BE839405A - Nouveaux polypeptides, leur preparation et leur application comme medicaments - Google Patents
Nouveaux polypeptides, leur preparation et leur application comme medicamentsInfo
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Description
Nouveaux polypeptides, leur préparation et leur application comme médicaments. La présente invention a pour objet de nouveaux composés polypeptidiques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les composés polypeptidiques répondant à la formule I <EMI ID=1.1> dans laquelle <EMI ID=2.1> - un atome d'hydrogène, - un groupe amino, - un reste H-Ala-NH-, H-Tyr-NH-, H-Cys-NH-, H-Val-NH-, <EMI ID=3.1> ou a-phényl-Gly-NH-, - un reste de formule R2-A-CO-NH- où <EMI ID=4.1> phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupes hydroxy, amino ou alkyle ou alcoxy inférieurs, et A représente une liaison directe,un groupe alkylène contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou le groupe imino, - un reste de formule R2-Ala-NH-ou R2-Ala-Gly-NH- où R2 a la signification déjà donnée, <EMI ID=5.1> de carbone, et M représente un groupe -Phe- substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène,ou un groupe -Gly- ou -Ala-, - un reste de formule T-M'-NH- où T représente un atome d'hydrogène ou un groupe H-Val- ou benzoyle, et M' représente un groupe -Phe- substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène, ou - 'un reste de formule <EMI ID=6.1> où A a la signification déjà donnée, <EMI ID=7.1> fication déjà donnée, ou -a-phényl-Gly-, et n représente un nombre entier de 4 à 10 inclus, B représente un atome d'hydrogène ou les deux symboles B forment ensemble une liaison directe entre les atomes de soufre auxquels ils sont rattachés, X représente un groupe -Lys-, -Nle- ou -Cys-, Y représente un groupe -Asn-, -Gln- ou -Thr-, et Z représente - un atome d'hydrogène, - un groupe carboxy, <EMI ID=8.1> alkyle inférieur, - un reste de formule -CO-NR4R5 où R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydro- <EMI ID=9.1> - un reste de formule <EMI ID=10.1> où n a la signification déjà donnée, un groupe hydroxyméthyle, <EMI ID=11.1> -CO-valinol, -CO-norleucinol, -CO-glutaminol ou -CO-thréoninol, - un groupe -CO-Leu, -CO-Ser, -CO-iso-Leu- ou -CO-Val, ou le reste d'un amide correspondant à l'un de ces groupes, dans lequel le radical amide répond à l'une des formules <EMI ID=12.1> <EMI ID=13.1> <EMI ID=14.1> tions déjà données . <EMI ID=15.1> t de 2 à 6 inclus, ou un reste <EMI ID=16.1> où <EMI ID=17.1> l'autre, un nombre entier de 1 à 6 inclus, - un groupe morpholinocarbonyle, - un reste -CO-NH-R6 où R6 représente un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons comportant un atome d'oxygène comme hétêroatome, ou le cycle d'une lactone à 5 ou 6 chaînons, avec les conditions que : - l'un au moins des amino-acides constituant <EMI ID=18.1> forme D, - lorsque X signifie le groupe -Lys- et Y signifie le groupe -Asn-, les amino-acides de la séquence peptidique 3 à 14 pouvant par ailleurs être présents sous la forme D ou L [cette exigence étant appelée par la suite condition (a)] et R signifie le groupe H-Ala-Gly-NH- ou H-D-Ala-Gly-NH-, alors Z ne représente pas un groupe carboxy, -COOR-, <EMI ID=19.1> <EMI ID=20.1> signifie l'hydrogène ou le groupe amino ou H-D-Ala-Gly-NH-., alors Z ne représente pas un atome d'hydrogène, le groupe <EMI ID=21.1> <EMI ID=22.1> <EMI ID=23.1> signifie le groupe (a-amino-isobutyryl)-NH- ou H-D-Ala-NH-, alors Z ne représente pas un atome d'hydrogène ou le groupe carboxy, <EMI ID=24.1> signifie le groupe H-Ala-Gly-NH- , alors Z ne désigne pas 1 8 hydrogène, - lorsque la molécule satisfait à la condition (a) et <EMI ID=25.1> <EMI ID=26.1> <EMI ID=27.1> JO -chaque symbole B représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs complexes. Par halogène, on entend le fluor, le chlore et le brome, de préférence le chlore. Les groupes alkyle et alcoxy inférieurs présents dans la molécule contiennent de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone. Lorsque R2 représente un groupe phényle substitué, celui-ci porte de préférence 1 ou 2 substituants, en particulier un seul. L'un des substituants se trouve de préférence en para. Les groupes alkylène représentés par AI et, le cas échéante par A, contiennent de préférence de 1 à 3 <EMI ID=28.1> le reste de formule <EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1> préférence le groupe méthylène. <EMI ID=31.1> et, le cas échéant, par M, sont par exemple des groupes <EMI ID=32.1> Le symbole n représente de préférence le nombre 4 ou 5. <EMI ID=33.1> exemple, un groupe -H-M'-NH-, phényl-CO-NH-, H-Val-M'-NH- ou phénylbutyryl-NH-,un reste contenant l'amino-acide -D-Ala-, <EMI ID=34.1> Le symbole X représente de préférence le groupe -Lys- ou -Nie-, en particulier le groupe -Nle-. Le symbole y représente de préférence le groupe -Gln- ou -Asn-, en particulier le groupe -Asn-. <EMI ID=35.1> l'indice k représente de préférence le nombre 2 ou 3. Lorsque <EMI ID=36.1> <EMI ID=37.1> <EMI ID=38.1> <EMI ID=39.1> <EMI ID=40.1> <EMI ID=41.1> <EMI ID=42.1> <EMI ID=43.1> De préférence, Z ne signifie pas un atome d'hydrogène, un groupe hydroxymëthyle ou carboxy, ou <EMI ID=44.1> Dans les significations préférées données cidessus, les amino-acides peuvent être présents sous la forme D ou L. Les composés de formule I.peuvent être préparés selon les méthodes connues pour la préparation de polypeptides de ce type, ou selon des méthodes analogues aux procédés connus. C'est ainsi par exemple que, pour préparer les <EMI ID=45.1> a) on élimine au moins un groupe protecteur à partir d'un polypeptide protégé présentant la séquence peptidique de la formule I, ou b) on réunit par un pont amide deux séquences peptidiques dont chacune contient au moins un amino-acide éventuellement protégé, de façon à obtenir la séquence peptidique de la formule I, et, le cas échéant, on élimine les groupes protecteurs, ou <EMI ID=46.1> éventuellement protégé en un autre groupe Z, et, le cas échéant, on élimine les groupes protecteurs, ou <EMI ID=47.1> <EMI ID=48.1> les deux symboles B forment ensemble une liaison directe. On opère selon les méthodes habituellement utilisées dans la chimie des polypeptides, par exemple comme décrit dans les exemples donnés plus loin. <EMI ID=49.1> peuvent ensuite être transformés en leurs sels d'addition d'acides ou en leurs complexes selon les méthodes habituelles. Comme sels d'addition d'acides, on peut citer en <EMI ID=50.1> avec l'acide chlorhydrique et l'acide acétique. Par complexes, on entend les composés de type connu mais de structure indéterminée obtenus par addition aux composés de formule I de certains produits minéraux ou organiques. Comme produits minéraux susceptibles de former <EMI ID=51.1> des composés dérivés de métaux tels que le calcium, le magnésium, l'aluminium, le cobalt et, en particulier, le zinc. Il s'agit essentiellement de sels peu solubles, comme par exemple des phosphates, des pyrophosphates et des polyphosphates, ainsi que des hydroxydes de ces métaux et, par ailleurs, de polyphosphates de métaux alcalins. Comme produits . organiques susceptibles de former des complexes avec les composés de formule I, on peut citer des gélatines non antigènes tels que la polyoxygélatine, la polyvinylpyrrolidone et la carboxyméthylcellulose, des sulfonates ou des phosphates de l'acide alginique, le dextrane, des polyphênols et des polyalcools, en particulier des polyphlorétine-phosphates et l'acide phytinique, ainsi que des produits de polymérisation <EMI ID=52.1> et l'acide polyasparaginique. Les.produits de départ utilisés pour la préparation <EMI ID=53.1> préparés selon des méthodes connues dans la chimie des peptides, à partir des différents amino-acides ou de petites séquences peptidiques préalablement formées. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Dans ces exemples, on fait usage des abréviations suivantes : Cbo : benzyloxycarbonyl <EMI ID=54.1> 1 (4Cl)Phe : p-chlorophënylalanyl <EMI ID=55.1> Trp : L-tryptophanyl OSu 0-succinimide Les caractéristiques données pour les produits finals se rapportent aux chlorhydrates. Sauf indication contraire, les amino-acides sont présents sous la forme L. Exemple 1 <EMI ID=56.1> A une température de 0[deg.], on dissout 480 mg de Cbo- (4Cl)Phe-Cys (MBzl)-Lys (BOC)-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys (Cbo)-Thr- <EMI ID=57.1> de bore 2M dans de l'acide trifluoroacétique. On agite le mélange :réactionnel pendant une heure à la température ambiante, on le refroidit et on y ajoute 50 ml de tert.-butanol. On évapore ensuite sous pression réduite et on ajoute au résidu d'évaporation une solution de 2-mercapto-éthanol 0,01 M dans de l'éther. On centrifuge, on dissout le résidu solide dans un peu d'acide acétique à 10%, puis on le purifie par chromatographie sur Séphadex G 25 en utilisant, comme éluant, du 2-mercanto- <EMI ID=58.1> purifier le résidu par dissolution dans de l'acide acétique à 30% ou dans un mélange de n-butanol, d'acide acétique glacial et d'eau, par exemple dans le rapport 4:2:1, et chromatographie sur Séphadex G 25 en utilisant,comme éluant, du 2-mercaptoéthanol 0,01 M dans de l'acide acétique à 30% ou un mélange de butanol, d'acide acétique glacial et d'eau. On réunit les fractions contenant le produit désiré, on les dissout dans de l'acide chlorhydrique 0,1 N et on lyophilise, ce qui donne <EMI ID=59.1> dans l'acide acétique (c = 1) . Pour préparer le produit de départ, on procède comme décrit ci-après : ... <EMI ID=60.1> On met en suspension 92 g de Cbo�Lys(BOC)-Asn-PheOMe dans une solution de 2 litres de dioxanne et 400 ml d'eau. On ajoute du charbon palladié et on hydrogène sous pression normale. On obtient ainsi, après le traitement <EMI ID=61.1> de triéthylamine dans 120 ml de diméthylformamide et on ajoute à cette solution 18,2 g de Cbo-(4Cl)Phe-ONP. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 16 heures <EMI ID=62.1> après le traitement habituel, le Cbo-(4Cl)Phe-Cys(MBzl)-OMe (F = 115[deg.]). On dissout ce produit dans du méthanol, on ajoute de l'hydrate d'hydrazine et on laisse reposer à la température ambiante pendant une journée. On obtient ainsi, après le traitement habituel, le Cbo-(4Cl)Phe- 20 <EMI ID=63.1> solution à -20[deg.], on y ajoute 6 ml d'acide chlorhydrique 5,3 N dans du dioxanne, puis 1,3 ml de nitrite de tert.butyle,et on agite pendant 10 minutes à -20[deg.]. On ajoute 5, 5 ml de triéthylamine à -206,.puis 8,4 g de H-Lys (BOC) Asn-Phe-OMe, on laisse reposer le mélange réactionnel à 0[deg.] pendant la nuit, on l'évaporé et on ajoute de l'eau à 0[deg.] jusqu'à pH 2. On filtre le précipité qui s'est formé � et on le lave avec de l'eau. On recristallise dans du <EMI ID=64.1> et on ajoute 7 ml d'hydrate d'hydrazine.On laisse reposer ce mélange à la température ambiante pendant un jour, on l'évapore et on fait cristalliser le résidu d'évaporation dans du méthanol, ce qui donne le Cbo-(4Cl)Phe-Cys (MBzl)-Lys(BOO-Asn-Phe-NH-NH-. Il fond à 2600; [ce] 20 -23[deg.] dans le diméthylformamide (c = 1,0). <EMI ID=65.1> dans le diméthylformamide (c = 1). <EMI ID=66.1> On dissout 2,3 g de BOC-Lys(Cbo)-Thr-Phe-Thr-SerCys(MBzl)-OBzl dans un mélange de 10 ml de chlorure de <EMI ID=67.1> reposer pendant 25 minutes à la température ambiante. On fait précipiter le trifluoroacêtate de H-Lys(Cbo)-ThrPhe-Thr-Ser-Cys(MBzl)-OBzl avec de l'éther, on filtre le précipité, on le lave abondamment avec de l'éther <EMI ID=68.1> 1,5 g de BOC-Trp-OCP et 0,3 ml de triéthylamine et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante. On fait précipiter le produit avec un mélange à parts égales d'éther et d'acétate d'éthyle, on le filtre et on le sèche, ce qui donne le BOC-Trp-Lys (Cbo)-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys (MBzl)-OBzl. Il <EMI ID=69.1> avec 20 g de BOC-Phe-ONP, ce qui donne le BOC-Phe-Trp-e <EMI ID=70.1> et 30 ml d'aciJe trifluoroacétique. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 25 minutes à la température ambiante, on l'évapore sous pression réduite et on fait précipiter le produit avec de l'éther. On filtre le précipité, on le lave avec de l'éther et on le sèche, ce qui donne le trifluoroacétate de H-Phe-Trp-Lys(Cbo)-Thr-PheThr-Ser-Cys(MBzl)-OBzl. On dissout 0,9 g de Cbo-(4Cl)Phe-Cys(MBzl)-Lys (BOC)-Asn-Phe-NH-NH2 dans 20 ml de dimëthylformamide, on refroidit cette solution à -20[deg.], on y ajoute 0,6 ml d'acide chlorhydrique 5,3 N dans du dioxanne, puis 0,1 ml de nitrite de tert.-butyle, et on agite pendant 15 minutes à -20[deg.]. On ajoute ensuite 0,7 ml de triéthylamine <EMI ID=71.1> Ser-Cys(MBzl)-OBzl et on laisse reposer le mélange <EMI ID=72.1> réduite, on ajoute sous agitation 100 ml d'eau et on filtre. On lave le résidu de filtration avec de l'eau, puis avec du méthanol, on le chauffe dans du méthanol et <EMI ID=73.1> mide (c = 1) . En procédant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 ci-dessus, on obtient les composés du tableau I suivant répondant à la formule A P-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Q (A) dans laquelle P et Q ont les significations données dans le tableau. <EMI ID=74.1> <EMI ID=75.1> TABLEAU <EMI ID=76.1> <EMI ID=77.1> <EMI ID=78.1> T A B L E A U I (suite) <EMI ID=79.1> <EMI ID=80.1> <EMI ID=81.1> <EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1> <EMI ID=84.1> (1) Acide acétique à 20% en volume (c = 1) (2) Acide acétique à 1% en volume (c = 0,25) <EMI ID=85.1> (4) Acide acétique à 40% en volume (c = 1) (5) Acide acétique à 50% en volume (c = 1) A partir des composés des exemples ci-dessus, on peut préparer les composés à pont disulfure correspondants ces derniers peuvent être caractérisés par réduction en'leurs homologues à chaîne ouverte. Exemple 66 <EMI ID=86.1> asparaginol On dissout 0,4 g du composé de l'exemple 34 dans un mélange de méthanol et d'acide acétique à 0,5% et, tout en <EMI ID=87.1> ajoute lentement, sous agitation, une solution de ferricyanure de potassium 0,1 M jusqu'à persistance de la couleur jaune, on agite pendant encore 15 minutes, puis on ajuste le pH à 4-5 au moyen d'acide acétique. On filtre le mélange réactionnel <EMI ID=88.1> geur d'anions faiblement basique), puis on laisse couler lentement le filtrat à 0[deg.] sur une colonne de Bio Rex 70 (forme-COOH; échangeur d'anions faiblement acide). On élue avec un gradient d'acide acétique à concentrations croissantes d'acide acétique ou avec un gradient d'acide acétique/pyridineOn réunit les fractions contenant le produit désiré et on les lyophilise. On dissout le lyophilisât dans une petite quantité d'un mélange de n-butanol, d'acide acétique glacial et d'eau dans le rapport 2:1:1, ou dans de l'acide acétique à 3o%, et on le purifie par chromatographie sur Séphadex G 25 dans le même mélange. On réunit les fractions contenant le produit désiré et on les lyophilise, ce qui donne le <EMI ID=89.1> � 95%). En procédant comme décrit ci-dessus, on peut préparer à partir des composés à groupes mercapto libres des exemples 1 à 8, 11 à 33 et 35 à 51, les composés correspondants à pont disulfure. <EMI ID=90.1> complexes n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment par une action inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone de croissance. <EMI ID=91.1> tion de l'hormone de croissance a été mise en évidence chez le rat. On utilise pour l'essai des groupes de 6 rats mâles pesant entre 180 et.250 g, qu'on anesthësie par administration intra- <EMI ID=92.1> <EMI ID=93.1> <EMI ID=94.1> jugulaire. Quinze minutes plus tard, on décapite les animaux et on prélève du sérum dont on détermine la teneur en hormone de croissance par radio-immuno-assay. Les polypepcides de <EMI ID=95.1> de la sécrétion de l'hormone de croissance. On a rassemblé dans le tableau II suivant les résultats obtenus avec quelques composas de formule I, par comparaison avec la somatostatine dont l'activité inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone de croissance est abondamment décrite dans la littérature. TABLEAU II <EMI ID=96.1> Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique dans tous les domaines ou une diminution de la sécrétion de l'hormone de croissance est souhaitée, en particulier pour le traitement du diabète sucré, de l'acromégalie et de l'angiopathie, ou pour établir certains diagnostics. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,07 et 70 mg de substance active, à administrer en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 0,02 à 35 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs complexes peuvent être utilisés comme médicaments sous forme de compositions pharmaceutiques, telles que des comprimes. Celles-ci renferment la substance active, en mélange avec des excipients minéraux ou organiques appropriés pour l'administration par la voie orale ou parentérale. Comme excipients, on utilisera des produits qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, comme par exemple la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, l'alcool benzylique, la gomme arabique, les polyalkylèneglycols, le cholestérol ou d'autres excipients pharmaceutiques connus. Les préparations pharmaceutiques liquides peuvent être par exemple des solutions pour injection ou infusion, de préférence tamponnées à pH 5 à 8. On peut les stériliser et/ou leur ajouter des adjuvants, tels que des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants ou des émulsionnants. Elles peuvent également contenir d'autres substances actives. <EMI ID=97.1> sous forme de préparations à effet retardé.
Claims (1)
- REVENDICATIONS1.- Nouveaux polypeptides, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule 1 <EMI ID=98.1>dans laquelleR. représente- un atome d'hydrogène,- - un groupe amino, <EMI ID=99.1>R2 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupephényle éventuellement substitué par un ou plusieurshalogènes ou groupes hydroxy, amino ou alkyle oualcoxy inférieurs, etA représente une liaison directe,un groupe alkylènecontenant de 1 à 6 atomes de carbone ou le groupe imino, <EMI ID=100.1>de carbone, et <EMI ID=101.1>d'halogène,.ou un groupe -Gly- ou -Ala-, <EMI ID=102.1>T représente un atome d'hydrogène ou un groupe H-Val-ou benzoyle, etM' représente un groupe -Phe- substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène, ou- 'un -reste de formule <EMI ID=103.1> <EMI ID=104.1><EMI ID=105.1>fication déjà donnée, ou -a-phényl-Gly-, et<EMI ID=106.1>B représente un atome d'hydrogène ou les deux symboles Bforment ensemble une liaison directe entre les atomes de soufre auxquels ils sont rattachés,X représente un groupe -Lys-, -Nie- ou -Cys-,Y représente un groupe -Asn-, -Gln- ou -Thr-, etZ représente- un atome d'hydrogène, - 'Un groupe carboxy, - un reste de formule -COOR3 où R3 représente un groupe alkyle inférieur, <EMI ID=107.1> chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogêne ou un groupe alkyle inférieur, - un reste de formule <EMI ID=108.1> où n a la significationdéjà donnée,- un groupe hydroxyméthyle, - un groupe -CO-asparaginol, -CO-leucinol, -CO-isoleucinol. <EMI ID=109.1> ninol, - un groupe -CO-Leu, -CO-Ser, -CO-iso-Leu- ou -CO-Val, ou le reste d'un amide correspondant à l'un de ces groupes, dans lequel le radical amide répond - à l'une des formules <EMI ID=110.1> <EMI ID=111.1> <EMI ID=112.1>tiens déjà données, <EMI ID=113.1><EMI ID=114.1> <EMI ID=115.1> -OH, où <EMI ID=116.1> <EMI ID=117.1>l'autre, un nombre entier de 1 à 6 inclus,- un groupe morpholinocarbonyle, <EMI ID=118.1> <EMI ID=119.1><EMI ID=120.1>avec les conditions que :- l'un au moins des amino-acides constituant la séquence peptidique de formule 1 soit présent sous la forme D, - lorsque X signifie le groupe -Lys- et Y signifie le groupe <EMI ID=121.1> pouvant par ailleurs être présents sous la forme D ou L [cette exigence étant appelée par la suite condition (a)] et<EMI ID=122.1>alors Z ne représente pas un groupe carboxy, -COOR-, hydroxyméthyle ou -CONR.R,.- lorsque la molécule satisfait à la condition (a) et Rsignifie l'hydrogène ou le groupe amino ou H-D-Ala-Gly-NH-, alors Z ne représente pas un atome d'hydrogène, le groupe <EMI ID=123.1> <EMI ID=124.1> <EMI ID=125.1> <EMI ID=126.1><EMI ID=127.1>alors Z ne représente pas un atome d'hydrogène ou le groupe carboxy, <EMI ID=128.1>signifie le groupe H-Ala-Gly-NH-, alors Z ne désigne pas l'hydrogène,- lorsque .la molécule satisfait à la condition . (a) et<EMI ID=129.1>où Ri représente un groupe alkyle inférieur ou phényle<EMI ID=130.1> <EMI ID=131.1>et/ou X représente le groupe -Cys- ou -D-Cys-, alors chaque symbole B représente un atome d'hydrogène, leurs sels d'addition d'acides et leurs complexes. 2.- Nouveaux polypeptides, caractérisés en ce<EMI ID=132.1><EMI ID=133.1>dans laquelle<EMI ID=134.1>- un atome d'hydrogène, - un groupe amino, - un reste H-Ala-NH-, H-Tyr-NH-, H-Cys-NH-, H-Val-NH-, H-Lys-NH-, (a-amino-isobutyryl)-NH- ou H-Phe-NH-, - un groupe hydrazinocarbonylamino, - un reste C6H5-NH-CO-Gly-NH-, H-Ala-Gly-NH-, H-Val-Gly-NH- <EMI ID=135.1>R2 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupephényle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupes hydroxy, amino ou alkyle ou alcoxy inférieurs, etA représente une liaison directe,un groupe alkylènecontenant de l à 6 atomes de carbone ou le groupe imino, <EMI ID=136.1>a la signification déjà donnée, <EMI ID=137.1>AI représente un groupe alkylène contenant de 1 à 6 atomesde carbone, et M représente un groupe -Phe- substitué par 1 ou 2 atomesd'halogène,ou un groupe -Gly- ou -Ala-,- un reste de formule T-M'-NH- oùT représente un atome d'hydrogène ou un groupe H-Val-ou benzoyle, etM' représente un groupe -Phe- substitué par 1 ou 2 atomesd'halogène,'-) -ou- un -reste de formule "1' <EMI ID=138.1> <EMI ID=139.1> -CO-L-NH- oùA a la signification déjà donnée,<EMI ID=140.1>fication déjà donnée, ou -a-phênyl-Gly-, etn représente un nombre entier de 4 à 10 inclus,B représente un atome d'hydrogène ou les deux symboles Bforment ensemble une liaison directe entre les atomes de soufre auxquels ils sont rattachés,X représente un groupe -Lys-, -Nie- ou -Cys-,<EMI ID=141.1>2 représente- un atome d'hydrogène, - un groupe carboxy, <EMI ID=142.1> alkyle inférieur, <EMI ID=143.1> chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, - un reste de formule <EMI ID=144.1> où n a la significationdéjà donnée,- un groupe hydroxymêthyle, - un groupe -CO-asparaginol, -CO-leucinol, -cO-isoleucinol, -CO-valinol, -CO-norleucinol, -CO-glutaminol ou -CO-thréoninol, <EMI ID=145.1> <EMI ID=146.1> <EMI ID=147.1> <EMI ID=148.1> <EMI ID=149.1>tions déjà donnée'*.<EMI ID=150.1>de 2 à 6 inclus, ou un reste<EMI ID=151.1>où<EMI ID=152.1> <EMI ID=153.1>- un groupe morpholinocarbonyle, <EMI ID=154.1> avec les conditions que : - l'un au moins des amino-acides constituant <EMI ID=155.1>forme D,- lorsque X signifie le groupe -Lys- et Y signifie le groupe <EMI ID=156.1> pouvant par ailleurs être présents sous la forme D ou L [cette exigence étant appelée par la suite condition (a)] et R1 signifie le groupe H-Ald-Gly-NH- ou H-D-Ala-Gly-NH-, alors Z ne représente pas un groupe carboxy, -COOR3,<EMI ID=157.1>alors Z ne représente pas un atome d'hydrogène, le groupe<EMI ID=158.1><EMI ID=159.1><EMI ID=160.1>signifie le groupe (a-amino-isobutyryl)-NH- ou H-D-Ala-NH-, alors Z ne représente pas un atome d'hydrogène, le groupe<EMI ID=161.1> <EMI ID=162.1> <EMI ID=163.1>signifie le groupe H-Ala-Gly-NH-, alors Z ne désigne pas l'hydrogène, <EMI ID=164.1><EMI ID=165.1><EMI ID=166.1>non substitué, alors Z ne représente pas le groupe carboxy,et- lorsque R1 représente le groupe H-Cys-NH- ou H-D-Cys-NHet/ou X représente le groupe -Cys- ou -D-Cys-, alors chaque symbole B représente un atome d'hydrogène, leurs sels d'addition d'acides et leurs complexes.: '-1 <EMI ID=167.1>3.- Nouveaux polypeptidcs selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Z dans la<EMI ID=168.1>Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-asparaginol, ses sels d'addition d'acides et ses complexes.5.- Le H-D-Ala-Gly-Cys-Nle-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-ThrPhe-Thr-Ser-Cys-asparaginol, ses sels d'addition d'acideset ses complexes.6.- Le H-(3C1) phe -Cys-Nle-Asn-Phe-Phe-Trp-LysThr-Phe-Thr-Ser-Cys-asparaginol, ses sels d'addition d'acides et ses complexes.<EMI ID=169.1>Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-asparaginol, ses sels d'addition d'acides et ses complexes.8.- Un procédé de préparation des polypeptides<EMI ID=170.1><EMI ID=171.1>dans laquellereprésente- un atome d'hydrogène, - un groupe amino, - un reste H-Ala-NH-, H-Tyr-NH-, H-Cys-NH-, H-Val-NH-, H-Lys-NH-, (a-amino-isobutyryl)-NH- ou H-Phe-NH-, <EMI ID=172.1> - un reste de formule R2-A-CO-NH- oùR2 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupephényle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupes hydroxy, amino ou alkyle ou<EMI ID=173.1> <EMI ID=174.1>alcoxy inférieurs, etA représenta une liaison directe,un groupe alkylène<EMI ID=175.1> <EMI ID=176.1>a la signification déjà donnée, <EMI ID=177.1>de carbone, etM représente un groupe -Phe- substitué'par 1 ou 2 atomesd'halogëne,ou un groupe -Gly- ou -Ala-,- un reste de formule T-M'-NH- oùT représente un atome d'hydrogène ou un groupe H-Val-ou benzoyle, etM' représente un groupe -Phe- substitué par 1 ou 2 atomesd'halogène,ou- un -reste de formuleT <EMI ID=178.1> <EMI ID=179.1>A a la signification déjà donnée,L représente un groupe -Val-, -Val-M'- où M' a la signi-<EMI ID=180.1>n représente un nombre entier de 4 à 10 inclus,B -représente un atome d'hydrogène ou les deux symboles Bforment ensemble une liaison directe entre les atomes de soufre auxquels ils sont rattachés,X représente un groupe -Lys-, -Nie- ou -Cys-,Y représente un groupe -Asn-, -Gln- ou -Thr-, etZ représente- un atome d'hydrogène, - un groupe carboxy, - un reste de formule -COOR3 où R3 représente un groupe alkyle inférieur, <EMI ID=181.1> chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, - un reste de formule <EMI ID=182.1> <EMI ID=183.1>où n a la significationdéjà donnée, <EMI ID=184.1><EMI ID=185.1>-CO-valinol, -co-norleucinol, -CO-glutaminol ou -CO-thréoninol, <EMI ID=186.1> le reste d'un amide correspondant à l'un de ces groupes, dans lequel le radical amide répond - à l' une des formules <EMI ID=187.1> <EMI ID=188.1> <EMI ID=189.1><EMI ID=190.1> <EMI ID=191.1>de 2 à 6 inclus, ou un reste <EMI ID=192.1> -OH, où . Il et 1 signifient chacun indépendamment l'un de <EMI ID=193.1> - un groupe morpholinocarbonyle, <EMI ID=194.1> <EMI ID=195.1><EMI ID=196.1><EMI ID=197.1>forme D,- lorsque X signifie le groupe -Lys- et Y signifie le groupe -Asn-, les amino-acides de la séquence peptidique 3 à 14 pouvant par ailleurs être présents sous la forme D ou L (cette exigence étant appelée par la suite condition (a) et <EMI ID=198.1><EMI ID=199.1> <EMI ID=200.1>signifie l'hydrogène ou le groupe amino ou H-D-Ala-Gly-NH-, alors Z ne représente pas un atome d'hydrogène, le groupe<EMI ID=201.1>'J alors Z ne représente pas un atome d'hydrogène ou le groupe carboxy, <EMI ID=202.1><EMI ID=203.1>l'hydrogène,- lorsque la molécule satisfait à la condition (a) et <EMI ID=204.1><EMI ID=205.1>non substitué, alors Z ne représente pas le groupe carboxy.et <EMI ID=206.1>et/ou X représente le groupe -Cys- ou -D-Cys-, alors chaque symbole B représente un atome d'hydrogène/de leurs sels et de leurs complexes, caractérisé en ce quea) on élimine au moins un groupe protecteur à partir d'un polypeptide protégé présentant la séquence peptidique de la formule I, ou b) on réunit par un pont amide deux séquences peptidiques dont chacune contient au moins un amino-acide éventuellement protégé, de façon à obtenir la séquence peptidique de la formule I, et ; le cas-échéant, on élimine les groupes protecteurs, ou c) on transforme -le groupe Z d'un polypeptide de formule I <EMI ID=207.1>cas échéant, on élimine-.,les groupes protecteurs, ou <EMI ID=208.1>un atome d'hydrogène, ce qui donne un composé de formule 1 OÙ les deux symboles B forment ensemble une liaison directe, et,le cas échéant, on transforme les polypeptides ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides ou en leurs complexes.9.- L'application en thérapeutique des polypeptides spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 7, àtitre de principes actifs de médicaments.10.- Un médicament exerçant notamment une action inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone de croissance, - caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,<EMI ID=209.1> revendication <1>, à l'état libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe acceptables du point de vue pharmaceutique.<1><1>.- Un médicament selon la revendication 10,<EMI ID=210.1><EMI ID=211.1>12.- Un médicament exerçant notamment une action inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone de croissance, caractérisé en ce qu'il contient, 3. titre de principe actif,<EMI ID=212.1>Ser-Cys-asparaginol, à l'état libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe acceptables du point de vue pharmaceutique.<1><3>.- Un médicament exerçant notamment une action inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone de croissance, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,<EMI ID=213.1>Ser-Cys-asparaginol, à l'état libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe acceptables du point de vue pharmaceutique.<1>4.- Un médicament exerçant notamment une action inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone de croissance, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,<EMI ID=214.1>Cys-asparaginol, à l'état libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe acceptables du point de vue pharmaceutique.15.- Un médicament exerçant notamment une action inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone de croissance, caractérisé en ce qu'il contient, a titre de principe actif,<EMI ID=215.1>Cys-asparaginol, à l'état libre ou sous forme d'un selou d'un complexe acceptables du point de vue pharmaceutique.16.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs<EMI ID=216.1>association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 17.- Produits et procédés en substance comme cidessus décrit avec référence aux exemples cités.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH305575 | 1975-03-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE839405A true BE839405A (fr) | 1976-09-10 |
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ID=4247597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BE165027A BE839405A (fr) | 1975-03-11 | 1976-03-10 | Nouveaux polypeptides, leur preparation et leur application comme medicaments |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE839405A (fr) |
| ZA (1) | ZA761505B (fr) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4122077A (en) * | 1976-12-17 | 1978-10-24 | American Home Products Corporation | Somatostatin analogs |
| US4180500A (en) * | 1977-11-16 | 1979-12-25 | American Home Products Corporation | Polypeptides related to somatostatin |
| US4190575A (en) * | 1977-12-27 | 1980-02-26 | American Home Products Corporation | Polypeptides related to somatostatin |
| US4253998A (en) * | 1979-03-09 | 1981-03-03 | American Home Products Corporation | Peptides related to somatostatin |
-
1976
- 1976-03-10 BE BE165027A patent/BE839405A/fr unknown
- 1976-03-11 ZA ZA761505A patent/ZA761505B/xx unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4122077A (en) * | 1976-12-17 | 1978-10-24 | American Home Products Corporation | Somatostatin analogs |
| US4180500A (en) * | 1977-11-16 | 1979-12-25 | American Home Products Corporation | Polypeptides related to somatostatin |
| US4190575A (en) * | 1977-12-27 | 1980-02-26 | American Home Products Corporation | Polypeptides related to somatostatin |
| US4253998A (en) * | 1979-03-09 | 1981-03-03 | American Home Products Corporation | Peptides related to somatostatin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA761505B (en) | 1977-10-26 |
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