BE842763A - Nouveaux derives phosphinyles et procedes de preparation de ces derives - Google Patents

Description

  Nouveaux dérivés phosphinylés et procédés de préparation de ces

  
dérives. 

  
 <EMI ID=1.1>  contenant au moins un groupe phosphinyle.

  
Les composés de ce genre n'ont pas été décrits jusqu'ici.

  
 <EMI ID=2.1> 

  
anthranilate de 2,3-dihydroxypropyle, insoluble dans l'eau, sont employés comme analgésiques dans des préparations pharmaceutiques;. leur faible solubilité crée des difficultés d'emploi.

  
La présente invention a pour objet des dérivés de

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
X représente un groupe CH ou un atome d'azote,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
substitué par un 'atome d'halogène, par un groupe trifluorométhyle ou par un à trois radicaux alkyle contenant au total jusqu'à 4 atomes de carbone.,

  
 <EMI ID=6.1> 

  
3 à 7 atomes de carbone.

  
 <EMI ID=7.1>  à l'activité thérapeutique des esters de l'invention.

  
Les composés de l'invention se distinguent par leurs propriétés thérapeutiques favorables. Ils ont des effets

  
 <EMI ID=8.1>  préparation de ces dérivés phosphinylés, qui consiste à faire re&#65533;sir a) des acides carboxyliques de formule II de la page 10 ou des dérivés réactifs de ces acides sur des'alcools de formule

  
 <EMI ID=9.1>  b)'des sels d'acides carboxyliques de formule II sur des <EMI ID=10.1>  <EMI ID=11.1>  <EMI ID=12.1> 

  
d'halogène, par un groupe trifluorométhyle, ou par un à trois  <EMI ID=13.1>  phinoxyde de formule IX de la page 10 .avec formation de composés contenant le groupe de formule X de la page 10 ou <EMI ID=14.1>  sur des halogénures de magnésium de formule XII de la page 10 ,

  
 <EMI ID=15.1> 

  
La réaction [pound] est particulièrement, régulière. On préfère

  
 <EMI ID=16.1> 

  
ester assez soluble dans les solvants organiques, un dérivé

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
solubilité du produit. La réaction [pound] est avantageuse quand on veut

  
 <EMI ID=20.1> 

  
des composés I. Dans ce cas, on ne part pas d'un halogénure

  
 <EMI ID=21.1> 

  
que.

  
Les réactions a à e se font généralement à des tempéra-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
conditions de réaction., par exemple sans azote. 

  
On a avantage à effectuer la réaction a en présence de catalyseurs de déshydratation, par exemple de catalyseurs acides tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique; l'acide

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
formée par estérification sous forme de mélange azéotropique avec un. solvant tel que le benzène ou le toluène. On peut cependant opérer sans catalyseur.

  
La déshydratation par la réaction a peut aussi se faire

  
 <EMI ID=26.1>  

  
 <EMI ID=27.1> 

  
solvant inerte. On peut faire varier la température selon le solvant ou le catalyseur choisi. C'est ainsi qu'on a avantage

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
carbodiimidazolide. 

  
Parmi les alcools de formule. III utilisables figurent

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
chaîne principale, comprise entre le groupe OH et le groupe

  
 <EMI ID=32.1> 

  
Parmi les dérivés réactifs utilisables de ces acides figurent les anhydrides, les halogénures d'acyle (et. formule V) <EMI ID=33.1> 

  
d'acides en présence de catalyseurs ou d'adjuvants. C'est ainsi qu'il est avantageux de faire réagir les halogénures d'acyle en présence d'un carbonate alcalin ou d'une amine tertiaire telle

  
 <EMI ID=34.1> 

  
solvant inerte tel que le benzène ou le toluène, entre 15[deg.]C et

  
 <EMI ID=35.1> 

  
Si .1 son part d'un anhydride d'acide, on peut par exemple utiliser un anhydride cyclique de formule VII de la page 10 . Les

  
 <EMI ID=36.1> 

  
quantité catalytique d'un hydroxyde alcalin tel que la souda ou la potasse caustique, avec dégagement de dioxyde de carbone,

  
 <EMI ID=37.1> 

  
'.Le groupe alkyle de l'ester de formule VI de la page 10 contient de préférence 1 à &#65533; atomes de carbone, afin de permettre l'élimination facile de l'alcool formé dans la trans-estérifica-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
minéral, un échangeur datons, le sodium ou le potassium métallique,

  
 <EMI ID=39.1> 

  
Dans la réaction b, on peut employer par exemple des sels alcalins ou alealinoterreux ou des sels d'aminés tertiaires. 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
à employer correspondent aux alcools de la réaction a, le groupe hydroxyle terminal étant remplacé par un atome d'halogène (chlore ou brome par exemple); cf. produit intermédiaire 7 de la page il ^produits intermédiaires". 

  
La réaction c se fiait par liaison directe entre l'atome d'azote et le groupe quinolyle. Ici encore, la présence d'un catalyseur tel qu'un acide minéral est souhaitable. Parmi les dérivés de la quinoléine utilisables figurent les composés de formule 8 à 12 de la page 11 "produits intermédiaires".

  
 <EMI ID=41.1> 

  
exemple, peut comporter l'addition de l'oxyde'de diméthylphosphinyle sur les doubles liaisons en présence d'un catalyseur radicalaire et/ou de rayons ultraviolets, et l'addition sur le groupe oxo en présence d'une base. Parmi les catalyseurs radicalaires

  
 <EMI ID=42.1> 

  
Parmi les esters alcényliques de formule VIII utilisables figurent les composés de formule 13 de la page 11 "produits intermédiaires", en particulier l'ester allyllque. Quand on <EMI ID=43.1> 

  
être séparé du groupe ester par un atome de carbone au moins.

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
hydrolyse ultérieure par un alcali.. par exemple par une solution de carbonate de potassium,,

  
Les composés obtenus, généralement cristallisés , sont bien tolérés et suffisamment stables pour permettre leur incorporation dans des préparations pharmaceutiques à administrer par voie orale, parentérale ou rectale.

  
 <EMI ID=46.1> 

  
préparations pharmaceutiques dans lequel on met sous une forme

  
 <EMI ID=47.1>   <EMI ID=48.1> 

  
liquide et éventuellement avec au moins un autre composé actif.

  
Les dérivés de l'acide anthranilique conformes à l'invention peuvent être combinés dans les médicaments avec d'autres composés doués de propriétés pharmacodynamiques, tels

  
 <EMI ID=49.1> 

  
en formes usuelles telles que solutions, suspensions, poudres, comprimés, dragées, suppositoires, granulés. ou formes' à action retardée se fait de la manière usuelle à l'aide des adjuvants usuel ,, tels que des excipients, liants, revêtements, gonflants, lubrifiants, arômes, adoucissants, adjuvants pour l'application retardée .ou solvants. Parmi les adjuvants utilisables figurent, par exemple le lactose, le mannitol, le talc, l'acide stéarique et ses sels, les chlorures, les phosphates, les carbonates, la caséine, l'amidon, la gélatine, la cellulose et ses dérivés, tels que la méthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose, ou d'autres polymères gonflants ou non gonflants. Le revêtement peut contenir des quantités plus ou moins grandes de produits qui influent sur la désagrégation de la préparation et par suite sur la libération des substances actives.

  
Exemples.

  
la. On agite à 150[deg.]C un mélange de 6,1 g (0,02 mole)

  
 <EMI ID=50.1> 

  
séparation du chlorure de sodium et distillation du solvant, on reprend l'ester par le méthanol. On peut éliminer la petite quantité d'impuretés par chromatographie sur colonne d'alumine neutre ou par recristallisation, dans l'éther par exemple.

  
Pour la chromatographie en couche mince, on emploie

  
 <EMI ID=51.1> 

  
est un mélange de 85 volumes de chloroforma, 14 volumes de méthanol et 1 volume d'ammoniaque à 30%. La détection se fait par les rayons ultraviolets.

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
lb. On obtient le même composé par réaction à 100[deg.]C

  
 <EMI ID=54.1> 

  
comme solvant d'élimination de l'eau de réaction et de l'acide  <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
les cristaux obtenus par agitation dans l'éther, F 176[deg.]C,

  
 <EMI ID=60.1> 

  
2b à 2e. On. obtient d'une manière analogue les esters suivants':

  
 <EMI ID=61.1> 

  
méthyle obtenu est identique au produit de l'exemple 2a, rendement : 7,6 g (90%). 

  
4. On chauffe à 100[deg.]C un Mélange de 3,37 g (0,01 mole)

  
 <EMI ID=62.1>   <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
phosphinoxyda sur le. double liaison allylique. On refroidit la

  
 <EMI ID=65.1> 

  
on. a vérifié l'activité thérapeutique des substances obtenues savant l'invention par différentes méthodes, par comparaison avec divers produits du commerce de structure similaire. Les essais ont été faits dans chaque cas avec des quantités

  
 <EMI ID=66.1> 

  
La toxicité ? été mesurée par administration pas* voie orale à 50 souris.

  
 <EMI ID=67.1>  <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
'Les résultats des essais sont réunis dans le tableau qui suit.

  
Les substances comparatives étaient les suivantes :

  

 <EMI ID=71.1> 


  
Les substances conformes à l'invention étaient les

  
 <EMI ID=72.1> 

  
à ceux das exemples. 

  

 <EMI ID=73.1> 


  
 <EMI ID=74.1> 

  
Comme le montre le tableau ci-dessus, dans la série

  
 <EMI ID=75.1> 

  
à celle de la substance A, mais il faut tenir compte des autres résultats d'essais pour comparer les spectres d'activité. Ctest

  
 <EMI ID=76.1> 

  
substance 2a sont nettement meilleures que la substance comparative; il en va de même pour la substance 2a dans l'essai RandallSelitto. Dans 1=essai de l'oedème de la càrraghénine, les substan-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
une toxicité plus faible que la substance B. L'effet analgésique

  
 <EMI ID=79.1> 

  
ce B dans le "writhing test[deg.], et celui de la substance le est nettement meilleur que celui de la substance B dans l'essai Randall-Selitto. Les propriétés anti-inflammatoires des substances le et Id sont à peu près équivalentes à celles du produit du

  
 <EMI ID=80.1>  

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
l'arthrite de l'adjuvant. L'effet analgésique des substances la et If est nettement plus fort que celui de la substance C. La toxicité des substances la et -le est nettement inférieure à celle de la substance C.

  
 <EMI ID=83.1> 

  
2d est plus de deux fois plus faible que celle de la substance comparative D. L'effet analgésique est nettement plus élevé que celui de la substance comparative, tant dans le "writhing test"

  
 <EMI ID=84.1> 

  
de la substance 2d sont pratiquement équivalentes à celle de la

  
 <EMI ID=85.1>  

  

 <EMI ID=86.1> 
 

  

 <EMI ID=87.1> 
 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
X représente un élément structural choisi dans le groupe qui comprend un atome d'azote et un atome de carbone portant un atome d'hydrogène, 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
un radical phényle non substitué, un radical quinolyle non substitué et l'un de systèmes cycliques substitués par un substituant tel qu'un halogène, un radical trifluorométhyle ou

  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
atomes de carbone par radical alkyle et dans lequel les atomes de carbone du radical alkyle sont liés à des éléments structuraux choisi dans le groupe comprenant a) l'hydrogène et b) l'hydrogène et un unique radical hydroxy.

  
2.- Procédé de préparation,des dérivés phosphonylés

  
 <EMI ID=92.1> 

Claims (1)

1. <EMI ID=93.1>

   a) d'alcools de formule R -OH (III) sur un composé choisi dans le groupe qui comprend les acides carboxyliques .de formule <EMI ID=94.1>

   ' b) de sels des acides carboxyliques de formule (II) sur des

   <EMI ID=95.1> <EMI ID=96.1>

   <EMI ID=97.1>

   <EMI ID=98.1>

   <EMI ID=99.1>

   ou un à trois radicaux alkyle contenant au total jusqu'à 4 atomes , de carbone; <EMI ID=100.1>

   choisi dans le groupe qui comprend un radical alcényle ou

   <EMI ID=101.1>

   avec formation.de produits contenant le radical de formule (X); <EMI ID=102.1>

   halogénures de magnésium de formule (XII),

   <EMI ID=103.1>

   revendication 1.

   <EMI ID=104.1>

   le fait qu'on Sait réagir un ester de formule'CI) dont le radical

   <EMI ID=105.1>

   ........ <EMI ID=106.1>

   <EMI ID=107.1>

   de déshydratation.

   5.- Procédé selon l'une quelconque des revendications

   <EMI ID=108.1>

   dérivés réactifs, de dérivés des acides carboxyliques de formule (II) du groupe qui comprend les anhydrides, les halogénures et

   <EMI ID=109.1>

   6. - Procédé selon la revendication 2, caractérisé par

   <EMI ID=110.1>

   et choisis dans le groupe qui comprend les sels alcalins, alcalinoterreux et les sels d'amines tertiaires.

   7.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que, dans la réaction d, l'addition dès phosphinoxydes sur les doubles liaisons a lieu sous au soins l'une des conditions suivantes : en présent l'un, catalyseur radicalaire et de lumière ultraviolette et l'addition de phosphinoxydes sur les radicaux oxo en présence d'une base.

   8.- Procédé d'obtention de préparations pharmaceutiques,

   <EMI ID=111.1>

   un composé de formule (I).

   9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait qu'on met sous une forme administrable un composé de formule (I) avec au moins un adjuvant ou excipient solide ou liquide et éventuellement avec au moins un autre composé actif.

   <EMI ID=112.1>

   présence d'une dose efficace d'un composé de formule (I) et d'au moins un adjuvant ou excipient solide ou liquide.