BE835921A

BE835921A - Nouveau derive de la buttrosine a, son procede de preparation et medicament le contenant

Info

Publication number: BE835921A
Application number: BE162161A
Authority: BE
Priority date: 1974-11-29
Filing date: 1975-11-25
Publication date: 1976-05-25
Also published as: ZA757456B

Description


  Nouveau dérivé de la butirosine A, son procédé de préparation et

  
médicament le contenant. 

  
La présente invention concerne un dérivé semi-synthétique

  
 <EMI ID=1.1> 

  
et répondant à la formule : 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
ou un sel d'addition d'acide non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

  
Aux fins du présent mémoire, l'expression "sel d'addi-  tion d'acide non toxique acceptable du point de vue pharmaceuti- 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
d'une molécule du composé 11 avec 1 à 4 molécules d'un acide 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
que, sulfurique, maléique, phosphorique, nitrique, bromhydrique,  ascorbique, malique et citrique, ainsi que d'autres acides couram- 

  
ment utilisés pour former des sels de substances pharmaceutiques aminées.

  
De même, aux fins de la présente invention, les expressions "alkyle inférieur", "alkoxy inférieur" et "alcanol inférieur" désignent un radical contenant 1 à 6 atomes de carbone.

  
L'invention parvient au but qu'elle se propose d'attein-

  
dre par un procédé de préparation du composé de formule : 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
à partir de butirosine A, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter le composé de formule :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
(dans laquelle Z est un radical de formule :

  

 <EMI ID=8.1> 
 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
ou un atome d'iode) avec de l'hydrogène en présence de nickel de Raney pour produire le composé de formule :

  

 <EMI ID=10.1> 


  
(dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus) puis à éliminer, par des procédés connus, les groupes protecteurs pour former le produit désiré.

  
Selon une variante, le procédé de préparation du composé

  
 <EMI ID=11.1> 
 <EMI ID=12.1> 
 à partir de butirosine A, consiste :
A) à traiter le composé de formule :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
(dans laquelle Z est un radical de formule :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
où R et R<2>, qui sont identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, des groupes alkyle ou alkoxy inférieurs en C1 à

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ou de l'iode), avec de l'hydrogène en présence de nickel de Raney pour produire le composé de formule : 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
(dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus) ; B) à traiter le composé 9a avec de l'ammoniac en solution dans un alcanol inférieur, en éliminant ensuite le solvant pour produire le composé 9b de formule :

  

 <EMI ID=17.1> 
 

  
(dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus); C) à traiter le composé 9b avec une solution aqueuse d'acide acétique, en éliminant ensuite le solvant pour produire le composé 10 de formule :

  

 <EMI ID=18.1> 


  
(dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus) ; et  <EMI ID=19.1>  sence d'un catalyseur métallique dans un solvant pour produire le composé 11.

  
Une forme de réalisation très avantageuse réside dans Le procédé de préparation du composé 11, procédé qui consiste :

  
 <EMI ID=20.1> 

  

 <EMI ID=21.1> 
 

  
 <EMI ID=22.1> 

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  
de 1* hydrogène en présence de nickel de Raney dans ion solvant choisi entre le dioxanne, le tétrahydrofuranne, des alcanols inférieurs ou leurs mélanges avec de l'eau, pour produire le composé de formule :

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1>  B) à traiter le composé 9a avec une solution d'ammoniac à au moins 5 % dans un alcanol inférieur pendant au moins 30 minutes à la température ambiante, en éliminant ensuite le solvant sous vide pour produire le composé 9b de formule : 

  

 <EMI ID=27.1> 


  
(dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus) ; C) à traiter le composé 9b avec de l'acide acétique <EMI ID=28.1> 

  
1 heure, et en éliminant ensuite le solvant sous vide pour produire le composé 10 de formule :

  

 <EMI ID=29.1> 


  
(dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus) ; et D) à hydrogéner le composé 10 avec de l'hydrogène en  <EMI ID=30.1> 

  
ladium, du palladium fixé sur du charbon, du nickel et du ruthénium dans un solvant choisi entre de l'eau, du tétrahydrofuranne, du

  
 <EMI ID=31.1> 

  
propylamine, la diméthylaniline et la N-méthylpipéridine pour produire le composé 11.

  
L'invention concerne également les nouveaux composés

  
 <EMI ID=32.1> 

  
tels que les composés de formule :

  

 <EMI ID=33.1> 


  
(dans laquelle Z est un radical de formule :

  

 <EMI ID=34.1> 


  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1>  

  
Le composé 9 dans lequel Z est un groupe :

  

 <EMI ID=37.1> 


  
et X est un radical iodo, représente un composé très avantageux.

  
Le composé 11, à savoir la 3'-déoxybutirosine A (BBK186), est doué d'une bonne activité antibactérienne qui, à de nombreux points de vue, est supérieure à celle de la butirosine A elle-même, et, à certains points de vue, supérieure à celle

  
de la 4'-déoxybutirosine A, également appelée dans la pratique

  
 <EMI ID=38.1> 

  
et du composé 11 (BB-K186) vis-à-vis de diverses bactéries Grampositives et Gram--négatives, ces concentrations ayant été déterminées par la méthode de dilution à la gélose de Steers, en milieu de Mueller-Hinton. 

TABLEAU I

  
 <EMI ID=39.1> 

  

 <EMI ID=40.1> 
 

  
Les résultats donnes ci-dessus montrent que le composé

  
11 (BB-K186) est égal ou supérieur, à presque tous les points de vue, à la butirosine A et à la 4'-déoxybutirosine A en ce qui concerne son activité contre divers organismes pathogènes. On note

  
en particulier la supériorité de son activité contre Pseudomonas aeruginosa. Dans la plupart des cas, ce composé est 2 à 4 fois aussi actif que la butirosine A et dans quelques cas, il est 8 à
30 fois aussi actif.

  
Le composé 11 est intéressant à utiliser comme agent antibactérien, supplément nutritionnel pour l'alimentation des animaux, agent thérapeutique pour la volaille et les mammifères,

  
y compris les êtres humains, et il est particulièrement intéressant à utiliser dans le traitement de maladies infectieuses dues

  
à des bactéries Gram-positives et Gram-négatives.

  
L'administration du composé 11 par voie orale convient comme traitement accessoire pour la stérilisation pré-opératoire des voies intestinales. La flore aérobie et la flore anaérobie

  
qui sont sensibles à ce médicament sont toutes deux réduites

  
dans le gros intestin. Accompagné d'un nettoyage mécanique correct, ce traitement est intéressant pour la préparation à la chirurgie du colon.

  
Le nouveau médicament de la présente invention peut

  
être formulé en compositions pharmaceutiques contenant, en plus

  
de l'ingrédient actif, un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Ce composé peut être administré par voie orale et par voie parentérale. La préparation pharmaceutique peut être sous une forme solide, par exemple sous la forme de capsules, comprimés ou dragées ou sous une forme liquide, 'par exemple sous la forme de solutions, suspensions ou émulsions. Dans le traitement d'infections bactériennes chez l'homme, le composé de l'invention peut être administré par voie parentérale en une quantité efficace d'environ 250 à environ 3000 mg par jour en doses divisées trois ou quatre fois par jour. En général, ce composé est efficace lorsqu'il est administré selon une posologie d'environ 5,0 à 7,5 mg par kg de poids corporel toutes les 12 heures.

   Ainsi, il est administré chez l'homme sous la forme d'unités posologiques contenant par exemple 125, 250 ou 500 mg d'ingrédient actif avec des véhicules ou excipients convenables, acceptables du point de vue physiologique.

Exemple 1

  
 <EMI ID=41.1> 

  
On ajoute goutte à goutte 26,2 g (153 mmoles) de chloroformiate de benzyle, en refroidissant, à un mélange sous agitation de 19,5 g (35 mmoles) de butirosine A (.1.) et de 8,20 g

  
(77,3 mmoles) de carbonate de sodium dans 440 ml de solution aqueuse à 20 % d'acétone. On agite le mélange réactionnel pendant environ 16 heures à la température ambiante pour obtenir un précipité huileux qu'on sépare de la liqueur surnageante par décantation, qu'on lave correctement à l'eau et que l'on triture à l'éther pour obtenir 34,23 g (89 %) de composé 2.

  
 <EMI ID=42.1> 

  
26, 790 (1973).

Exemple 2

  
 <EMI ID=43.1> 

  
butirosine A (4)

  
On laisse reposer à la température ambiante pendant

  
2 jours une solution de 14,3 g (13,1 mmoles) de composé 2, 30 ml de 2,2-diméthoxypropane et 60 mg d'acide p-toluènesulfonique dans
250 ml de diméthylformamide, puis on évapore sous vide pour chasser le méthanol formé. On traite le concentré avec encore 10 ml de 2,2-diméthoxypropane, on le maintient à 60[deg.]C pendant 2 heures, on le traite avec environ 1 ml de triéthylamine et on l'évapore à sec sous vide. Par chromatographie du résidu huileux sur une colonne de gei de silice (180 g) et élution avec un mélange de

  
 <EMI ID=44.1> 

  
4 et 8,45 g (57 %) du monoacétonide 2*. Une isopropylidénation répétée du composé 2 donne une quantité supplémentaire du composé

  
 <EMI ID=45.1> 

  
monoacétonide (3) fond à 123-125[deg.]C :

  
Analyse :

  

 <EMI ID=46.1> 
 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
Analyse:

  

 <EMI ID=48.1> 


  
*Formule du composé 2 (monoacétonide)

  

 <EMI ID=49.1> 

Exemple 3

  
 <EMI ID=50.1> 

  
On ajoute 1,5 ml de Ac20 à une solution de 226 mg

  
(0,193 mmole) du composé 4 dans 10 ml de pyridine anhydre. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant environ 16 heures et on le verse sur un mélange de glace et d'eau. On extrait le mélange au chloroforme. On lave les extraits chloroformiq.ues avec de l'eau, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les évapore sous

  
 <EMI ID=51.1> 

  
tillon analytique par chromatographie sur gel de silice ; il fond à 108-110[deg.]C. 

  
'Analyse :

  

 <EMI ID=52.1> 

Exemple 4

  
 <EMI ID=53.1> 

  
sous vide une solution de 2,0 g (1,54 mmole) du composé 5 dans

  
15 ml de solution aqueuse à 80 % d'acide acétique et 15 ml d'acétone. On chromatographie le résidu sur une colonne de 62 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme

  
 <EMI ID=54.1> 

  
à 105-106[deg.]C.

  
Analyse : 

  

 <EMI ID=55.1> 

Exemple 5 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
idènebutirosine A (7)

  
On ajoute 24 ml de 2, 2-diméthoxypropane et 8 mg d'acide p-toluènesulfonique à une solution de 1,82 g (1,49 mmole) du composé 6 dans 24 ml de diméthylformamide anhydre. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant environ 16 heures à la température ambiante puis on le traite avec 0,1 ml de triéthylamine,

  
et on l'évapore à sec sous vide. On purifie le résidu sur une colonne de 30 g de gel de silice en utilisant un mélange de chloro-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
fondant à 105-107[deg.]C.

  
Analyse:

  

 <EMI ID=58.1> 

Exemple 6

  
 <EMI ID=59.1>  Cn ajoute 900 mg (4,72 mmoles) de chlorure de tosyle

  
 <EMI ID=60.1> 

  
On agite le mélange réactionnel pendant 2 jours à la température ambiante et, après addition de 10 ml d'eau, on l'évaporé à sec sous vide. On triture le résidu avec de l'eau, et on le déshydrate sous vide pour obtenir 1,297 g du produit 8 brut que l'on purifie sur une colonne de 210 g de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol ; on obtient ainsi 641 mg (48 %) du composé 8 fondant à 105-106[deg.]C. Spectre infrarouge (KBr) :

  
 <EMI ID=61.1> 

  
Analyse .

  

 <EMI ID=62.1> 

Exemple 7

  
 <EMI ID=63.1> 

  
10 ml d'acétone anhydre dans un tube en verre scellé ; pendant

  
la période de chauffage, des cristaux de tosylate de sodium précipitent. Après filtration du mélange réactionnel, on évapore le filtrat à sec sous vide et il reste un résidu huileux qu'on lave

  
à l'eau et qu'on déshydrate ; on obtient ainsi le dérivé 4- '-iodé

  
(9) qui ne présente pas de bande ^"0 dans son spectre infrarouge.

  
 <EMI ID=64.1> 

  
10 ml de dioxanne avec 5 ml de nickel de Raney (suspension épaisse dans le dioxanne) et de l'hydrogène sous pression de 2,9 bars pendant 2 jours dans un appareil d'hydrogénation de Paar. On sépare le catalyseur par filtration et on hydrogène le filtrat de nouveau pendant 16 heures avec 5 ml de nickel de Raney. On filtre le mélange réactionnel et on déshydrate le filtrat sous vide. On dissout le

  
 <EMI ID=65.1>  dans le méthanol, on laisse reposer la solution pendant 1,5 heure à la température ambiante puis on la sèche sous vide. Le produit déacétylé est dissous dans 10 ml de solution aqueuse à 50 % 

  
de AcOH, la solution est chauffée à 80[deg.]C pendant 2 heures puis elle est évaporée à sec sous vide en donnant 103 mg de tétra-N-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
à 20 % fixé sur du carbone et 0,1 ml de triéthylamine dans un appareil de Paar, sous pression de 2,9 bars. On sépare le catalyseur par filtration. On évapore le filtrat à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur une colonne de "Amberlite CG50" <EMI ID=67.1>  moniaque 0,2N et 200 ml d'ammoniaque 0,5N comme éluant. On recueille des fractions de 10 ml. Les fractions dont le Rf est égal à 0,35 d'après la chromatographie en couche mince (développement

  
 <EMI ID=68.1> 

  
"Amberlite CG-50" est la marque déposée d'une résine d'échange cationique faiblement acide de qualité chromatographique,. du type carboxylique-polyméthacrylique.

Exemple 8

  
Variante de préparation de la 3<1>-déoxybutirosine A (BB-K186) (11 )

  
Etape A. On ajoute 230 mg de thiolacétate de potassium

  
 <EMI ID=69.1> 

  
10 ml d'acétone anhydre et on chauffe le mélange dans un tube scellépendant environ 16 heures à 120[deg.]C. On laisse refroidir le tube scellé à la température ambiante et on l'ouvre. On filtre

  
le mélange réactionnel et on évapore le filtrat à sec sous vide. On triture le résidu huileux avec de l'eau pour obtenir 121 mg

  
 <EMI ID=70.1> 

  
ne de 10 g de gel de silice.

  
Etape B. On traite avec 3 ml de nickel de Raney (suspen-sion épaisse dans le dioxanne) une solution du dérivé 3<1>-acétylthio dans 5 ml de dioxanne et on fait refluer le mélange pendant 3 heures. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat à sec sous vide. On dissout le résidu dans 30 ml d'ammoniaque à 10 % dans du méthanol et on le maintient au repos à la température ambiante pendant environ 16 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec sous vide et on chauffe le résidu à
80[deg.]C pendant 1 heure avec 25 ml d'un mélange de solution aqueuse

  
 <EMI ID=71.1> 

  
hydrogénation au nickel de Raney.

  
Etape C. On hydrogène une solution du composé 10 dans
10 ml de solution aqueuse d'éthanol à 60 % en présence de 100 mg de palladium à 20 % fixé sur du 'carbone pour obtenir 5 mg de composé BB-K186 (11) qui est identique à l'échantillon authentique obtenu dans l'exemple 7. 

REVENDICATIONS

  
t . Le composé de formule .

  

 <EMI ID=72.1> 


  
ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique

  
de ce composé.

  
2. Composition pharmaceutique, caractérisée par le

  
 <EMI ID=73.1>

Claims

composé suivant la revendication 1, en association avec un véhicule.

3. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : <EMI ID=74.1> dans laquelle Z est un radical de formule : <EMI ID=75.1> <EMI ID=76.1>

4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que Z est un groupe de formule .

<EMI ID=77.1>

et X est un radical iodo.

5. Procédé de préparation d'un composé de formule :

<EMI ID=78.1>

<EMI ID=79.1> formule :

<EMI ID=80.1>

(dans laquelle Z est un radical de formule :

<EMI ID=81.1>

<EMI ID=82.1>

<EMI ID=83.1>

est un radical acylthio, du brome ou de l'iode) avec de l'hydrogène en présence de nickel de Raney pour produire le composé

<EMI ID=84.1> <EMI ID=85.1> (dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus) et à éliminer les groupes protecteurs par des opérations connues pour produire

<EMI ID=86.1>

composé en un sel non toxique correspondant,' acceptable du point de vue pharmaceutique.

6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que l'enlèvement des groupes protecteurs est effectué par traitement du composé 9a avec une solution d'ammoniac dans un alcanol inférieur, suivie de l'élimination du solvant pour produire le composé 9b de formule :

<EMI ID=87.1>

(dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus) ;

<EMI ID=88.1>

tique, suivi de l'élimination du solvant pour produire le composé

<EMI ID=89.1> <EMI ID=90.1>

(dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus) ; et

<EMI ID=91.1>

7 Procédé suivant l'une des revendications 5 et 6, caractérisé par le fait que le groupe pxotecteur Z est un groupe benzyloxycarbonyle et X est un radical iodo.