.1>

   un ester de formule générale :

   <EMI ID=108.1>

   dans laquelle les groupements -COOAlkyle et =0 sont reliés à des atomes de carbone adjacents, avec un résorcinol de formule générale :

   <EMI ID=109.1> <EMI ID=110.1>

   lyseur acide.

   <EMI ID=111.1>

   <EMI ID=112.1>

   <EMI ID=113.1>

   caractérisé en ce que ledit catalyseur acide est l'acide chlorhydrique.

   16.- A titre d'intermédiaire de réaction, une benzopyrane obtenue par le procédé selon les revendications 12-15.