Procédé de dédoublement d'énantiomères
de l-t-butylamino-2,3 dihydroxypropane
et produits obtenus par ce procédé.
'La présente invention concerne un nouveau procédé pour dédoubler des mélanges d'énantiomëres de 1-t-butylamino-2,3-dihydroxy-propane à partir d'une solution en utilisant un acide pyroglutamique ou un acide tartrique comme agent de dédoublement.
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xypropane est spécialement utile pour la préparation de l'isomère S plus actif de la classe des agents de blocage bêta-adrénergique
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les. Ces agents de blocage bêta et des procédés pourleur préparation sont décrits dans les brevets US 3 657 237 et 3 781 284. Un procédé pour préparer l'énantiomère S du l-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane, comme décrit dans le brevet US 3 657 237, utilise l'alcoylation par réduction d'un corps en réaction énantiomère unique, à savoir le D-glycéraldéhyde ou l'isopropylidène-D-glycéral-
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utilisation de grandes quantités de chlorure de zinc et de tétraacëtate de plomb. Il en résulte des courants résiduaires contenant de grandes quantités de cations de zinc et de plomb, qui sont gênants d'un point de vue écologique. L'élimination de ces cations de courants résiduaires est très difficile et coûteuse.
On a découvert un procédé perfectionné pour obtenir les énan-
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porte le dédoublement de mélanges d'énantiomères du 1-t-butylamino2,3-dihydroxypropane à partir d'une solution en utilisant un acide pyroglutamique ou un acide tartrique comme agent de dédoublement. Le procédé ne donne aucun courant résiduaire posant des problèmes écologiques.
L'invention concerne un procédé pour dédoubler des mélanges
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quel ontraite le mélange en solution avec un acide pyroglutamique ou un acide tartrique et on recueille le nouveau diastéréoisomëre qui se sépare. L'énantiomère unique est ensuite recueilli à par-
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Un mode de mise en oeuvre préféré de la présente invention est un procédé pour dédoubler des mélanges d'énantiomères du 1-tbutylamino-2,3 -dihydroxypropane selon lequel on traite une solution de ce mélange dans un solvant approprié avec un agent choisi parmi l'acide S-pyroglutamique, l'acide R-pyroglutamique, l'acide L-(+)-tartrique et l'acide D-(-)-tartrique, on sépare, à partir de la solution, le diastéréoisomère qui se forme et on recueille
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gauche (S) et droite (R),des énantiomères. Ces désignations se rapportent à des configurations spatiales absolues dans la molécule.
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identifier les isomères optiques différents. On peut aussi utiliser des combinaisons des divers symboles et des diverses désignations pour identifier des isomères optiquement actifs.
Les agents de dédoublement qui sont utilisés dans le présent procédé sont l'acide S-pyrogoutamique, l'acide R-pyroglutamique, l'acide D (-)-tartrique et l'acide L (+)-tartrique. Le dédoublement est effectué en solution.
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mono-alcanoiques en C2-C4 comme le propionate d'éthyle, le butyrate de méthyle, l'acétate de tert-butyle, etc. De petites quantités d'eau peuver.têtre mélangées avec ces solvants organiques.
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dédoublement, les solvants préférés sont l'acétone, l'isopropanol ou des mélanges d'acétone ou d'isopropanol avec de l'eau. Le diastéréoisomère qui se sépare du système agent de dédoublement/solvant contient la forme isomère S du 1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane sous la forme d'acide S-pyroglutamique. S-l-t-butylamino2,3-dihydroxypropane. Quand de l'acide R-pyroglutamique est l'agent de dédoublement, le diastéréo-isomère obtenu est l'acide R-pyro glutamique R-1-T-butylamino-2,3-dihydroxypropane.
Quand de l'acide D (-) ou L (+)-tartrique est l'agent de dédoublement, de nouveau les solvants préférés utilisés sont l'a-
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particulièrement préféré pour ce système est de l'isopropanol contenant de l'eau, et de préférence 10 % environ en poids d'eau.
Quand on effectue le dédoublement avec de l'acide L (+)-tartrique, l'isomère diastéréoisomère qui se sépare contient la forme R du l-t-butylamino-2,3-dihydroxy-propane sous la forme de sel d'acide
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acide D (-), le diastéréoisomère qui se sépare contient la forme S du l-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane sous la forme de sel d' acide D (-)-tartrique de S-l-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane.
Le dédoublement peut être effectué à une température appropriée quelconque. Le dédoublement est généralement effectué à la température ambiante, mais des températures plus élevées ou plus basses peuvent.être utilisées. Si on le désire, le mélange des
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isopère se sépare.
Le présent procédé est mis en oeuvre sous la pression atmosphérique. Une pression plus forte n'est pas nécessaire.
On peut faire varier la quantité d'agent de dédoublement utilisée. Généralement, on utilise entre 0,5 et 1 mole environ d'agent de dédoublement par mole de mélange d'énantiomères. Des rapports molaires agent de dédoublement : énantiomère de 0,5:1 ou de 1:1 sont particulièrement utiles.
L'énantiomère unique de 1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane est recueilli à partir du diastéréoisomère séparé par des techniques classiques. Par exemple, le diastéréoisomère acide S-pyroglutamique S-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane peut être traité avec
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par extraction parun solvant approprié et on chasse le solvant pour obtenir le S-l-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane désiré. L'acide S-pyroglutamique meutralisé peut être récupéré de manière classique à partir de la solution restante pour réutilisation comme agent de dédoublement.
Un autre procédé pour recueillir l'énantiomère amine à partir du diastéréoisomère séparé consiste à faire passer la solution à travers une colonne de résine échangeuse d'ions appropriée et à
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libre.
Le mélange d'énantiomères qui peut être dédoulé par le présentprocédé contient les énantiomères S et R du 1-t-butylamino2,3-dihydroxypropane. Ces mélanges comprennent des mélanges racémiques (R,S) ou des modifications ainsi que des mélanges riches en énantiomère R ou S.
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porte la préparation d'une solution du mélange d'énantiomères de 1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane dans un des solvants décrits ci-dessus. On peut faire varier la concentration du mélange d'énantiomères dans la solution. On ajoute ensuite l'agent de dédoublement soit directement, soit sous la forme d'une solution dans un des solvants mentionnés ci-dessus. Après que le diastéréoisomère s'est séparé de la solution, il est isolé par une technique commode quelconque, par exemple par filtration, par centrifugation. Ce diastéréoisomère classique est ensuite traité par des techniques
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2,3-dihydroxypropane. La solution restante qui est riche en diastêréoisomère contenant l'autre forme énantiomère de 1-t-butylamino2,3-dihydroxypropane peut aussi être traitée pour recueil de cet autre énantiomère.
Comme spécifié ci-dessus, les énantiomères de 1-t-butylamino2,3-dihydroxypropane sont utiles pour préparer des agents de blocage bêta-adrénergique, comme ceux décrits dans le brevet US
3 657 237. L'ênantiomëre S du 1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane est spécialement utile pour préparer l'isomère S plus actif des agents de blocage bêta-adrénergique du brevet US 3 657 237.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé
de dédoublement de la présente invention.
Exemple 1
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Une solution de R,S-glycidol (105 g; 1,42 mole) dans 100 cm<3> d'isopropanol est ajoutée goutte à goutte en une heure à une solution de t-butylamine (197 g; 2,7 moles) dans 200 cm<3> d'isopropanol tandis qu'on maintient, la température entre 46 et 70[deg.]C. On fait vieillir la solution à 70[deg.]C pendant une heure et la t-butylamine en excès est récupérée par distillation atmosphérique. On continue la distillation jusqu'à ce que la température du ballon atteigne 110[deg.]C. On ajoute ensuite de l'acétone (700 cm<3>) au résidu et la température de la solution finale est réglée à 40-45[deg.]C. Le rendement en R,S-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane (R,S-glycolami- ne) est de 88 %.
B. Dédoublement de R,S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane
A la solution finale de l'étape (A), on ajoute 83,0 g
(0,645 mole) d'acide S-pyroglutamique (pur à 97 %) et le mélange
en solution résultant est chauffé au reflux, tandis qu'on l'agite, pendant 1,5 heure. Cette solution est ensuite refroidie à la température ambiante en 2,5 heures, tandis qu'on agite.
Le diastéréoisomère acide S-pyroglutamique S-1-t-butylamino2,3-dihydroxypropane qui se sépare de la solution est isolé par
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tion de diastéréoisomère pur est de 130 g (rendement 33,5 % par rapport au R,S-glycidol).
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Le S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane est régénéré à partir du diastéréoisomère (B) en dissolvant le diastéréoisomère dans
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geuse de cations " gêlulaire " fortement acide commercialisée par Rohm and Haas Company. La colonne est lavée à l'eau jusqu'à ce . qu'on obtienne un essai négatif concernant l'acide pyroglutamique. On récupère l'acide S-pyroglutamique, avec un rendement de plus de 95 %, par concentration à sec, mise en bouillie du résidu avec de l'isopropanol et séparation par filtration de l'acide S-pyro glutamique.
le S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane est élue de la résine IR-120 par lavage avec une solution à 5 % d'hydroxyde d'ammonium. L'éluat est concentré à sec et le résidu est recristalli-
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lamino-2,3-dihydroxypropane pur (rendement 31,7 % par rapport au poids de R,S-glycidol).
Exemple 2
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cide S-pyroglutamique (2,70 g) sont mélangés dans de l'isopropanol
(20 cm<3>) et chauffés au bain-marie bouillant jusqu'à ce que la dissolution soit complète. La solution est refroidie à 50[deg.]C et ense-
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xypropane pur. Ensuite, on laisse refroidir lentement le mélange
à la température ambiante en l'agitant pendant une période de deux
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cristallisation à partir de 3,5 volumes d'isopropanol bouillant donne un rendement de 91,5 % en diastéréoisomère pur fondant à
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On recueille du S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane pur à partir du diastéréoisomère pur en dissolvant le diastéréo-isomère
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propane en dissolvant le diastéréoisomère dans 10 cm<3> d'eau et en utilisant la technique à la résine échangeuse d'ions (IR-120) de l'Exemple 1 (C).
Exemple 3
Un mélange d'acide L (+)-tartrique (35,0 g) et de R,S-t-buty-
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mélange chaud 90 % isopropanol/10 % d'eau. La solution est refroidie lentement à la température ambiante en 4 heures tandis qu'on l'agite. Le diastéréoisomère acide L (+)-tartrique. R-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane qui se sépare est isole par filtration. La
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opératoire que décrit dans les Exemples 1 et 2.
REVENDICATIONS
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l-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane, selon lequel on traite une
solution du mélange dansun solvant approprié avec un agent choisi
parmi l'acide S-pyroglutamique, l'acide R-pyroglutamique, l'acide L-(+)-tartrique et l'acide D-(-)-tartrique, on sépare de la solution le diastéréoisomère solide qui se forme et on recueille à par-
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2,3-dihydroxypropane.
Enantiomer resolution process
2,3-l-t-butylamino-dihydroxypropane
and products obtained by this process.
The present invention relates to a novel process for resolving mixtures of enantiomers of 1-t-butylamino-2,3-dihydroxy-propane from solution using pyroglutamic acid or tartaric acid as a resolving agent.
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xypropane is especially useful for the preparation of the more active S-isomer of the beta-adrenergic blocking agent class
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the. These beta blockers and methods for their preparation are described in US Patents 3,657,237 and 3,781,284. A process for preparing the S-enantiomer of lt-butylamino-2,3-dihydroxypropane, as described in US Pat. 657 237, uses alkylation by reduction of a single enantiomeric reactant, namely D-glyceraldehyde or isopropylidene-D-glyceral-
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use of large amounts of zinc chloride and lead tetraacetate. This results in waste streams containing large amounts of zinc and lead cations, which are environmentally harmful. Removing these cations from waste streams is very difficult and expensive.
An improved process has been discovered for obtaining the enan-
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carries the resolution of mixtures of enantiomers of 1-t-butylamino2,3-dihydroxypropane from solution using pyroglutamic acid or tartaric acid as a resolving agent. The process does not give any waste stream causing ecological problems.
The invention relates to a method for resolving mixtures.
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which treated the mixture in solution with pyroglutamic acid or tartaric acid and the new diastereoisomer which separates is collected. The single enantiomer is then collected from
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A preferred embodiment of the present invention is a process for resolving mixtures of enantiomers of 1-tbutylamino-2,3-dihydroxypropane according to which a solution of this mixture in a suitable solvent is treated with an agent chosen from among 'S-pyroglutamic acid, R-pyroglutamic acid, L - (+) - tartaric acid and D - (-) - tartaric acid, the diastereoisomer which is formed is separated from the solution and we collect
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left (S) and right (R), enantiomers. These designations refer to absolute spatial configurations within the molecule.
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identify the different optical isomers. Combinations of the various symbols and designations can also be used to identify optically active isomers.
The resolving agents which are used in the present process are S-pyrogoutamic acid, R-pyroglutamic acid, D (-) - tartaric acid and L (+) - tartaric acid. The doubling is carried out in solution.
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mono-C2-C4 alkanoics such as ethyl propionate, methyl butyrate, tert-butyl acetate, etc. Small amounts of water can be mixed with these organic solvents.
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resolving, the preferred solvents are acetone, isopropanol or mixtures of acetone or isopropanol with water. The diastereomer which separates from the resolving agent / solvent system contains the S isomer form of 1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane as S-pyroglutamic acid. S-1-t-Butylamino2,3-dihydroxypropane. When R-pyroglutamic acid is the resolving agent, the resulting diastereomer is R-pyro-glutamic acid R-1-T-butylamino-2,3-dihydroxypropane.
When D (-) or L (+) - tartaric acid is the resolving agent, again the preferred solvents used are a-
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particularly preferred for this system is isopropanol containing water, and preferably about 10% by weight of water.
When the resolution is carried out with L (+) - tartaric acid, the diastereomeric isomer which separates contains the R form of 1-t-butylamino-2,3-dihydroxy-propane as the acid salt.
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D (-) acid, the diastereomer which separates contains the S-form of 1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane as the D (-)-tartaric acid salt of S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane.
The resolution can be carried out at any suitable temperature. Doubling is usually done at room temperature, but higher or lower temperatures can be used. If desired, the mixture of
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isopera separates.
The present process is carried out under atmospheric pressure. More pressure is not necessary.
The amount of resolving agent used can be varied. Generally, between about 0.5 and 1 mole of resolving agent is used per mole of mixture of enantiomers. Particularly useful are resolving agent: enantiomer molar ratios of 0.5: 1 or 1: 1.
The single enantiomer of 1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane is recovered from the separated diastereomer by conventional techniques. For example, S-pyroglutamic acid S-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane diastereoisomer can be treated with
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extraction with an appropriate solvent and the solvent removed to afford the desired S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane. The meutralized S-pyroglutamic acid can be recovered in the conventional manner from the remaining solution for reuse as a resolving agent.
Another method of recovering the amine enantiomer from the separated diastereomer is to pass the solution through a suitable ion exchange resin column and
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free.
The mixture of enantiomers which can be deduced by the present process contains the S and R enantiomers of 1-t-butylamino2,3-dihydroxypropane. These mixtures include racemic mixtures (R, S) or modifications as well as mixtures rich in the R or S enantiomer.
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involves the preparation of a solution of the mixture of enantiomers of 1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane in one of the solvents described above. The concentration of the mixture of enantiomers in the solution can be varied. The resolving agent is then added either directly or in the form of a solution in one of the solvents mentioned above. After the diastereomer separates from solution, it is isolated by any convenient technique, eg, filtration, centrifugation. This classic diastereomer is then processed by techniques
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2,3-dihydroxypropane. The remaining solution which is rich in the diastereoisomer containing the other enantiomeric form of 1-t-butylamino2,3-dihydroxypropane can also be processed to collect this other enantiomer.
As specified above, the enantiomers of 1-t-butylamino2,3-dihydroxypropane are useful for preparing beta-adrenergic blocking agents, such as those described in US Pat.
3,657,237 The S enantiomer of 1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane is especially useful for preparing the more active S isomer of the beta-adrenergic blocking agents of US Pat. No. 3,657,237.
The following nonlimiting examples illustrate the process
doubling of the present invention.
Example 1
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A solution of R, S-glycidol (105 g; 1.42 mol) in 100 cm <3> of isopropanol is added dropwise over one hour to a solution of t-butylamine (197 g; 2.7 mol) in 200 cc of isopropanol while maintaining the temperature between 46 and 70 [deg.] C. The solution is aged at 70 ° C for one hour and the excess t-butylamine is recovered by atmospheric distillation. The distillation is continued until the temperature of the flask reaches 110 [deg.] C. Acetone (700 cm <3>) is then added to the residue and the temperature of the final solution is adjusted to 40-45 [deg.] C. The yield of R, S-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane (R, S-glycolamine) is 88%.
B. Doubling of R, S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane
To the final solution of step (A) is added 83.0 g
(0.645 mole) of S-pyroglutamic acid (97% pure) and the mixture
resulting solution is heated to reflux, while stirring, for 1.5 hours. This solution is then cooled to room temperature over 2.5 hours while stirring.
The S-pyroglutamic acid diastereoisomer S-1-t-butylamino2,3-dihydroxypropane which separates from the solution is isolated by
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tion of pure diastereoisomer is 130 g (33.5% yield based on R, S-glycidol).
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S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane is regenerated from the diastereomer (B) by dissolving the diastereomer in
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Strongly acidic "gel" cation generator available from the Rohm and Haas Company. The column is washed with water until. that we obtain a negative test for pyroglutamic acid. S-pyroglutamic acid is recovered, with a yield of more than 95%, by concentration to dryness, slurry of the residue with isopropanol and separation by filtration of the S-pyro glutamic acid.
S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane is eluted from IR-120 resin by washing with a 5% solution of ammonium hydroxide. The eluate is concentrated to dryness and the residue is recrystallized.
<EMI ID = 22.1>
pure lamino-2,3-dihydroxypropane (yield 31.7% relative to the weight of R, S-glycidol).
Example 2
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S-pyroglutamic acid (2.70 g) are mixed in isopropanol
(20 cm <3>) and heated in a boiling water bath until the dissolution is complete. The solution is cooled to 50 [deg.] C and taught
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pure xypropane. Then the mixture is allowed to cool slowly
at room temperature with stirring for a period of two
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crystallization from 3.5 volumes of boiling isopropanol gives a yield of 91.5% of pure diastereoisomer melting at
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Pure S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane is collected from the pure diastereoisomer by dissolving the diastereomer.
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propane by dissolving the diastereoisomer in 10 cc of water and using the ion exchange resin technique (IR-120) of Example 1 (C).
Example 3
A mixture of L (+) - tartaric acid (35.0 g) and R, S-t-buty-
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hot mixture 90% isopropanol / 10% water. The solution is cooled slowly to room temperature over 4 hours while stirring. L (+) - tartaric acid diastereoisomer. R-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane which separates is isolated by filtration. The
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procedure as described in Examples 1 and 2.
CLAIMS
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l-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane, according to which a
solution of the mixture in an appropriate solvent with a selected agent
among S-pyroglutamic acid, R-pyroglutamic acid, L - (+) - tartaric acid and D - (-) - tartaric acid, the solid diastereoisomer which forms is separated from the solution and collects from
<EMI ID = 32.1>
2,3-dihydroxypropane.