BE836433A

BE836433A - Derives de dibenzazepine, leur preparation et leur emploi

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Publication number: BE836433A
Application number: BE162573A
Authority: BE
Priority date: 1974-12-09
Filing date: 1975-12-09
Publication date: 1976-06-09
Also published as: JPS5833875B2; JPS5168583A; ZA757480B

Description


  Dérivés de dibenzazépine, leur préparation

  
et leur emploi. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
nouveaux composés tricycliques ainsi qu'à leur production et 3 leur emploi. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés de dibenzazépine tricycliques, leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, composés que l'on peut utiliser comme agents antidépression, leur production et leur emploi.

  
Les dérivés de dibenzazépine tricycliques conformes à la présente invention sont représentés par la formule de structure générale suivante:

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 
-CH=CH- ou -CH-CH- , X représente de l'hydrogène, \ 

  
CH2

  
un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
peuvent être identiques ou différents, représentent ou des groupes alkyle en C..-C. et R représente de 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
(C1-C3). 

  
L'invention concerne aussi les sels non

  
toxiques et pharmaceutiquement acceptables des composés en question.

  
Les dérivés de dibenzazépines tricycliques

  
 <EMI ID=6.1> 

  
ment acceptables possèdent, ainsi qu'on l'a constaté, diverses propriétés pharmaceutiques excellentes à titre d'agents antidépression, associées à une faible toxicité et, par conséquent, ces composés sont des agents antidépression fort intéressants.

  
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins l'un des dérivés de dibenzazépines tricycliques ou de leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.

  
L'invention a enfin pour objet un procédé pour la production des dérivés de dibenzaeépines tricycliques et de leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.

  
Telles qu'on les utilise dans le présent

  
 <EMI ID=7.1> 

  
chaîne droite ou à chaîne ramifiée comportant le nombre respectif d'atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyl e, n-butyle, sec.-butyle).

  
 <EMI ID=8.1> 

  
radicaux alcoxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée  possédant de 1 à 3 atomes de carbone (c'est-à-dire

  
méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy). Comme exemples

  
 <EMI ID=9.1> 

  
méthyle, cyclopropyléthyle, etc., comme exemples de  radicaux " aralkyle (C1-C3), on peut citer les groupes benzyle, phénéthyle, naphtylméthyle, etc., et comme 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
citer les radicaux trifluorométhyle, trifluoréthyle, difluoréthyle, etc. Comme exemples de radicaux alcoxy
(C1-C4) alkyle (C1-C3), on peut citer les groupes méthoxyéthyle, méthoxypropyle, éthoxyéthyle,  éthoxypropyle, n-propoxyéthyle, n-propoxypropyle, isopropoxyéthyle, isopropoxypropyle, etc. et comme

  
 <EMI ID=11.1> 

  
citer les radicaux hydroxyéthyle, hydroxypropyle, 

  
etc. Le terme halogène désigne le chlore, le brome,

  
le fluor ou l'iode.

  
Comme exemples de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables des dérivés de dibensazépines tricycliques, on peut citer les sels d'addi- 

  
 <EMI ID=12.1>  sulfates, acétates, oxalates, citrates, tartrates, succinates, fumarates et lactates. 

  
Conformément à la présente invention, on

  
 <EMI ID=13.1> 

  
ques selon divers procédés parmi lesquels on peut  citer les exemples typiques suivants: 

  
Procédé (a):  On peut préparer un dérivé de dibenzazé- 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
formule: 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
 <EMI ID=16.1> 

  
significations précitées. On peut réaliser la réduc-  tion en se servant d'un agent réducteur que l'on uti-  lise couramment pour la réduction d'un lactame 

  
0 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
réducteurs les plus avantageux est un hydrure de métal, comme l'hydrure de lithium aluminium, l'hydrure de sodium bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium ou le dihydrodiéthyl aluminate de sodium. On peut utiliser l'agent réducteur en une quantité stoechiométrique ou en une quantité supérieure à la quantité stoechiométrique

  
 <EMI ID=18.1> 

  
température de la réduction depuis la température ambiante jusqu'à la température de reflux du système de réduction. On peut éventuellement effectuer la réduction en présence d'un solvant organique inerte, comme l'éther (par exemple l'éther diéthylique,le tétrahydro-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
glycol), d'un hydrocarbure aliphatique (par exemple l'heptane, le n-hexane, le cyclohexane) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple le benzène, le toluène). Lorsque l'on utilise du borohydrure de sodium comme agent réducteur, on favorise la présence d'un sel tel que le chlorure d'aluminium.

  
Procédé (b):

  
On peut préparer les dérivés de dibenzazépines tricycliques de la formule:

  

 <EMI ID=20.1> 
 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
significations précitées et R4 est un groupe alkyle

  
 <EMI ID=22.1> 

  
en faisant réagir un composé répondant à la formule suivante:

  

 <EMI ID=23.1> 


  
dans laquelle A et X sont chacun tels que définis plus haut, sur un composé morpholinylméthylique répondant à la formule de structure générale suivante:

  

 <EMI ID=24.1> 


  
 <EMI ID=25.1> 

  
tions précitées et Y représente un groupe labile  classique, comme un halogène (par exemple, chlore, 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
sulfonyloxy, p-toluène-sulfonyloxy), dans un solvant  organique inerte, comme un hydrocarbure aromatique 
(par exemple benzène, toluène, xylène),, le diméthylfor-  mamide ou le suif oxyde de diméthyle, en présence d'une  base. Comme exemples de bases convenables, on peut

  
citer les amidures de métaux (par exemple l'amidure

  
de sodium, l'amidure de potassium), le sodium métallique, le butyl lithium, l'hydrure de sodium, etc.

  
On peut faire varier la température de la réaction

  
de la température ambiante à la température de reflux

  
du système réactionnel. 

  
Procédé (c):  On peut préparer le dérivé de dibenzazépine  tricyclique répondant à la formule suivante: 

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1> 

  
la formule: 

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  
fications précitées. On peut effectuer la réduction d'une manière sensiblement identique à celle décrite

  
 <EMI ID=31.1> 

  
Procédé (d): 

  
On peut préparer le dérivé de dibenzazépine  tricyclique répondant à la formule suivante: 

  

 <EMI ID=32.1> 
 

  
dans laquelle A, X, R1 et R2 possèdent chacun les significations précitées, en réduisant un composé répondant à la formule:

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
tion d'une manière sensiblement identique à celle décrite à propos du procédé (a).

  
Procédé (e):

  
(I) On peut préparer le dérivé de dibenzazépine tricyclique répondant à la formule de structure générale suivante:

  

 <EMI ID=35.1> 
 

  
 <EMI ID=36.1> 

  

 <EMI ID=37.1> 


  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
pour procéder à cette substitution consiste à réali ser une réaction avec un chloroformiate d'alkyle ou d'aryle (par exemple chloroformiate de méthyle, chloroformiate d'éthyle ou chloroformiate de phényle), et de faire suivre cette réaction d'une hydrolyse du composé alcoxycarbonylique ou aryloxycarbonylique ainsi obtenu. On peut réaliser la réaction avec le chloroformiate d'alkyle ou d'aryle à une température variant de la température ambiante à la tempérture de reflux,dans un solvant organique inerte (par exemple benzène, toluène). L'hydrolyse du composé alcoxycarbonylique ou aryloxycarbonylique ainsi obtenu s'effectue dans un solvant organique inerte (par exemple eau, méthanol aqueux, éthanol aqueux) en présence d'une base, comme un hydroxyde de métal (par exemple hydroxyde de sodium,  hydroxyde de potassium), à une température variant

  
de la température ambiante à la température de reflux.

  
(II) Un autre procédé intéressant pour pro-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
CH2

  
représente un groupe benzyle, il consiste à opérer

  
une hydrogénation catalytique. On peut réaliser cette  hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur, tel que du palladium sur charbon de bois (Pd-C), sous une atmosphère d'hydrogène gazeux, dans un solvant organique inerte, comme un alcool (par exemple méthanol,  éthanol). La pression d'hydrogène peut être d'une atmos-  phère ou peut être supérieure à une atmosphère et la tem-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
température supérieure à cette dernière. La présence

  
d'un acide (par exemple acide chlorhydrique, acide acétique) dans le système de réduction peut promouvoir

  
le progrès de la réaction.

  
Procédé (f):

  
On peut préparer le dérivé de dibenzazépine tricyclique répondant à la formule de structure géné-

  
rale suivante: 

  

 <EMI ID=43.1> 
 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
et Z est un groupe labile classique, comme un halogène 
(par exemple chlore, brome) ou un groupe sulfonyloxy 

  
(par exemple méthanesulfoxyloxy, p-toluènesulfonyloxy,  trichlorométhylsulfonyloxy), dans un solvant organique  inerte, tel qu'un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène, toluène, xylène), le diméthylformamide, le 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
éthanol, propanol), en présence d'une base. Comme exem- 

  
ples de bases convenables, on peut citer les carbonates  de métaux (par exemple carbonate de sodium, carbonate de  potassium), les bicarbonates de métaux (par exemple  bicarbonate de sodium, bicarbonate de potassium), les  hydroxydes de métaux (par exemple hydroxyde de sodium,  hydroxyde de potassium, les hydrures de métaux (par  exemple hydrure de sodium, hydrure de potassium), les  alkyl inférieur amines (par exemple triéthylamine) ou 

  
les alcoolates de métaux (par exemple l'éthylate de

  
sodium, éthylate de sodium). On peut utiliser la base en une quantité stoechiométrique ou en une quantité supérieure à la quantité stoechiométrique. La température utilisée pour procéder à la condensation peut varier. de la température ambiante à la température de reflux du système réactionnel.

  
 <EMI ID=49.1> 

  
carbonylé répondant à la formule suivante:

  

 <EMI ID=50.1> 


  
dans laquelle R9 représente de l'hydrogène, un groupe

  
 <EMI ID=51.1> 

  
On peut effectuer la condensation-réduction selon plusieurs procédés connus en soi. Le procédé habituel consistant à pratiquerune réaction de Leuckart-

  
 <EMI ID=52.1>   <EMI ID=53.1> 

  
et le mélange résultant est chauffé à une température variant de la température ambiante à 200[deg.]C.

  
On peut également réaliser la condensationréduction par hydrogénation d'un mélange du composé

  
 <EMI ID=54.1> 

  
le nickel de Raney, l'oxyde de platine ou le palladium, en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte. La pression peut varier de 1 atmosphère à

  
une pression supérieure à cette dernière. Ori peut utiliser un agent de condensation comme l'acétate de sodium.

  
On peut encore réaliser la condensation-réduction en faisant appel à un système sodium-alcool ou zinc-acide ou à un procédé alcalin. Comme exemples de solvants organiques inertes, on peut citer les alcools
(par exemple méthanol, éthanol, isopropanol), l'ammoniac liquide, l'acide acétique et des éthers (par exemple éther diéthylique, éther diisopropylique, tétrahydrofnranne, dioxanne).

  
Au surplus, on peut effectuer la condensation-réduction par la réduction d'une base de Schiff ou

  
 <EMI ID=55.1> 

  
réaliser la réduction de la même manière que celle utilisée pour la mise en oeuvre du procédé d'hydrogénation décrit plus haut. On peut utiliser un agent réducteur, comme le borohydrure de sodium, le diborane , l'hydrure de lithium aluminium, le diéthyl dihydrure

  
de sodium aluminium, le borocyano hydrure de sodium

  
et l'hydrure de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium, pour pro-  céder à la réduction dans un solvant inerte comme un 

  
alcool (par exemple méthanol, éthanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol), un hydrocarbure aromatique

  
(par exemple benzène, toluène) ou un éther (par exem- 

  
ple éther diéthylique, éther diisopropylique, dioxanne, tétrahydrofuranne). La température de traitement peut, 

  
dans ce cas, varier de -10[deg.]C à la température de reflux 

  
du système de réduction.

  
Procédé (h):

  
On peut préparer le dérivé de dibenzazépine  tricyclique répondant à la formule de structure générale suivante: 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
dans laquelle A, X, R1 et R2 possèdent chacun les si-

  
 <EMI ID=57.1>   <EMI ID=58.1> 

  
en faisant réagir l'époxyde correspondant de la for-  mule 

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  
fications précitées, sur un dérivé d'éthylamine de  la formule: 

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
un halogène (chlore, brome) ou un groupe sulfonyloxy

  
 <EMI ID=64.1> 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
éthylèneGlycol, un éther (par exemple éther diéthylique, tétrahydrofuranne,. dioxanne), un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène, toluène) ou leurs mélanges, en présence d'une base, comme un hydroxyde de métal (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de

  
potassium, hydroxyde de baryum), cette réaction

  
étant suivie du traitement du produit intermédiaire  par une base. 

  
La première étape de cette réaction con- 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
alcool de la formule: .

  

 <EMI ID=67.1> 


  
 <EMI ID=68.1> 

  
pérature de traitement peut varier de la température ambiante à la température de reflux du système réactionnel. L'agent liant les bases peut être utilisé en une quantité stoechiométrique ou en une quantité supérieure &#65533; cette dernière. 

  
Procédé Ci):  On peut préparer le dérivé de dibenzazépine 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
laire du dialcool correspondant de formule:

  

 <EMI ID=70.1> 


  
 <EMI ID=71.1> 

  
les significations précitées, en présence d'un acide
(par exemple acide sulfurique, acide chlorhydrique, acide p-toluènesulfonique, acide polyphosphorique, chlorure de thionyle), en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte (par exemple benzène, toluène, xylène). La température de la réaction peut varier de la température ambiante à la température de reflux du système réactionnel.

  
Les dérivés de dibenzazépine tricycliques

  
 <EMI ID=72.1> 

  
sels selon un procédé classique et la reconversion des sels en bases libres originales peut également s'effectuer d'une façon classique.

  
Comme on l'a déjà mentionné plus haut, les

  
 <EMI ID=73.1> 

  
sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables constituent d'excellents agents antidépression. 

  
Ils font preuve de diverses activités pharmaceutiques,

  
en particulier sur le système nerveux central et sur

  
le système nerveux sympathique. Par exemple, on a constaté qu'ils sont des antagonistes de l'effet dépresseur sur le système nerveux central induit par la tétrabénazine et la réserpine et de l'effet cholinergique sur

  
le système nerveux central induit par la trémorine

  
et qu'ils accrcissent l'effet de la méthamphétamine et l'action sur le système nerveux central et périphérique de la norépinéphrine. Au surplus, leur cardio-toxicité aigue est nettement inférieure en comparaison de celle des agents antidépression classiques connus. De même,

  
la toxicité aigue de ces composés est relativement faible ou modérée en comparaison de celle des agents antidé-  pression classiques connus.

  
En raison de leurs propriétés pharmaceutiques,

  
 <EMI ID=74.1> 

  
ou du chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides.

  
Sont tout particulièrement préférés, les

  
 <EMI ID=75.1> 

  
de l'hydrogène et R3 représente de l'hydrogène ou un

  
 <EMI ID=76.1> 

  
leurs sels d'addition avec des acides. 

  
Les composés les plus avantageux sont ceux

  
 <EMI ID=77.1> 

  
un groupe -CH=CH-, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides.

  
Pour traiter des dépressions nerveuses, 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
leurs sels d'addition d'acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés par

  
la voie orale ou parentérale, en une dose quotidienne

  
de 5 à 300 mg/personne adulte (60 kg de poids corporel)

  
sous la forme de doses unitaires classiques. i 

  
Pour l'administration par la voie orale ou parentérale, les composés peuvent être mélangés &#65533; des 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
façon à obtenir une préparation pharmaceutique solide ou liquide (par exemple poudres, granules, comprimés, capsules, suspensions, émulsions, solutions), en mettant en oeuvre les procédés classiques dans le domaine pharmaceutique.

  
Les composés de dibenzazépines tricycliques

  
 <EMI ID=80.1>  

  

 <EMI ID=81.1> 


  
dans laquelle A, X, R1 et R3 possèdent chacun les significations précitées, selon les étapes opératoires suivantes:

  

 <EMI ID=82.1> 
 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
fications précitées.

  
La première étape consiste à opérer l'acyla-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
en présence ou en l'absence d'une base, dans un solvant inerte. La seconde étape comprend la cyclisation du

  
 <EMI ID=85.1> 

  
base, dans un solvant inerte.

  
Le composé de dibenzazépine tricyclique

  
 <EMI ID=86.1> 

  
ce dernier à l'aide d'un agent acylant, en présence

  
ou en l'absence d'une base, dans un solvant inerte.

  
Les exemples qui suivent illustrent de manière plus précise l'invention sans pour autant limiter cette dernière.

  
EXEMPLE 1

  
A une suspension d'hydrure de lithium alumi-  nium (0,03 g) dans du tétrahydrofuranne (5 ml), on a  ajouté une solution de 5-(4-benzyl-5-oxo-2-morpholinyl- 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
à la glace et on a agité le mélange ainsi obtenu à la 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
au reflux pendant 10 heures, sous agitation. On a  refroidi le mélange réactionnel, on l'a mélangé à de 

  
l'eau (2 ml) et on l'a extrait par du benzine. On a

  
lavé l'extrait benzénique par de l'eau, on l'a séché  sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a évaporé de façon à donner de la 5-(4-benzyl-2-morpholinyl-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
de départ de la façon suivante:

  
A une solution de 5-(2-hydroxy-3-benzyl-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
sodium (3,5 g) et du chlorure de chloracétyle (1 g) sous refroidissement à la glace. Après agitation pendant 2 heures,on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à

  
 <EMI ID=92.1> 

  
sous la forme d'une substance huileuse (3,1 g). On a ajouté une solution de cette huile dans du méthanol
(50 ml) à une solution de sodium métallique (0,18 g) dans du méthanol (10 ml) et on a agité le mélange au reflux pendant 20 heures. On a chassé le solvant par évaporation sous pression réduite et on a réparti le résida entre de l'eau et du chloroforme. On a lavé

  
la couche chloroformique, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir de la 5-(4-benzyl-5-oxo-2-morpholinyl- <EMI ID=93.1> 

  
sous la forme d'une substance huileuse (3,6 g). 

  
En répétant le mode opératoire décrit  ci-dessus, on a pu obtenir les composés suivants:

  
5-(4-benzyl-5-oxo-2-morpholinylméthyl)-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
EXEMPLE 2

  
A une suspension d'amidure de sodium (0,5 g) dans du benzène, on a ajouté une solution de 10,11-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
obtenu au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on a ajouté une solution de 4-isopropyl-2-chlorométhylmorpholine (1,0 g) dans du benzène au mélange réactionnel, à la température ambiante et on a agité le mélange ainsi obtenu à la température ambiante pendant 1 heure, puis on l'a chauffé au reflux pendant 20 heures sous agitation. On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a mélangé à de l'eau. On a séparé la couche benzénique, on l'a lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de

  
 <EMI ID=97.1> 

  
de la 5-(4-isopropyl-2-morpholinylméthyl)-10,11-dihydro-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
huileuse possédant un P.F. de 203,5-204,5[deg.]C sous la forme de l'oxalate. 

  
EXEMPLE 3

  
A une suspension d'hydrure de lithium aluminium (0,03 g) dans du tétrahydrofuranne, on a ajouté une solution de 5-(4-acétyl-2-morpholinyl-

  
 <EMI ID=99.1> 

  
dans du tétrahydrofuranne, sous refroidissement &#65533; la glace et on a agité le mélange ainsi obtenu au reflux  pendant 1 heure. On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a mélangé à de l'eau et on l'a extrait par du benzène. On a lavé l'extrait benzénique avec de l'eau, on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a évaporé de façon 3 donner de la 5-(4-éthyl-2-

  
 <EMI ID=100.1> 

  
pine sous la forme d'une substance huileuse possédant un P.F. de 210-211[deg.]C sous la forme de l'oxalate.

  
On a préparé la 5-(4-acétyl-2-morpholinyl-

  
 <EMI ID=101.1> 

  
de la façon suivante:

  
A une solution de 5-(2-morpholinylméthyl)-

  
 <EMI ID=102.1> 

  
benzène anhydre on a ajouté un excès de chlorure d'acétyle, sous refroidissement à la glace. Après une agitation de 4 heures, on a lavé le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et ensuite  avec de l'eau, on l'a séché et évaporé de façon 3 obtenir de la 5-(4-acétyl-2-morpholinylméthyl)-10,11-dihydro-5H-

  
 <EMI ID=103.1> 

  
huileuse. 

  
En répétant le mode opératoire décrit ci-  dessus, on a pu obtenir les composés suivants:

  
5-(4-acétyl-2-morpholinylméthyl)-5H-dibenz-

  
 <EMI ID=104.1> 

EXEMPLE 4

  
De manière identique à celle décrite à celle décrite à l'exemple 3, on a obtenu de la 5-(4-méthyl-2-morpholinylméthyl)-10,11-dihydro-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
ce huileuse, P.F. 210-211[deg.]C (oxalate), à partir de 5-(4-éthoxycarbonyl-2-morpholinylméthyl)-10,11-dihydro-5H-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
EXEMPLE 5

  
On a agité un mélange de 5-(4-benzyl-2-mor-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
(1,62 g) et de chloroformiate d'éthyle (1,44 g), au

  
dans du benzène

  
reflux, pendant 8 heures/ On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a mélangé 3 une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on l'a extrait par du benzène. On a séché l'extrait benzénique sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a évaporé de façon \ obtenir de la 5-(4-éthoxycarbonyl-2-morpholinylméthyl)-10,11-dihydro-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
de sodium et on a agité le mélange ainsi obtenu à 65[deg.]C pendant 5 heures. On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a extrait par du benzène. On a séché l'extrait benzénique sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a évaporé de façon 3 obtenir de la 5-(2-morpholinyl-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
EXEMPLE 6

  
On a hydrogéné de la 3-éthyl-5-(4-benzyl-

  
 <EMI ID=110.1> 

  
azépine (0,6 g) dans de l'éthanol et de l'acide chlorhydrique concentré (1 ml) sur du charbon de bois supportant 10 % de palladium (0,4 g). On a filtré le mélange réactionnel et on a concentré le filtrat jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans du benzène, on l'a lavé avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et de l'eau, on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a évaporé de façon à obtenir de la 3-éthyl-5-(2-morpholinylméthyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
EXEMPLE 7

  
A une suspension d'hydrure de sodium (0,05 g) dans du diméthylformamide, on a ajouté une solution de

  
 <EMI ID=112.1> 

  
dans du diméthylformamide, sous refroidissement à la glace et on a agité le mélange ainsi obtenu à la température ambiante pendant 30 minutes. Au mélange on a ajouté une solution de bromure de 3,3-diméthylallyle
(0,12 g) dans du diméthylformamide et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant

  
3 heures, on l'a refroidi, on l'a mélangé à de l'eau et 1 on l'a extrait par du benzène. On a séché l'extrait  benzénique avec de l'eau, puis on a procédé à un  séchage sur. du sulfate de sodium anhydre et on l'a

  
 <EMI ID=113.1> 

  
EXEMPLE 8 !

  
i On a agité un mélange de 5-(2-morpholinyl- 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
de carbonate de potassium (0,1 g) et d'éthylènebrom-  hydrine (0,1 g) dans de l'eau et de l'éthanol, au re- 

  
flux, pendant 10 heures. On a concentré le mélange  réactionnel et on l'a extrait par du chloroforme. On a  lavé l'extrait chloroformique avec de l'eau, on l'a  séché sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a évaporé

  
 <EMI ID=115.1> 

  
sous la forme d'une substance huileuse possédant un  P.F. de 186-188[deg.]C sous la forme de l'oxalate.

  
EXEMPLE 9 !  A une suspension d'amidure de sodium 
(0,08 g) dans du benzène, on a ajouté une solution de 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
sement à la glace et on a agité le mélange ainsi obtenu

  
 <EMI ID=117.1> 

  
réactionnel on a ajouté une solution de bromure d'éthyle (0,22 g) dans du benzène, sous refroidissement à la glace et on a agité le mélange ainsi obtenu à la température ambiante pendant 4 heures. On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a mélangé à de l'eau et

  
on l'a extrait par du benzène. On a lavé l'extrait benzénique avec de l'eau, on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a évaporé de façon 3 obtenir

  
 <EMI ID=118.1> 

  
huileuse.

  
EXEMPLE 10

  
On a ajouté de l'amidure de sodium (0,063 g) à une solution de 5-(2-morpholinylméthyl)-5H-dibenz-

  
 <EMI ID=119.1> 

  
le mélange ainsi obtenu à 40[deg.]C pendant 30 minutes. Au mélange réactionnel on a ajouté du trichlorométhylsulfonate de trifluoréthyle (0,265 g) dans du tétrahydrofuranne, à la température ambiante. On a agité le

  
 <EMI ID=120.1> 

  
refroidissement, on a mélange le mélange réactionnel à de l'eau et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait à l'acétate d'éthyle avec de l'eau, on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a évaporé de façon à obtenir de la 5-(4-trifluoro-

  
 <EMI ID=121.1> 

  
P.F. 97-98[deg.]C. 

  
EXEMPLE 11

  
On a agité un mélange de 3-éthyl-5-(2-morpho-

  
 <EMI ID=122.1> 

  
(0,3g) d'acide formique à 90 % (0,7 g) et de formaline

  
 <EMI ID=123.1> 

  
pendant 8 heures. Après refroidissement, on a ajouté de l'acide chlorhydrique 4N au mélange réactionnel.

  
On a évaporé le mélange ainsi obtenu jusqu'à siccité sous pression réduite. On a ajouté de l'eau au résidu, on l'a neutralisé avec de l'ammoniac aqueux et on

  
l'a extrait par du benzène. On a lavé l'extrait benzénique avec de l'eau, on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a évaporé de façon à obtenir de la 3-éthyl-5-(4-méthyl-2-morpholinylméthyl)-10,11-

  
 <EMI ID=124.1> 

  
la forme de l'oxalate. 

EXEMPLE 12 

  
On a agité un mélange de 5-(2,3-époxypropyl)- 

  
 <EMI ID=125.1> 

  
sulfate de 2-aminoéthyle (3,83 g) et d'hydroxyde de 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
le mélange réactionnel et on l'a extrait par du chloro-  forme. On a lavé l'extrait chloroformique avec de l'eau, 

  
on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a  évaporé de façon à obtenir de la 5-(2-morpholinylmé-

  
 <EMI ID=128.1>  EXEMPLE 13 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
concentré (1,5 ml), à une température de 80[deg.]C, pendant  5 heures. On a ajouté de l'eau au mélange réactionnel refroidi, on l'a neutralisé par une solution aqueuse  d'ammoniac et on l'a extrait par du benzène. On a lavé l'extrait benzénique avec de l'eau, on l'a séché sur

  
du sulfate de sodium anhydre et on l'a évaporé de façon

  
à obtenir de la 5-(4-méthyl-2-morpholinylméthyl)-10,11-

  
 <EMI ID=130.1> 

  
substance huileuse.

  
La répétition d'un ou plusieurs des procédés susmentionnés a permis d'obtenir les composés suivants:

  
5-(2-morpholinylméthyl)-10,11-dihydro-5H- 

  
 <EMI ID=131.1> 

  
azépine; P.F. 133-135[deg.]C; 

  
 <EMI ID=132.1>   <EMI ID=133.1> 

  
(oxalate);

  
5-(4-cyclopropylméthyl-2-morpholinylméthyl)-5Hdibenz[b,f]azépine,P.F . 153,5 - 154,5[deg.]C (oxalate);

  
 <EMI ID=134.1>  

  
20G - 207[deg.]C (oxalate);

  
 <EMI ID=135.1> 

  
5-(4-benzyl-2-morpholinylméthyl)-10,11-dihydro-5Hdibenz[b,f]azépine, P.F. 139 - 140[deg.]C (oxalate);

  
 <EMI ID=136.1> 

  
tétrahydrodibenz[b,f]cyclopropa[d]azépine, P.F. 108,5 -
111[deg.]C (oxalate) ; 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
tétrahydrodibenz [b, f] cyclopropa [d] azépine, spectre absorption .,dans / l'infrarouge(film): 3380, 3050, 3000, 2950, 2900, 2850,
2825, 1600, 1580, 1490, 1455, 1230, 1110, 1080, 770, 750,

  
 <EMI ID=138.1> 

  
5-(4-y-&#65533;thoxypropyl-2-morpholinylméthyl)-10,11-

  
 <EMI ID=139.1> 

  
(oxalate); 

  
5-(4-y-isopropoxypropyl-2-morpholinylméthyl)-

  
 <EMI ID=140.1>   <EMI ID=141.1> 

  
azépine, P.F. 203,5 - 206,0[deg.]C (oxalate), etc.

  
Comme exemples d'autres dérivés de dibenzazépine tricycliques que l'on peut préparer conformément à l'invention, on peut citer les substances suivantes:

  
 <EMI ID=142.1> 

  
dibenz[b,f]azépine;

  
4-chloro-6-(4-méthyl-2-morpholinylméthyl)-

  
 <EMI ID=143.1>  

  
 <EMI ID=144.1> 

  
3-nitro-5-(4-isopropyl-2-morpholinylméthyl)-5Hdibenz[b,f]azépine;

  
 <EMI ID=145.1> 

  
azépine, etc.

Claims

REVENDICATIONS

1.- Composés répondant à la formule de structure générale suivante:

1 <EMI ID=146.1>

dans laquelle A représente un groupe -CH2-CH2-,

-CH=CH- ou -CH-CH- , X représente de l'hydrogène,

CH2 <EMI ID=147.1>

peuvent être identiques ou différents, représentent /

<EMI ID=148.1>

l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en

<EMI ID=149.1>

ment acceptables. 2.- Composés suivant la revendication 1,

<EMI ID=150.1>

te de l'hydrogène ou du chlore.

3.- Composés suivant la revendication 1,

<EMI ID=151.1>

4.- Composés suivant la revendication 3,

<EMI ID=152.1>

le radical méthyle.

5.- Composés suivant la revendication 4, caractérisés en ce que A représente le groupement

<EMI ID=153.1>

6.- Composés suivant la revendication 4, caractérisés en ce que A représente le groupement

-CH=CH-.

7.- Composés suivant la revendication 4, caractérisés en ce que A représente le groupement

<EMI ID=154.1>

8.- Procédé de production d'un composé répondant à la formule de structure générale suivante: <EMI ID=155.1>

<EMI ID=156.1>

-CH=CH- ou -CH-CH- , X représente de l'hydrogène, CH2 <EMI ID=157.1>

peuvent être identiques ou différents, représentent /

<EMI ID=158.1>

et de ses sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on réduit un composé répondant à la formule suivante: <EMI ID=159.1>

<EMI ID=160.1>

significations susmentionnées, avec un agent réducteur.

9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent réducteur est un hydrure de métal.

10.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant inerte.

11.- Procédé de production d'un composé répondant 3 la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=161.1> <EMI ID=162.1>

-CH=CH- ou -CH-CH- , X représente de l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, <EMI ID=163.1>

<EMI ID=164.1>

dans laquelle A et X possèdent chacun les significations susmentionnées, sur un composé répondant à la formule

suivante:

<EMI ID=165.1>

<EMI ID=166.1>

fications précitées et Y est un halogène ou un groupe sulfonyloxy, dans un solvant inerte, en présence d'une

base. 12.- Procède suivant la revendication 11, caractérisé en ce que la base est un amidure de métal, du sodium métallique, du butyl lithium ou de l'hydrure de sodium.

13.- Procédé de production d'un composé

<EMI ID=167.1>

<EMI ID=168.1>

dans laquelle A représente un groupe -CH2-CH2-'

-CH=CH- ou -CH-CH-, X représente de l'hydrogène, \ /

CH2

un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle,

<EMI ID=169.1>

et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de la formule: <EMI ID=170.1>

<EMI ID=171.1>

significations précitées, avec un agent réducteur.

14.- Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'agent réducteur est un hydrure de métal.

15.- Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant inerte.

16.- Procédé de production d'un composé répondant à la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=172.1> dans laquelle A représente un groupe -CH2-CH2-,

-CH=CH- ou -CH-CH- , X représente de l'hydrogène, \ /

CH�

un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle,

<EMI ID=173.1>

sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on réduit un composé répondant

<EMI ID=174.1>

<EMI ID=175.1>

<EMI ID=176.1>

<EMI ID=177.1>

en C1-C4 ou un groupe aryle, avec un agent réducteur.

17,- Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'agent réducteur est un hydrure de métal.

18,- Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant inerte. 19.- Procédé de production d'un composé répondant ?; la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=178.1>

<EMI ID=179.1>

-CH=CH- ou -CH-CH- , X représente de l'hydrogène, un CH2 halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, alkyle

<EMI ID=180.1>

ses sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule suivante:

<EMI ID=181.1> <EMI ID=182.1>

<EMI ID=183.1>

20.- Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction et l'hydrolyse dans un solvant inerte.

21.- Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce quel'on effectue l'hydrolyse en présence d'une base.

22.- Procédé de production d'un composé répondant à la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=184.1>

dans laquelle A' est un groupe -CH2-CII2- ou -CH-CH-,

CH2 X représente de l'hydrogène, un halogène, un groupe

<EMI ID=185.1>

différents, représentent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C..-C. ainsi que de ses sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on hydrogène catalytiquement un composé de la formule 'suivante:

<EMI ID=186.1>

dans laquelle A', X, R1 et R2 possède les significa-

<EMI ID=187.1>

dans un solvant inerte.

23.- Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon de bois, sous une atmosphère d'hydrogène gazeux.

24.- Procédé de production d'un composé

<EMI ID=188.1>

<EMI ID=189.1> dans laquelle A représente un groupe -CHp-CHp-,

-CH=CH- ou -CH-CH-, X représente de l'hydrogène, CH2 un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle,

<EMI ID=190.1>

ques et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule suivante:

<EMI ID=191.1>

<EMI ID=192.1>

définis ci-dessus, sur un composé répondant à la formule suivante:

<EMI ID=193.1>

<EMI ID=194.1>

et Z représente un halogène ou un groupe sulfonyloxy, dans un solvant inerte, en présence d'une base. 25.- Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que la base est un hydrure de métal,

un carbonate de métal, un bicarbonate de métal, un

hydroxyde de métal, une alkyl inférieur amine ou un alcoolate de métal.

26.- Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que le solvant inerte est un

hydrocarbure aromatique, le diméthylformamide, le sulfoxyde de diméthyle ou un alcool.

27.- Procédé de production d'un composé répondant à la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=195.1>

<EMI ID=196.1>

-CH=CH- ou -CH-CH- , X représente de l'hydrogène, \

CH2

un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle,

<EMI ID=197.1> <EMI ID=198.1>

maceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on soumet un composé répondant � la formule suivante:

<EMI ID=199.1>

dans laquelle A, X, R1 et R2 sont chacun tels que définis plus haut et un composé répondant à la formule suivante:

<EMI ID=200.1>

dans laquelle Rg possède les significations précitées,

<EMI ID=201.1>

28.- Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que l'on effectue la condensationréduction par chauffage 4 une température variant de la température ambiante à 200[deg.]C, en présence d'acide formique. 29.- Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que l'on effectue la condensationréduction par traitement avec de l'hydrogène sur un catalyseur, en présence ou en l'absence d'un solvant inerte.

30.- Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que l'on effectue la condensationréduction par réduction de la base de Schiff ou de

<EMI ID=202.1>

caractérisé en ce que l'on effectue la réduction en se servant de borohydrure de sodium, de diborane , d'hydrure de lithium-aluminium, de diéthyldihydrure de sodium-aluminium, de borocyanohydrure de sodium

ou d'hydrure de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium, dans un solvant inerte.

32.- Procédé de production d'un composé répondant � la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=203.1> <EMI ID=204.1>

que de ses sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir ,

<EMI ID=205.1>

<EMI ID=206.1>

<EMI ID=207.1>

<EMI ID=208.1>

suivante:

<EMI ID=209.1> <EMI ID=210.1>

précitées et W représente un halogène ou un groupe sulfonyloxy, dans un solvant inerte, en présence d'une base.

33.- Procédé de production d'un composé répondant à la formule suivante:

<EMI ID=211.1>

<EMI ID=212.1>

-CH=CH- ou -CH-CH- , X représente de l'hydrogène, CH2 un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle,

<EMI ID=213.1> <EMI ID=214.1>

<EMI ID=215.1>

un composé répondant à la formule suivante:

<EMI ID=216.1>

<EMI ID=217.1>

significations précitées, sur un acide, en présence ou en l'absence d'un solvant inerte.

34.- Procédé de production d'un composé répondant à la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=218.1> dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène,

<EMI ID=219.1>

et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on soumet un composé répondant à la formule suivante:

<EMI ID=220.1>

dans laquelle X, R1 et R2 sont chacun tels que définis

<EMI ID=221.1>

<EMI ID=222.1>

35.- Procédé de production d'un composé répondant à la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=223.1> dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène,

<EMI ID=224.1>

de ses sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule suivante:

<EMI ID=225.1>

<EMI ID=226.1>

les significations précitées.

36.- Procédé de production d'un composé répondant à la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=227.1> dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène,

<EMI ID=228.1>

non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, carac- térisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant la formule suivante:

<EMI ID=229.1>

dans laquelle X possède les significations précitées, sur un ester réactif d'un composé répondant 3 la formule suivante:

<EMI ID=230.1>

<EMI ID=231.1>

précitées. 37.- Procédé de production d'un composé répondant � la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=232.1>

dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène,

<EMI ID=233.1>

ainsi que de ses sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule suivante:

<EMI ID=234.1> <EMI ID=235.1>

significations susmentionnées.

38.- Procédé de production d'un composé

<EMI ID=236.1>

<EMI ID=237.1>

dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène,

<EMI ID=238.1>

et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule suivante:

<EMI ID=239.1> <EMI ID=240.1>

<EMI ID=241.1>

inférieur ou aryle.

<EMI ID=242.1>

répondant à la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=243.1>

dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène,

<EMI ID=244.1>

et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule suivante:

<EMI ID=245.1> <EMI ID=246.1>

alkyle inférieur ou aralkyle, sur un chloroformiate d'allcyle ou un chloroformiate d'aryle et on hydrolyse

<EMI ID=247.1>

40.- Procédé de production d'un composé répondant � la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=248.1>

dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène,

<EMI ID=249.1>

toxiques et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule suivante: <EMI ID=250.1>

<EMI ID=251.1>

fications précitées, sur un ester réactif d'un composé de la formule:

<EMI ID=252.1>

dans laquelle R7 "' possède les significations précitées.

41.- Procédé de production d'un composé répondant � la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=253.1> dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène,

<EMI ID=254.1>

acceptables, caractérisé en ce qu'on soumet un composé répondant à la formule suivante:

<EMI ID=255.1>

<EMI ID=256.1>

cations susmentionnées, avec un composé répondant � la formule suivante:

<EMI ID=257.1> <EMI ID=258.1>

mentionnées, 3 une condensation-réduction.

42.- Procédé de production d'un composé répondant à la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=259.1>

dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, alkyle en C�-C� ou

<EMI ID=260.1>

de ses sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant 3 la formule suivante:

<EMI ID=261.1> <EMI ID=262.1>

fications susmentionnées.

43.- Procédé de production d'un composé répondant � la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=263.1>

dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène,

<EMI ID=264.1>

non toxiques et pharrnaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant

à la formule suivante:

<EMI ID=265.1> dans laquelle X possède les significations susmentionnées, sur un ester réactif d'un compose répon-

<EMI ID=266.1>

<EMI ID=267.1>

<EMI ID=268.1>

cations susmentionnées.

44.- Procédé de production.d'un composé répondant � la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=269.1>

dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène,

<EMI ID=270.1> <EMI ID=271.1>

ment acceptables, caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant a la formule suivante:

<EMI ID=272.1>

<EMI ID=273.1>

fications précitées.

45.- Procédé de production d'un composé répondant à la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=274.1>

dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène,

<EMI ID=275.1>

différents, représentent de l'hydrogène ou des groupes <EMI ID=276.1>

qu'on réduit un composé répondant � la formule suivante:

<EMI ID=277.1>

dans laquelle X, R1 et R2 possèdent les significations susmentionnées et R1 représente un groupe alkyle inférieur ou aryle.

<EMI ID=279.1>

46.- Compositions pharmaceutiques, caracté- risées en ce qu'elles contiennent une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications à 7 ou obtenu par mise en oeuvre d'un procédé suivant l'une quelconque des

<EMI ID=278.1>

ainsi qu'un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.

47.- Procédé de traitement des dépressions ner-

atteints de dépression nerveuse, au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications <1> à 7 ou obtenu par mise en oeuvre du procédé suivant

<EMI ID=280.1>

position pharmaceutique suivant la revendication 46.

j 48.- Utilisation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou obtenu par mise

<EMI ID=281.1>

dications 8 à 45 comme agent antidépression.