PROCEDE DE REVETEMENT
DE CERTAINES FORMES DE PRESENTATION
DE DOSES DE PRODUITS
La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de revêtement de certaines formes de présentation de doses de produits avec un liquide aqueux contenant une substance polymérique filmogène. Plus précisément, l'invention concerne un procédé en deux étapes pour appliquer un revêtement sur des formes de dosage solides en utilisant deux liquides aqueux à base d'éther de cellu-
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tion de doses de produits, qualifiées ci-après "formes de dosage solubles", telles que des tablettes, des pilules, des comprimés, des granules et des capsules, une solution de revêtement contenant une substance polymérique mélangée à un solvant organique approprié, à laquelle on ajoute, facultativement, des plastifiants, des colorants et d'autres additifs, pour améliorer la résistance mécanique et l'aspect, et pour protéger les substances actives qu'elles contiennent de l'influence de l'atmosphère ambiante, ainsi que pour masquer une odeur et/ou un goût désagréables.
Le principal défaut du procédé de revêtement ci-dessus réside dans l'utilisation de grandes quantités de solvants organiques pour la préparation des solutions de revêtement, ce qui augmente les risques d'incendie et d'explosion pendant les opérations de revêtement, et pose aussi des problèmes de pollution de l'air et du milieu de travail par les vapeurs des solvants, lorsqu'on utilise un équipement de revêtement industriel courant.
Des tentatives ont été faites pour remédier à l'inconvénient ci-dessus en condensant les vapeurs de solvant qui s'échappent, notamment, en les refroidissant avant qu'elles parviennent dans l'air, mais ceci s'est révélé presque impossible, car il est très difficile d'atteindre le point de rosée des vapeurs de solvant par une simple opération de refroidissement. D'autres tentatives visaient à recueillir les vapeurs de solvant à l'aide d'adsorbants, tels que du charbon actif, mais cette solution ne s'est pas révélée concluante, car l'utilisation de ces substances est très coûteuse et les résultats ne sont pas toujours satisfaisants.
Il était donc naturel de penser que le problème ci-dessus de la pollution de l'air pouvait trouver une solution en remplaçant les solvants par de l'eau. Toutefois, les expériences et les essais antérieurs d'utilisation de l'eau à la place de solvants organiques ont prouvé qu'on se heurtait inévitablement à plusieurs effets nuisibles,qui rendaient cette substitution impraticable. C'est ainsi que, selon les résultats antérieurs, les formes de dosage solides pourvues d'un tel revêtement ont tendan-
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substances actives qu'elles contiennent sont susceptibles de se décomposer au contact de l'eau, avec pour résultat une tendance
à la désagrégation.-A cela s'ajoute que la vitesse d'évaporation de l'eau est généralement trop faible, comparativement à celle de la plupart des solvants organiques, et, de ce fait, un temps beaucoup plus long est nécessaire pour l'exécution du procédé de revêtement, conduisant à une diminution de la productivité et, par conséquent, à une élévation des coûts de fabrication.
De plus, il est d'usage, dans la fabrication des tablettes enrobées de sucre, d'appliquer une couche primaire imperméable à la surface de chaque tablette vierge,afin de la protéger d'une éventuelle désintégration due au revêtement de sucre sub-
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Pour ces revêtements primaires imperméables, on utilise une solution dans l'éthanol de gomme laque, par exemple. Toutefois, l'utilisation d'une solution de gomme laque dans l'éthanol pour le revêtement primaire pose, d'une part, le problème de la pollution de l'air discuté ci-dessus et, d'autre part, celui d'une plus difficile accessibilité aux substances actives des tablettes quand celles-ci sont parvenues dans l'estomac ou dans les intestins, à cause de l'imperméabilité de la couche de gomme laque aux sucs digestifs.
L'un des buts de la présente invention est de fournir un procédé de revêtement pour des formes de présentation de doses de produits pharmaceutiques et autres avec un liquide aqueux qui n'affecte pas l'intégrité de celles-ci, ni les ingédients actifs qu'elles contiennent. Un autre but de l'invention est d'apporter un procédé qui ne pose pas de problème de pollution de l'air et du milieu de travail pendant les. opérations, de .revêtement.
Selon la présente invention, on couvre les formes de dosage solides avec un liquide de revêtement aqueux contenant une substance polymérique filmogène dissoute ou dispersée et ayant une viscosité d'au moins 3 centipoises, mesurée la température de l'atmosphère intérieure de l'appareil de revêtement, température laquelle est appliqué le revêtement desdites formes de dosage.
La Demanderesse a préparé diverses formes de présentation de doses solides susceptibles de gonfler et de se décomposer au contact de l'eau, et a observé leur comportement quand on les place dans des solutions et des dispersions aqueuses de diverses substances polymériques, ainsi que dans l'eau. Ces expériences l'on\:
conduite à découvrir que la durée du temps nécessaire,pour que
ces formes de dosage"commencent à gonfler et à se décomposer au contact d'un liquide aqueux quelconque, ne dépendait pas de la nature des substances polymériques ou de leur concentration dans les liquides, mais simplement de la viscosité de ces derniers, la période de temps nécessaire pour que le gonflement commence augmentant avec cette dernière. En d'autres termes, la Demanderesse
a découvert que, lorsque la viscosité d'une solution ou d'une dispersion aqueuse d'une substance polymérique augmente, les formes de dosage solides sont moins affectées par celle-ci.
La Demanderesse.a également observé conunent les mêmes formes de dosage étaient influencées par l'application d'une solution ou d'une dispersion aqueuse de diverses substances polymériques
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de revêtement. Ceci lui a permis de découvrir que, quand les solutions ou les dispersions de revêtement ont une viscosité supérieu-
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ments ne subissent aucune influence nuisihle. En d'autres termes, des liquides de revêtement dont la viscosité est d'au moins 3 centipoises sont capables de produire des revêtements satisfaisants sur des formes de dosage solides ayant la plus extrême sensibilité à l'eau, sans le moindre gonflement et sans la moindre désintégration de ces formes de dosage et de leurs constituants. La viscosité des liquides de revêtement à laquelle on se réfère ci-contre est une viscosité mesurée à la température de l'atmosphère
à l'intérieur d'un appareil de revêtement, température à laquelle le revêtement est appliqué sur les formes de dosage.
Les substances polymériques utilisées dans le liquide de revêtement de l'invention peuvent être une substance quelconque pouvant être dissoute ou dispersée dans l'eau et ayant des propriétés filmogènes. Comme exemples pratiques de telles substances, on peut citer: les éthers de cellulose solubles dans l'eau, tels que la méthylcel.lulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropyl-
<EMI ID=7.1> cellulose et la carboxyméthylcellulose sodique; les polymères vinyliques solubles dans l'eau contenant des groupements d'alcool vinylique, le vinyl pyrrolidone, l'acrylate de sodium, l'acide acrylique ou l'ester acrylique et leurs copolymères; les polymères naturels, tels que la gélatine, la gomme arabique et l'alginate de sodium; les émulsions aqueuses de substances polymériques préparées par une polymérisation en émulsion de monomères oléfiniques polymérisables, tels que l'acétate de vinyle, l'acide acrylique, les esters acryliques, l'acide méthacrylique, les esters méthacryliques, l'éthylène, les esters et l'anhydride de l'acide maléique; et leurs mélanges.
N'importe laquelle des substances polymériques filmogènes mentionnées ci-dessus peut être utilisée pour préparer les liquides de revêtement sous la forme d'une solution ou d'une dispersion aqueuse ayant une viscosité égale ou supérieure à 3 centipoises, de sorte qu'aucun phénomène de gonflement et de décomposition des formes de dosage enrobées ne peut avoir lieu.
Toutefois, l'utilisation d'eau comme solvant pour préparer les liquides de revêtement présente un point faible, qui est dû à ce que l'eau elle-même s'évapore beaucoup plus lentement que les solvants organiques qui ont été utilisés jusqu'à présent pour préparer les solutions de revêtement classiques, ce qui prolonge, en rapport, le temps de revêtement et, d'autre part, a pour conséquence que les formes de -dosage solides pourvues d'un revêtement ont tendance à se coller les unes aux autres, ce qui se traduit par des irrégularités d'épaisseur des revêtements.
En prenant ceci en considération du point de vue commercial et économique, les substances polymériques filmogènes préparées semblent être, entre autres, les éthers de cellulose solubles dans l'eau qui ont une viscosité comprise entre 1,5 et 80 centipoises à 20[deg.]C, sous forme d'une solution aqueuse à 2%.
On peut ajouter, à ce propos, qu'une solution aqueuse d'un éther de cellulose'soluble dans l'eau,utilisé sous la forme de solutions de revêtement aqueuses, se révèle produire des formes
de dosage solides qui ont moins tendance à coller les unes aux autres durant les opérations de revêtement que les autres polymères ou copolymères vinyliques solubles dans l'eau et que les polymères naturels, bien que les raisons n'en soient pas claires. De plus, en ce qui concerne la viscosité mentionnée ci-dessus de l'éther de cellulose soluble dans l'eau sous forme d'une solution aqueuse à 2%, on sait que, quand celle-ci est inférieure à environ 1,5 centipoise, les revêtements résultant des formes de dosage solides sont fragiles et non-satisfaisants, tandis que,quand elle dépasse environ 80 centipoises, les solutions de revêtement doivent être diluées avec beaucoup d'eau pour obtenir des revêtements lisses sur les formés de dosage solides, l'utilisation de telles solutions diluées ayant des inconvénients économiques,
par exemple une prolongation du temps de revêtement et la nécessité de grandes quantités d'énergie thermique pour l'évaporation de l'eau de dilution.
La concentration des éthers de cellulose dans la solution de revêtement aqueuse est, de préférence, de l'ordre de 5 à 25% en poids. Les concentrations inférieures à 5% ont le défaut de prolonger considérablement le temps nécessaire pour obtenir un revêtement ayant l'épaisseur désirée. D'autre part, des concentrations supérieures à 25% se heurtent à la difficulté qui est que la surface des formes de dosage solides enrobées devient très rugueuse, à quoi s'ajoute que l'épaisseur des revêtements devient irrégulière à cause de la grosseur des gouttelettes de pulvérisation, grosseur due à la concentration élevée de la solution de revêtement.
En conséquence, pour obtenir des revêtements ayant un aspect plaisant sur des formes de dosage solides, un mode de réalisation préféré de l'invention prévoit d'utiliser une solution
ou une dispersion de revétemert d'un éther de cellulose ou d'une autre substance polymérique filmogène dans l'eau, en exécutant l'opération de revêtement en deux étapes, notamment, en une première étape dans laquelle on utilise la solution ou la dispersion de revêtement contenant la substance polymérique à une concentration élevée, par exemple au-dessus de 5% et au-dessous de
25% en poids, et en une seconde étape dans laquelle on utilise une quantité plus petite de la solution ou de la dispersion de revêtement contenant la substance polymérique à une concentration plus basse, par exemple au-dessus de 0,5% et au-dessous de 10%.
Dans ces modes de réalisation, il est préférable que la substance polymérique ou que l'éther de cellulose, en particulier, ait une viscosité dépassant 15 centipoises, mesurée à 20[deg.]C sous forme de solution aqueuse à 2%, afin de diminuer la tendance des formes de dosage indivuelles à coller les unes aux autres, mais ne dépassant pas 80 centipoises, dans les mêmes conditions de mesure, afin d'augmenter le brillant du revêtement. Le brillant des formes de dosage enrobées est amélioré en peu de temps par
la seconde étape de revêtement. La substance polymérique utilisée dans cette seconde étape peut être différente de celle utilisée
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tes spécifiées.
En ce qui concerne la concentration de l'éther de cellulose dans le liquide de concentration utilisé dans la seconde étape, il a été établi empiriquement qu'elle devait, de préférence, être en-dessous de 5% en poids, mais supérieure à environ 0,5%
en poids, afin de donner aux formes de dosage finies des surfaces suffisamment brillantes en peu de temps.
L'idée de base du procédé de revêtement en deux étapes de la présente invention est que la première étape est exécutée avec une solution aqueuse d'un éther de cellulose ayant une concentration aussi élevée que possible afin d'obtenir des revêtements ayant l'épaisseur désirée en un temps relativement court, sans s'occuper du brillant des produits enrobés, la seconde étape utilisant une solution aqueuse du même éther de cellulose ou d'un éther différent, ayant une concentration relativement faible, afin de produire des surfaces brillantes, en optimisant l'efficacité du procédé de revêtement tout entier.
Pour expliquer encore davantage les relations existant entre la première et la seconde solutions de revêtement à base d'éther de cellulose, en ce qui concerne leurs concentrations, on a établi le tableau ci-après qui montre, en gros, un rapport standard recommandé en fonction de la viscosité ou du degré de polymérisation de chaque éther de cellulose.
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Il est clair que le tableau ci-dessus montre aussi les combinaisons à utiliser dans le cas où l'éther de cellulose utilisé pour la première étape de revêtement n'est pas le même ou n'a
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par exemple que, si l'éther de cellulose utilisé dans la première étape de revêtement a une viscosité de 20 centipoises et si celui utilisé pour la seconde étape a une viscosité de 1,5 centipoise, les concentrations convenant pour la première et la seconde étapes
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La première étape de revêtement a principalement pour but de produire, en un temps relativement court, un revêtement ayant l'épaisseur nécessaire, en utilisant une solution concentrée de
la substance polymérique, sans tenir compte du brillant de la ; surface de revêtement, tandis que la seconde étape vise à produire une surface finale très brillante, en utilisant une solution polymérique ayant une faible concentration.
Le mécanisme par lequel.on.obtient en peu de temps des formes de dosage enrobées extrêmement brillantes par le procédé
de revêtement en deux étapes, n'a pas été élucidé. Il est probable que la viscosité réduite de la solution de revêtement et la concentration réduite de la matière de revêtement dans cette solution permettent ;) celle-ci de s'étaler plus facilement à la surface des formes de dosage solides 3 enrober et à produire des pellicules de revêtement lisses, qui se traduisent par la production de surfaces brillantes. Par contre, des solutions de revêtement visqueuses, dans lesquelles la matière de revêtement est plus concentrée, se traduisent par un étalement insuffisant de la solution quand celle-ci est mise au contact de la surface des formes de dosage solides à enrober, de sorte que la solution de revêtement devient rapidement sèche, en produisant des pellicules manquant d'uniformité et mates.
Dans le procédé de revêtement- avec une solution aqueuse
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vention, on peut, au besoin, incorporer dans cette solution divers additifs classiques, parmi lesquels on peut citer les colorants, notamment les colorants alimentaires, les pigments de laque alimentaires et des pigments inorganiques, par exemple du bioxyde de titane, des pigments de charge, tels que le talc et la silice finement divisée, des plastifiants, tels que le polyéthy-
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tels que l'essence de vanille et l'huile d'orange,et des édulcorants, tels que le sucre et la saccharine. Les additifs utilisés dans la solution de revêtement de la première étape peuvent, au besoin, être incorporés dans la solution de revêtement de la seconde étape. Toutefois; certains pigments ou certains colorants seront, de préférence, incorporés dans la solution de revêtement utilisée pour la première étape,et non pas dans celle de la seconde étape, car il est difficile de produire un brillant satisfaisant avec une solution de revêtement pigmentée.
En ce qui concerne les appareillages utilisés pour appliquer un revêtement sur les formes de dosage solides conformément
à la présente invention, en utilisant une solution aqueuse d'un éther de cellulose avec ou sans additif, aucune limitation particulière n'est imposée, et n'importe quelle machine d'enrobage classique peut être utilisée. Parmi ces machines, on peut citer, sans oublier de mentionner les enrobeuses dites "à plateau", classiques, les enrobeuses à tambour rotatif, telles que la "Accelacota",fabriquées par la Société anglaise Manesty Co.,
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of Wisconsin University" des U.S.A, et l'enrobeuse à lit fluide, fabriquée par la Société d'Allemagne Fédérale Glatt Co. Les conditions d'emploi de ces enrobeuses pour l'exécution du procédé de la présente invention sont, en principe, les mêmes qu'auparavant, la seule différence étant qu'on utilise de l'eau à la place des solvants organiques dans la solution de revêtement. Du fait de l'absence d'un solvant organique dans les solutions de revêtement alimentant ces machines, les risques d'incendie et d'explosion et les problèmes de pollution par les vapeurs de solvant, ainsi que les dangers pour la santé du personnel par la pollution de l'environnement, peuvent être complètement éliminés.
L'épaisseur des revêtements produits sur les formes de dosage solides est, évidemment, variable en fonction de divers facteurs, tels que la nature de la substance polymérique utilisée, la forme et les dimensions de la forme de dosage, et selon les substances actives qu'elle contient. Dans la plupart des cas,
les revêtements ont une épaisseur comprise entre 0,005 et 0,5 mm, mais ces dimensions n'ont aucun caractère limitatif pour l'invention.
De plus, compte tenu de l'épaisseur totale des revêtements produits par-le procédé en deux étapes de l'invention, le second revêtement est généralement beaucoup plus mince que le premier, une épaisseur de 0,002 à 0,02 mm étant souvent suffisante pour le second revêtement, selon le brillant recherché de la surface d'enrobage.
Les exemples qui suivent, qui n'ont bien entendu aucun caractère limitatif, feront mieux comprendre les particularités
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en poids, sauf spécification contraire.
Exemple 1
On pétrit un mélange de 24 parties de lactose et de 16 parties d'amidon de mais avec 0,6 partie d'une solution à 15% dans l'éthanol de polyvinylpyrrolidone (K-30). On soumet le mélange résultant à une opération de granulation dans un granulateur à extrusion, à travers une grille ayant des ouvertures de 0,6 mm, et on sèche les granules ainsi produits dans un four à circulation d'air à 50[deg.]C pendant 6 heures. On mélange les granules secs avec
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de la Société japonaise Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), 10 parties de carboxyméthylcellulose de calcium (marque: ECG-505, produit de la Société japonaise Daicel Co., Ltd.) et 0,5 partie de stéarate de magnésium. On traite le produit résultant dans une machine à pastiller rotative afin de former des tablettes ou des comprimés,... ayant chacun. 9. mm de,diamètre et pesant 280 mg.
Ces tablettes se sont révélées avoir une dureté de 9 kg, déterminée par un appareil d'essai "Monsanto Hardness Tester",et se désintègrent en l'espace de 9 à 11 secondes quand on les soumet à un essai de désintégration de "tablettes non-enrobées",
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On a traité ces tablettes en laissant tomber une goutte d'eau à leur surface, ce qui a permis de constater que les régions au contact de l'eau gonflent et se déforment en 0,2 à 0,3 secon-
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tes.
On a également contrôlé la désintégration des tablettes
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sions) contenant des substances polymériques filmogènes ou des sucres, comme spécifié dans le tableau I, en indiquant leurs teneurs respectives en matières solides, ainsi que leurs viscosités et les températures auxquelles les essais ont été exécutés,
en déposant 0,02 ml de chaque liquide sur la région convexe de la surface de la tablette, et en déterminant le temps nécessaire pour qu'elle commence à gonfler. Cette période sera qualifiée ci-après "temps de gonflement". Les résultats des essais sont indiqués
dans le même tableau. Ces résultats montrent nettement que le temps de gonflement dépend de la viscosité du liquide d'essai, à chaque température, et qu'il est indépendant de la nature de la substance polymérique filmogène et de sa concentration dans le liquide d'essai. On constate que le temps de gonflement augmente avec la viscosité des liquides d'essai, d'une façon presque linéaire sur un diagramme logarithmique.
D'autre part, le temps de gonflement se rapportant à des liquides d'essai contenant une substance à bas poids moléculaire, telle qu'un sucre, diffère sensiblement de la réaction entre le temps de gonflement et la viscosité obtenue pour des liquides d'essai contenant des substances polymériques filmogènes. Enfin,
le fait de mélanger aux liquides d'essai des poudres de substances inorganiques insolubles dans l'eau, telles que le talc, n'a aucune influence sur la relation entre le temps de gonflement et la viscosité, bien que cette addition se traduise par une augmentation remarquable de la viscosité apparente des liquides d'essai.
Dans le tableau I ci-après :
C désigne la concentration exprimée en % en poids ;
V est la viscosité liquide, en centipoises ;
T est la température à laquelle l'essai a.été conduit ;
S est le temps de gonflement, en secondes.
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On a fait subir ensuite aux tablettes des essais d'enrobage par pulvérisation des liquides de revêtement aqueux préparés en dissolvant ou en dispersant diverses sortes de substances poly-
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tions d'eau pure dans les mêmes machines d'enrobage, afin de déterminer les effets de l'eau sur les tablettes.
Les essais ont été effectués avec une enrobeuse à plateau classique ayant un plateau de 40 cm de diamètre, une enrobeuse
à lit fluide Glatt, modèle WSLD-3,et une enrobeuse à lit fluide Wurster, ayant une colonne de 350 mm de diamètre. Les modes et les conditions d'emploi de chacune de ces machines ont été les suivants:
En ce qui concerne l'enrobeuse à plateau, on a placé 3 kg de tablettes sur le plateau. On a répété, alternativement, la pulvérisation du liquide de revêtement et le soufflage de l'air chaud, la pulvérisation durant 10 secondes pour projeter 3 ml de liquide à 40[deg.]C, tandis que le soufflage de l'air chaud à 60[deg.]C a duré, chaque fois, 30 secondes.
Dans l'enrobeuse à lit fluide Glatt et dans l'enrobeuse
à lit fluide Wurster, les débits de pulvérisation ont été respectivement de 30 ml et de 5 ml par minute de liquide de revêtement
à 40[deg.]C, la température de l'air pour produire le lit fluide étant, elle aussi, 40[deg.]C.
Les résultats des essais de revêtement ou d'enrobage cidessus sont résumés dans le tableau II qui suit. Celui-ci montre clairement que les tablettes enrobées avec des liquides ayant une viscosité inférieure à 3 centipoises gonflent, et, finalement, se désintégrent, alors que les liquides de revêtement dont la viscosité est supérieure à 3 centipoises n'ont aucune influence nuisible. La viscosité de 3 centipoises des liquides de revêtement aqueux correspond à un temps de gonflement de 0,5 à 0,9 seconde dans le rapport entre le temps de gonflement et la viscosité des liquides de contact.
Les résultats des essais précédents permettent de conclure qu'un temps de 0,5 à 0,9 seconde est assez long pour que les pellicules de revêtement se forment à la surface des tablettes quand les liquides de revêtement mis au contact de la surface des tablettes n'affectent pas l'intégrité de ces dernières. Le gonfle-
<EMI ID=24.1> de celles-ci. C'est pourquoi, l'absence d'un gonflement des tablettes suggère l'absence de toute action indésirable de l'eau sur les substances actives contenues dans les formes de dosage solides.
TABLEAU II
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Notes: C désigne la concentration en % en poids.
V désigne la viscosité du liquide à 40[deg.]C, en centipoises.
X désigne une enrobeuse à plateau classique
Y désigne une enrobeuse à lit fluide Glatt modèle WSLD-3.
Z désigne une enrobeuse à lit fluide Wurster ayant une colonne de 35 mm de diamètre.
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"Bon" signifie que des revêtements ayant une épaisseur de 0,03 mm ont été obtenus sans désintégration et sans décomposition des tablettes.
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en 5 minutes, après le commencement de l'opération d'enrobage.
++ indique que 2 à 100 % des tablettes se sont désintégrées
en 10 minutes après le commencement de l'enrobage.
L'abréviation "H.P.M.C." désigne une hydroxypropylméthylcellulose dont la viscosité se rapporte à une solution aqueuse à 2% à 20[deg.]C.
Exemple 2
On entreprend des essais de revêtement sur des pastilles médicinales contenant, en tant que substances actives, des vitamines B. et des vitamines C, sous la forme de complexes. Ces tablettes ont été préparées comme suit:
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de 50 parties de vitamine C et de 190 parties de lactose avec une solution à 15% d'un éthanol de 4 parties de polyvinylpyrrolidone
(K-30), puis on transforme celui-ci en granules dans un granulateur à extrusion équipé d'une grille ayant des ouvertures de
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rate de magnésium et on le traite dans une machine à pastiller rotative produisant des tablettes ce 9 mm de diamètre,pesant en moyenne 250 mg.
On prépare la solution de revêtement en dissolvant,dans
90 parties d'eau, 10 parties d'hydroxypropylméthylcellulose
(Pharmacoat 606, produit de la Société japonaise Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) ayant respectivement des teneurs en groupes hydroxypropoxy et méthoxy de 8,9 et de 28,7% et ayant une viscosité
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En tant que solution témoin, on prépare une autre solution aqueuse en dissolvant 44,2 parties de sucrose, 3,3 parties de gélatine et 8,3 parties de gomme arabique dans 44,2 parties d'eau.
On enrobe les tablettes avec l'une ou l'autre des deux solutions ci-dessus, en utilisant. les mêmes.machines que dans l'exemple 1.
Les conditions opératoires, dans chaque machine, ont été les suivantes: dans l'enrobeuse à plateau, lorsque l'hydroxypro-
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a placé 3 kg de tablettes sur le plateau,et on a projeté la solution de revêtement au moyen d'un pistolet à air comprimé, et en soufflant alternativement de l'air chaud de séchage. La durée de chaque pulvérisation a été de 10 secondes, et la quantité de solution projetée chaque fois a été 3 ml, tout en maintenant la température de la solution à 40[deg.]C. La durée de chaque période de soufflage d'air chaud a été 30 secondes, la température de
l'air étant 40[deg.]C. Lorsqu'on a utilisé la sucrose comme matière de revêtement, on a placé 1,5 kg de tablettes sur le plateau, et on a procédé alternativement à une pulvérisation de la solution de revêtement au moyen d'un pistolet à air comprimé et au soufflage d'air chaud de séchage. La durée de chaque pulvérisation a été
10 secondes, et la quantité de solution pulvérisée chaque fois a été de 10 ml, tout en maintenant la température de la solution à
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60 secondes, la température de l'air étant 50[deg.]C.
Avec l'enrobeuse à lit fluide Glatt, on a introduit 3 kg de tablettes dans la machine, et on a exécuté la pulvérisation de la solution de revêtement à raison de 30 ml/minute, tout en maintenant la température de celle-ci et de l'air de fluidisation à 40[deg.]C..
Avec l'enrobeuse à lit fluide Wurster, la quantité de tablettes introduites en une fois a été 1,3 kg, et le débit de pulvérisation de la solution de revêtement a été 5 ml/minute. La température de la solution de revêtement et de l'air de fluidisation a été 40[deg.]C.
On a pour-suivi l'opération de revêtement avec la solution d'hydroxypropylméthylcellulose jusqu'à obtention d'une couche de 0,05 mm d'épaisseur, , tandis que l'opération de revêtement avec la solution à base de sucrose a été poursuivie jusqu'à ce que le revêtement atteigne 50 mg par tablette. A la fin de l'opération de revêtement, on a séché les tablettes enrobées dans un four
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On a recueilli les échantillons à 3 périodes différentes, notamment, avant l'enrobage, immédiatement après la fin de l'enrobage et du séchage, et après 30 jours de conservation à 50[deg.]C, .dans une bouteille de verre comportant un capuchon à vissage. Chaque échantillon a été analysé pour déterminer sa teneur en vitamines,-notamment par la méthode thiochrome pour la vitamine
B , et par une titration à l'indophénol pour la vitamine C, afin de déterminer,l'influence du revêtement sur la conservation des vitamines. Les résultats sont indiqués dans le tableau III ci-après.
TABLEAU III
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en vitamine C des tablettes comportant un revêtement d'hydroxypropylcellulose a très légèrement diminué pendant la procédure de revêtement et pendant la conservation, tandis qu'on constate une diminution très sensible de la teneur en vitamines des tablettes ayant un revêtement à base de sucrose.
Exemple 3
Cet exemple a pour but de démontrer le déroulement du procédé de revêtement en deux étapes.
On prépare des tablettes ou des comprimés pesant 300 mg, en profilant un mélange de 90 parties de granules d'aspirine
et de 10 parties d'amidon de mais dans une machine à pastiller rotative.
On prépare la solution pour la première étape de revêtement en dissolvant ou en dispersant 15 parties d'hydroxypropylméthylcellulose (Phârmacoat 603, produit de la Société japonaise Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) ayant respectivement des contenus
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une viscosité de 3,1 centipoises en solution aqueuse à 2% à 20[deg.]C, 0,3 partie de bioxyde de titane et 0,15 partie de vernis de tartrazine aluminium dans 85 parties d'eau.
On prépare également. la..solution pour la seconde étape de revêtement en dissolvant 4 parties de la même hydroxypropylméthylcellulose dans 96 parties d'eau. En tant que témoin, on prépare une troisième solution en dissolvant ou en dispersant 4 parties de la même hydroxypropylméthylcellulose que celle utilisée pour la solution de la première étape de revêtement, 0,08 partie de
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dans 96 parties d'eau.
Dans une enrobeuse automatique à plateau (Freund Industry Co., type FM-2), on introduit 2 kg de tablettes, de deux façons, notamment, soit en deux étapes avec les solutions de revêtement préparées ci-dessus, soit en une seule étape avec la solution
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de 1,7 ml de solution de revêtement et le soufflage d'air de séchage pendant 20 secondes autant de fois qu'il faut pour obtenir un revêtement ayant l'épaisseur désirée. Les températures de la solution de revêtement et de l'air de séchage ont été respectivement 40[deg.]C et 60[deg.]C.
La première et la seconde étapes de revêtement ont duré
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par tablette, l'épaisseur de la couche de revêtement produite par la première étape et l'épaisseur totale du revêtement à la fin de l'opération ont été respectivement 0,05 et 0,053 mm.
L'opération de revêtement en une seule étape exécutée avec la solution témoin a pris environ 450 minutes, et a donné un revêtement de 8,6 mg par tablette, ayant une épaisseur de 0,053 mm.
On a observé qu'après la première étape de revêtement, la surface des tablettes était mate, tandis qu'après la seconde, elle était très brillante. Le brillant obtenu dans l'opération témoin était un peu moins bon, malgré une durée beaucoup plus longue de l'opération de revêtement.
Exemple 4.
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revêtement de deux façons différentes, notamment en opérant en deux étapes et en opérant en une seule étape avec une solution témoin.
Aux fins de l'opération en deux étapes, on prépare une solution pour la première étape de revêtement en dissolvant ou en dispersant 8 parties de méthylcellulose (Metholose, produit de la Société japonaise Shin-Ftsu Chemical Co., Ltd), ayant une
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de tartrazine aluminium dans 92 parties d'eau. On prépare la solution pour la seconde étape de revêtement en dissolvant 3 parties de la même méthylcellulose que pour la première solution, dans
97 parties d'eau. On prépare la solution témoin en dissolvant
ou en dispersant 3 parties de la même méthylcellulose que précédemment, et 0,045 partie de tartrazine aluminium dans 97 parties d'eau.
On introduit dans une enrobeuse lit fluide Wurster
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d'aspirine préparées de la même manière que dans l'exemple précédent, et on exécute les essais. La température de la solution de revêtement et de l'air de fluidisation a été respectivement
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tement a été 7 ml/minute.
Dans le procédé en deux étapes conforme .'1 la présente invention, la première et la seconde étapes ont duré respectivement 78 et
20 minutes. L'augmentation de poids après la première étape,et l'augmentation totale de poids des tablettes la fin de l'opération, a été respectivement 8 et 8,8 mg par tablette, tandis que l'épaisseur de la couche de revêtement après la première étape, et l'épaisseur totale de la couche de revêtement finale, ont été <EMI ID=44.1>
était Lisse et très brillante.
Dans l'essai utilisant la solution témoin, le temps de l'opération a été 230 minutes, l'augmentation de poids étant
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che de revêtement, qui était. un peu moins brillante, était 0,055mm.
Exemple 5
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en deux étapes de formes de dosage solides, selon l'invention,
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res solides,pour le premier revêtement, et une solution d'un éther de cellulose soluble dans l'eau faible teneur en matières solides, pour le second.
Les tablettes pharmaceutiques à enrober ont été préparées comme suit: on pétrit tara mélange de 50 parties de chlorure d'ammonium et de 50 parties de lactose avec une solution à 15% dans
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granules. On sèche ensuite ces granules et on les mélange avec 0,5 partie de stéarate de magnésium, puis on les transforme en tablettes dans une machine à pastiller rotative, chaque tablette ayant 9 mm de diamètre et pesant 250 mg.
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en dispersant 30 parties d'une émulsion aqueuse d'acétate de polyvinyle (marque: Polysol S-5, produit par la Société japonaise Showa Kobunshi Co. Ltd-, ayant une teneur en solides: 50% en
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On prépare la solution pour la seconde étape de revêtement en dissolvant 3 parties de la même hydroxypropylméthylcellulose que- dans, l'exemple. 2 dans 97 parties d'eau.
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Société Freund Industry Co., modèle: F�1-2), on introduit 2 kg
de pastilles pour subir l'opération de revêtement en deux étapes. Les conditions opératoires ont été les mêmes que dans l'exemple 3.
La première et la seconde étapes ont duré respectivement
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la première étape et après la seconde étape, a été respectivement 9 et 10 mg par tablette. Après la première étape de revêtement, la surface des tablettes était mate, tandis qu'après la seconde étape, elle était très brillante.
REVENDICATIONS
1. Procédé de revêtement de certaines formes de.présentation pour doses de produits ou de formes de dosage solides,qui consiste à appliquer, sur lesdites formes de dosage solides, un liquide
de revêtement aqueux ayant une viscosité d'au moins 3 centipoises,
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te ou est dispersée-une substance polymérique filmogène.