BE836593A - Procede de dedoublement d'enantiomeres de 1-t-butylamino - 2,3 - dihydroxypropane et produits obtenues par ce procede - Google Patents

Description

  Procédé de dédoublement d'énantiomères

  
de l-t-butylamino-2,3 dihydroxypropane

  
et produits obtenus par ce procédé. 

  
'La présente invention concerne un nouveau procédé pour dédoubler des mélanges d'énantiomëres de 1-t-butylamino-2,3-dihydroxy-propane à partir d'une solution en utilisant un acide pyroglutamique ou un acide tartrique comme agent de dédoublement.

  
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xypropane est spécialement utile pour la préparation de l'isomère S plus actif de la classe des agents de blocage bêta-adrénergique

  
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les. Ces agents de blocage bêta et des procédés pourleur préparation sont décrits dans les brevets US 3 657 237 et 3 781 284. Un procédé pour préparer l'énantiomère S du l-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane, comme décrit dans le brevet US 3 657 237, utilise l'alcoylation par réduction d'un corps en réaction énantiomère unique, à savoir le D-glycéraldéhyde ou l'isopropylidène-D-glycéral-

  
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utilisation de grandes quantités de chlorure de zinc et de tétraacëtate de plomb. Il en résulte des courants résiduaires contenant de grandes quantités de cations de zinc et de plomb, qui sont gênants d'un point de vue écologique. L'élimination de ces cations de courants résiduaires est très difficile et coûteuse.

  
On a découvert un procédé perfectionné pour obtenir les énan-

  
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porte le dédoublement de mélanges d'énantiomères du 1-t-butylamino2,3-dihydroxypropane à partir d'une solution en utilisant un acide pyroglutamique ou un acide tartrique comme agent de dédoublement. Le procédé ne donne aucun courant résiduaire posant des problèmes écologiques.

  
L'invention concerne un procédé pour dédoubler des mélanges

  
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quel ontraite le mélange en solution avec un acide pyroglutamique ou un acide tartrique et on recueille le nouveau diastéréoisomëre  qui se sépare. L'énantiomère unique est ensuite recueilli à par-

  
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Un mode de mise en oeuvre préféré de la présente invention est un procédé pour dédoubler des mélanges d'énantiomères du 1-tbutylamino-2,3 -dihydroxypropane selon lequel on traite une solution de ce mélange dans un solvant approprié avec un agent choisi parmi l'acide S-pyroglutamique, l'acide R-pyroglutamique, l'acide L-(+)-tartrique et l'acide D-(-)-tartrique, on sépare, à partir de la solution, le diastéréoisomère qui se forme et on recueille

  
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gauche (S) et droite (R),des énantiomères. Ces désignations se rapportent à des configurations spatiales absolues dans la molécule.

  
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identifier les isomères optiques différents. On peut aussi utiliser des combinaisons des divers symboles et des diverses désignations pour identifier des isomères optiquement actifs.

  
Les agents de dédoublement qui sont utilisés dans le présent  procédé sont l'acide S-pyrogoutamique, l'acide R-pyroglutamique, l'acide D (-)-tartrique et l'acide L (+)-tartrique. Le dédoublement est effectué en solution.

  
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mono-alcanoiques en C2-C4 comme le propionate d'éthyle, le butyrate de méthyle, l'acétate de tert-butyle, etc. De petites quantités d'eau peuver.têtre mélangées avec ces solvants organiques.

  
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dédoublement, les solvants préférés sont l'acétone, l'isopropanol ou des mélanges d'acétone ou d'isopropanol avec de l'eau. Le diastéréoisomère qui se sépare du système agent de dédoublement/solvant contient la forme isomère S du 1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane sous la forme d'acide S-pyroglutamique. S-l-t-butylamino2,3-dihydroxypropane. Quand de l'acide R-pyroglutamique est l'agent de dédoublement, le diastéréo-isomère obtenu est l'acide R-pyro glutamique R-1-T-butylamino-2,3-dihydroxypropane.

  
Quand de l'acide D (-) ou L (+)-tartrique est l'agent de dédoublement, de nouveau les solvants préférés utilisés sont l'a-

  
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particulièrement préféré pour ce système est de l'isopropanol contenant de l'eau, et de préférence 10 % environ en poids d'eau. 

  
Quand on effectue le dédoublement avec de l'acide L (+)-tartrique, l'isomère diastéréoisomère qui se sépare contient la forme R du l-t-butylamino-2,3-dihydroxy-propane sous la forme de sel d'acide

  
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acide D (-), le diastéréoisomère qui se sépare contient la forme S du l-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane sous la forme de sel d' acide D (-)-tartrique de S-l-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane.

  
Le dédoublement peut être effectué à une température appropriée quelconque. Le dédoublement est généralement effectué à la température ambiante, mais des températures plus élevées ou plus basses peuvent.être utilisées. Si on le désire, le mélange des

  
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isopère se sépare.

  
Le présent procédé est mis en oeuvre sous la pression atmosphérique. Une pression plus forte n'est pas nécessaire.

  
On peut faire varier la quantité d'agent de dédoublement utilisée. Généralement, on utilise entre 0,5 et 1 mole environ d'agent de dédoublement par mole de mélange d'énantiomères. Des rapports molaires agent de dédoublement : énantiomère de 0,5:1 ou de 1:1 sont particulièrement utiles.

  
L'énantiomère unique de 1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane est recueilli à partir du diastéréoisomère séparé par des techniques classiques. Par exemple, le diastéréoisomère acide S-pyroglutamique S-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane peut être traité avec

  
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par extraction parun solvant approprié et on chasse le solvant pour obtenir le S-l-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane désiré. L'acide S-pyroglutamique meutralisé peut être récupéré de manière classique à partir de la solution restante pour réutilisation comme agent de dédoublement.

  
Un autre procédé pour recueillir l'énantiomère amine à partir du diastéréoisomère séparé consiste à faire passer la solution à travers une colonne de résine échangeuse d'ions appropriée et à

  
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libre. 

  
Le mélange d'énantiomères qui peut être dédoulé par le présentprocédé contient les énantiomères S et R du 1-t-butylamino2,3-dihydroxypropane. Ces mélanges comprennent des mélanges racémiques (R,S) ou des modifications ainsi que des mélanges riches en énantiomère R ou S.

  
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porte la préparation d'une solution du mélange d'énantiomères de 1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane dans un des solvants décrits ci-dessus. On peut faire varier la concentration du mélange d'énantiomères dans la solution. On ajoute ensuite l'agent de dédoublement soit directement, soit sous la forme d'une solution dans un des solvants mentionnés ci-dessus. Après que le diastéréoisomère s'est séparé de la solution, il est isolé par une technique commode quelconque, par exemple par filtration, par centrifugation. Ce diastéréoisomère classique est ensuite traité par des techniques

  
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2,3-dihydroxypropane. La solution restante qui est riche en diastêréoisomère contenant l'autre forme énantiomère de 1-t-butylamino2,3-dihydroxypropane peut aussi être traitée pour recueil de cet autre énantiomère.

  
Comme spécifié ci-dessus, les énantiomères de 1-t-butylamino2,3-dihydroxypropane sont utiles pour préparer des agents de blocage bêta-adrénergique, comme ceux décrits dans le brevet US

  
3 657 237. L'ênantiomëre S du 1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane est spécialement utile pour préparer l'isomère S plus actif des agents de blocage bêta-adrénergique du brevet US 3 657 237.

  
Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé

  
de dédoublement de la présente invention.

Exemple 1 

  
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Une solution de R,S-glycidol (105 g; 1,42 mole) dans 100 cm<3> d'isopropanol est ajoutée goutte à goutte en une heure à une solution de t-butylamine (197 g; 2,7 moles) dans 200 cm<3> d'isopropanol tandis qu'on maintient, la température entre 46 et 70[deg.]C. On fait vieillir la solution à 70[deg.]C pendant une heure et la t-butylamine en excès est récupérée par distillation atmosphérique. On  continue la distillation jusqu'à ce que la température du ballon atteigne 110[deg.]C. On ajoute ensuite de l'acétone (700 cm<3>) au résidu  et la température de la solution finale est réglée à 40-45[deg.]C. Le  rendement en R,S-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane (R,S-glycolami-  ne) est de 88 %.

  
B. Dédoublement de R,S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane

  
A la solution finale de l'étape (A), on ajoute 83,0 g

  
(0,645 mole) d'acide S-pyroglutamique (pur à 97 %) et le mélange

  
en solution résultant est chauffé au reflux, tandis qu'on l'agite, pendant 1,5 heure. Cette solution est ensuite refroidie à la température ambiante en 2,5 heures, tandis qu'on agite.

  
Le diastéréoisomère acide S-pyroglutamique S-1-t-butylamino2,3-dihydroxypropane qui se sépare de la solution est isolé par

  
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tion de diastéréoisomère pur est de 130 g (rendement 33,5 % par rapport au R,S-glycidol).

  
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Le S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane est régénéré à partir du diastéréoisomère (B) en dissolvant le diastéréoisomère dans

  
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geuse de cations " gêlulaire " fortement acide commercialisée par Rohm and Haas Company. La colonne est lavée à l'eau jusqu'à ce .  qu'on obtienne un essai négatif concernant l'acide pyroglutamique. On récupère l'acide S-pyroglutamique, avec un rendement de plus de 95 %, par concentration à sec, mise en bouillie du résidu avec de l'isopropanol et séparation par filtration de l'acide S-pyro glutamique.

  
le S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane est élue de la résine IR-120 par lavage avec une solution à 5 % d'hydroxyde d'ammonium. L'éluat est concentré à sec et le résidu est recristalli-

  
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lamino-2,3-dihydroxypropane pur (rendement 31,7 % par rapport au poids de R,S-glycidol). 

Exemple 2

  
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cide S-pyroglutamique (2,70 g) sont mélangés dans de l'isopropanol
(20 cm<3>) et chauffés au bain-marie bouillant jusqu'à ce que la dissolution soit complète. La solution est refroidie à 50[deg.]C et ense-

  
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xypropane pur. Ensuite, on laisse refroidir lentement le mélange

  
à la température ambiante en l'agitant pendant une période de deux

  
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cristallisation à partir de 3,5 volumes d'isopropanol bouillant donne un rendement de 91,5 % en diastéréoisomère pur fondant à

  
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On recueille du S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane pur à partir du diastéréoisomère pur en dissolvant le diastéréo-isomère

  
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propane en dissolvant le diastéréoisomère dans 10 cm<3> d'eau et en utilisant la technique à la résine échangeuse d'ions (IR-120) de l'Exemple 1 (C).

Exemple 3

  
Un mélange d'acide L (+)-tartrique (35,0 g) et de R,S-t-buty-

  
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mélange chaud 90 % isopropanol/10 % d'eau. La solution est refroidie lentement à la température ambiante en 4 heures tandis qu'on l'agite. Le diastéréoisomère acide L (+)-tartrique. R-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane qui se sépare est isole par filtration. La

  
 <EMI ID=29.1>   <EMI ID=30.1> 

  
opératoire que décrit dans les Exemples 1 et 2. 

REVENDICATIONS

  
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l-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane, selon lequel on traite une

  
solution du mélange dansun solvant approprié avec un agent choisi

  
parmi l'acide S-pyroglutamique, l'acide R-pyroglutamique, l'acide L-(+)-tartrique et l'acide D-(-)-tartrique, on sépare de la solution le diastéréoisomère solide qui se forme et on recueille à par-

  
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2,3-dihydroxypropane.

Claims (1)

1. 2.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce

   que le solvant est choisi parmi-l'acétone, l'isopropanol et un mélange isopropanol/eau.

   3.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce

   que l'agent est de l'acide L-(+)-tartrique et que l'énantiomère

   unique est la forme R.

   4.- Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce

   que le solvant est de l'ieopropanol contenant 10 % environ en

   poids d'eau.

   5.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce <EMI ID=33.1>

   unique est la forme S.

   6.- Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que

   le solvant est de l'isopropanol contenant 10 % environ en poids d'

   eau.

   7.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce

   que l'agent est de l'acide S-pyroglutamique et que l'énantiomère

   unique est la forme S.

   8.- Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce

   que le solvant est de l'acétone.

   9.- Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce

   que le solvant est de l'isopropanol.

   10.- Les produits intermédiaires :

   <EMI ID=34.1>

   propane;

   acide S-pyroglutamique S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane;

   acide L (+)-tartrique R-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane; acide D (-)-tartrique S-1-t-butylamino-2,3-dihydroxypropane..