BE844928A

BE844928A - Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: BE844928A
Application number: BE169598A
Authority: BE
Priority date: 1975-08-07
Filing date: 1976-08-05
Publication date: 1977-02-07
Also published as: JPS5219657A

Description


  Nouveaux dérivés de l'indole, leur préparation et leur application

  
comme médicaments. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

  
L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux dérivés de l'indole répondant à la formule I

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 9 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié,ou un groupe 1-éthynylcycloalkyle contenant 7 ou 8 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
ou un groupe méthyle,

  
R3 représente un atome de chlore ou de brome lorsque R2

  
signifie l'hydrogène ou le groupe méthyle, et représente . un groupe méthyle lorsque R2.signifie le chlore ou le brome, et <EMI ID=5.1> 

  
représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phénoxyalkyle dont le radical alkyle contient de 2 à 6 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement monosubstitué par un atome de chlore, ou un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou par 1 ou 2 atomes de fluor, de chlore ou de brome, 

  
et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

  
 <EMI ID=6.1> 

  
particulier en a par rapport à l'atome d'azote auquel il

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
un groupe alcényle ou alcynyle, celui-ci est constitué de préférence d'une chaîne droite contenant 3 atomes de carbone, disubstituée par le groupe méthyle ou par le groupe éthyle sur l'atome de carbone en a par rapport à l'azote auquel

  
 <EMI ID=9.1> 

  
alkyle, il s'agit de préférence du groupe 1-êthynyl-cyclohexyle.

  
Le substituant R4 représente de préférence un

  
 <EMI ID=10.1> 

  
groupe phényle éventuellement substitué. Lorsque ce groupe phényle porte plusieurs substituants, ceux-ci sont de préférence identiques. Lorsqu'il est substitué par des atomes d'halogène, il s'agit de préférence du chlore ; lorsqu'il est substitué par des groupes alkyle ou alcoxy, ceux-ci contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, en particulier un

  
 <EMI ID=11.1> 

  
de préférence ramifié, en particulier en a par rapport au groupe carbonyle auquel il est lié, et désigne plus particulièrement le groupe tert.-butyle. Lorsque R5 représente

  
un groupe phénoxyalkyle, il s'agit de préférence du groupe

  
 <EMI ID=12.1> 

  
Comme composés de formule I particulièrement

  
 <EMI ID=13.1> 

  
tert.-butyle, R2 et R3 ont les significations déjà données et R4 représente le groupe benzoyle.

  
Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention

  
 <EMI ID=14.1>  
 <EMI ID=15.1> 
 <EMI ID=16.1> 

  
ou des dérivés réactifs de ces composés, avec des composés de formule III

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
donne les composés de formule Ia

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
données.

  
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour la préparation d'alcools secondaires

  
 <EMI ID=21.1> 

  
réactifs. Corme dérives réactifs des composés de formule II, on peut citer par exemple les 4-propoxy-indoles correspondants dont le groupe propoxy est substitué en position 2 par un groupe hydroxy et en 3 par un reste susceptible d'être éliminé par réaction avec une amine. Il s'agit par exemple de produits d'addition des composés de formule II avec des composés HY

  
 <EMI ID=22.1> 

  
un groupe phényle, tolyle ou alkyle inférieur.

  
On opère par exemple à une température comprise entre
20 et 150[deg.],de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel, et dans un solvant organique inerte, tel qu'un  <EMI ID=23.1> 

  
solvant lorsqu'il est liquide sous les conditions de la réaction.

  
b) On acyle les composés de formule Ia déjà spécifiés, ce qui donne les composés de formule Ib

  

 <EMI ID=24.1> 


  
 <EMI ID=25.1> 

  
déjà données.

  
La réaction peut être effectuée selon les méthodes connues pour acyler des alcools secondaires de ce type.

  
On utilise par exemple l'anhydride ou un halogénure, de préférence l'anhydride, d'un acide de formule R5COOH où R5 a la signification déjà donnée. Lorsque l'atome d'azote du reste aminopropoxy du composé de formule Ia est susceptible d'être acylé, il convient de protoner préalablement le groupe amino en question par addition d'un acide,en particulier de l'acide RSCOOH , ou de mettre en jeu le composé de formule Ia sous forme d'un sel qu'il forme avec un acide minéral approprié tel que l'acide chlorhydrique.

  
Lorsqu'on utilise l'anhydride, on opère à une température comprise entre environ 0 et 100[deg.], en employant avantageusement l'anhydride en excès. Lorsqu'on utilise un . halogénure, on opère avantageusement à la température ambiante ou à une température légèrement plus élevée.

  
 <EMI ID=26.1> 

  
ensuite être isolés et purifiés à l'état de bases libres

  
ou de-sels, selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les bases libres en sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés, tels que l'acide chlorhydrique ou fumarique ; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues.

  
 <EMI ID=27.1> 

  
carbone asymétrique et existent donc sous forme d'isomères optiques et de racémiques. A partir des racémiques de formule II, on obtient les racémiques de formule I, tandis que les isomères optiques des composés de formule II'conduisent aux isomères optiques correspondants de formule I. Bien entendu, toutes ces formes font partie de la présente invention. Les isomères optiques préférés des composés de formule I sont ceux qui présentent la configuration (S).

  
Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ sous a), sont nouveaux. Ils peuvent être obtenus

  
 <EMI ID=28.1> 

  
de formule IV

  

 <EMI ID=29.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=30.1> 

  
R7 représente un atome d'hydrogène et peut également représenter un groupe méthyle lorsque R6 signifie l'hydrogène, au moyen de composés de formule V

  

 <EMI ID=31.1> 


  
dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome.

  
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de composés connus.

  
Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée; les températures y sont indiquées en degrés centigrades et sont données non corrigées.

Exemple 1

  
 <EMI ID=32.1> 

  
panol

  
On chauffe dans un autoclave à 100[deg.] 3 g de 3-chloro-4-(2,3-époxypropoxy)-2-méthyl-indole et 60 ml de tert.-butylamine, on évapore le mélange réactionnel à siccité et on répartit le résidu d'évaporation entre une solution d'acide tartrique et du chlorure de méthylène. On fait cristalliser le composé du titre dans du méthanol après l'avoir isolé selon les méthodes habituelles. Le 3-tert.-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
obtenu sous forme de cristaux contenant du solvant de cristallisation,se ramollit à partir de 50[deg.].

  
Pour préparer le 3-chloro-4-(2,3-êpoxypropoxy)2-méthyl-indole, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:

  
A une solution de 3 g de 4-(2,3-époxypropoxy)2-méthyl-indole dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre

  
on ajoute 2,18 g de N-chloro-succinimide. On chauffe rapidement le mélange réactionnel à ébullition, on le refroidit immédiatement et on l'évapore à siccité. On chromatographie

  
le résidu d'évaporation sur gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène, ce qui donne le 3-chloro-4-(2,3époxypropoxy)-2-méthyl-indole.

Exemple 2

  
 <EMI ID=34.1> 

  
On chauffe au reflux,pendant 5 heures, une solution de 1,13 g de 3-chloro-4-(2,3-époxypropoxy)indole
(préparé comme décrit à l'exemple 1; F = 107-110[deg.]) et 2,2 g de tert.-butylamine dans 15 ml de dioxanne. On évapore le mélange réactionnel à siccité et on recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole le composé du titre ainsi obtenu ; il fond à 95- 97[deg.].

  
En procédant comme décrit aux exemples 1 et 2, mais en utilisant les composés de départ appropriés, on peut

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  

 <EMI ID=37.1> 

Exemple 9

  
 <EMI ID=38.1> 

  
indole

  
On chauffe au bain-marie 3,1 g de 1 tert.-butylamino-3-(3-chloro-2-&#65533;thyl-4-indolyloxy)-2-propanol, 6,1 g

  
 <EMI ID=39.1> 

  
jusqu'à ce que l'acide benzolque soit complètement dissous.

  
On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, puis on y ajoute 2,9 g d'anhydride benzoïque et on agite pendant 15 heures. On verse la solution jaune claire ainsi obtenue sur de la glace, on y ajoute 250 ml d'éther

  
et on agite pendant une heure. Après avoir alcalinisé

  
avec de l'ammoniaque concentrée on sépare la phase éthérée, on l'extrait avec de l'acide tartrique, on alcalinise à nouveau

  
&#65533; v au moyen d'ammoniaque concentrée et on extrait avec du chlorure de méthylène. Après évaporation du chlorure de méthylène, on recristallise le résidu d'évaporation en présence d'une mole d'acide malonique dans un mélange de tétrahydro-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
fond à 176-177[deg.]..

  
En procédant comme décrit à l'exemple 9, on peut également préparer les composés de formule Ib du tableau II suivant,par acylation des composés de formule Ia correspondants. 

  
 <EMI ID=41.1> 

  

 <EMI ID=42.1> 


  
Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques,

  
 <EMI ID=43.1> 

  
nergiques.

  
On a déterminé l'effet inhibiteur sur les  <EMI ID=44.1> 

  
On dispose l'oreillette droite et gauche, à une température de 30[deg.], dans une solution de Tyrode modifiée et oxygénée

  
et on enregistre en continu les variations de l'amplitude. Après un délai de 30 minutes, on ajoute 0,5 ml d'une solution

  
 <EMI ID=45.1> 

  
d'adrénaline, on laisse agir l'adrénaline pendant une minute environ et on lave l'oreillette avec la solution de Tyrode.
20 minutes plus tard, on ajoute la substance à essayer à une concentration déterminée et, au bout de 20 minutes, à nouveau 0,5 ml de la solution de chlorhydrate de 1-adrénaline. On peut déterminer ainsi
- d'une part l'action propre des composés sur l'amplitude, c'est-à-dire leur activité inotrope,
- d'autre part l'action que les composés exercent sur l'effet isotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire l'action inhibitrice qu'ils exercent vis-à-vis de l'adrénaline au niveau des récepteurs &#65533;-adrénergiques.

  
Ajoutés à des concentrations comprises entre

  
 <EMI ID=46.1> 

  
oreillette de cobaye isolée et battant spontanément, les composés de formule I déploient un effet antagoniste vis-à-vis de l'action stimulante que l'adrénaline exerce sur la fréquence et l'amplitude des contractions.

  
On a rassemblé dans le tableau III suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I.

Les valeurs indiquées représentent :

  
- pour l'action inotrope (négative): la concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, réduit de
10% l'amplitude mesurée juste avant l'administration de la substance; <EMI ID=47.1>  calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, inhibe de 50% l'effet isotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire 

  
qui diminue de 50% l'amplitude des contractions par rapport à celle qu'on a mesurée au début sous l'effet de l'adrénaline seule.

  
 <EMI ID=48.1> 

  

 <EMI ID=49.1> 


  
 <EMI ID=50.1> 

  
nergiques exercé par les composés de formule I a également été mis en évidence chez le chat. L'épreuve est effectuée

  
sur des chats maintenus sous narcose par un mélange uréthanechloralose; on mesure la pression sanguine et le rythme cardiaque de l'animal. On administre, par voie intraveineuse, une dose d'isoprénaline capable de provoquer une nette accélération de la fréquence cardiaque ainsi qu'une baisse de la pression sanguine. La substance à essayer est ensuite administrée par perfusion intraveineuse pendant une période de 30 minutes au cours de laquelle on administre à nouveau

  
de l'isoprénaline. Les composés exerçant un effet de blocage sur les récepteurs 13-adrénergiques inhibent la tachycardie

  
et la baisse de la pression sanguine qui auraient normalement du se produire si l'isoprénaline avait été administrée seule. Administrés à des chats narcotisés à des doses comprises entre environ 0,02 et 1 mg/kg, les composés de l'invention inhibent nettement la baisse de la pression sanguine et la tachycardie provoquées par l'isoprénaline.

  
Grâce à. ces propriétés, les composés de formule I peuvent être employés en thérapeutique, entre autres, pour le traitement prophylactique et curatif d'affections coronariennes, en particulier de l'angine de poitrine, pour le traitement

  
du syndrome cardiaque hypercinétique et de la sténose aortique sous-valvulaire avec hypertrophie musculaire. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 2 et 100 mg

  
de substance active, à prendre en une seule fois ou en 2 à

  
4 doses unitaires contenant chacune de 0,5 à 50 mg de substance active.

  
Les composés de formule I se signalent également par leur action sur le métabolisme. C'est ainsi qu'ils inhibent la lipolyse et la glycogénolyse stimulées par l'isoprénaline chez le rat, comme il ressort des essais suivants.

  
L'inhibition de la lipolyse stimulée par l'isoprénaline a notamment été mise en évidence in vitro sur les cellules adipeuses isolées du tissu adipeux épididymal du rat. On isole et on prépare ces cellules selon la méthode décrite par M.Rodbell dans J.Biol.Chem.239, 375-380 (1964). La quantité de glycérol libéré après stimulation au moyen d'isoprénaline donne la mesure de la lipolyse; on la détermine

  
au moyen d'un auto-analyseur, selon la méthode de S. Laurell

  
 <EMI ID=51.1> 

  
tions comprises entre environ 0,1 et 10 mg/l, les composés de formule 1 exercent dans cet essai une nette inhibition de

  
la lipolyse. 

  
On a également mis en évidence in vivo l'action inhibitrice exercée par les composés de formule I sur la lipolyse et la glycogénolyse stimulées par l'isoprënaline chez le rat. L'isoprénaline -ainsi que le composé à essayer sont administrés par voie sous-cutanée. On détermine les concentrations sanguines en glycérol et en glucose au moyen d'un autoanalyseur, selon la méthode déjà citée de S.Laurell

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
de glycérol ou de glucose libérée après administration d'une dose de 400 pg/kg d'isoprénaline. On a rassemblé dans le tableau IV suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I.

&#65533; T A B L E A U IV

  

 <EMI ID=55.1> 


  
 <EMI ID=56.1> 

  
peuvent être utilisés en thérapeutique pour inhiber l'augmentation de la

  
 <EMI ID=57.1>  

  
concentration sanguine en acides gras et en glucose, due à des états de stress psychique. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises -entre environ 1 et 100 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou

  
 <EMI ID=58.1> 

  
de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.

  
Les composés de formule I se signalent par ailleurs par une action antiarythmique mise en évidence chez la souris par l'inhibition de la fibrillation ventriculaire induite par le chloroforme. On opère selon la méthode décrite par J.W.Lawson-dans J.Pharmac.exp.Ther. 160, 22-31
(1968). Pour cet essai, on utilise des groupes de 10 à 20 souris femelles de souche Swiss Albino et pesait chacune

  
de 17 à 24 g. On leur administre la substance à essayer par

  
 <EMI ID=59.1> 

  
animal dans un bêcher de 300 ml fermé et contenant du coton hydrophile imbibé par environ 20 ml de chloroforme. Dès que l'animal cesse de respirera on lui incise le thorax, on met le coeur à découvert et on observe l'activité des ventricules. Chez les animaux témoins auxquels on a administré une solution physiologique, on constate que le chloroforme provoque une fibrillation ventriculaire. On considère qu'une substance exerce une action antiarythmique lorsqu'elle inhibe la fibrillation ventriculaire provoquée par le chloroforme. Administrés par voie intrapéritonëale à une dose comprise entre

  
1 et 50 mg/kg, les composés de formule I inhibent nettement dans cet essai la fibrillation des ventricules. Dans le tableau V suivant, on a rassemblé les résultats obtenus

  
avec quelques composés de formule I. La DE 50 est la dose

  
qui provoque une inhibition de la fibrillation ventriculaire chez 50% des animaux.

  
(Tableau V voir page suivante) 

  
 <EMI ID=60.1> 

  

 <EMI ID=61.1> 


  
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement

  
des troubles rythmiques du coeur tels que la fibrillation cardiaque. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 5 et 200 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune de 1,25 à 100 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.

  
 <EMI ID=62.1> 

  
à l'état de bases libres ou sous forme de leurs sels dont

  
 <EMI ID=63.1> 

  
correspondantes. Ils peuvent être administrés aussi bien sous forme d'isomères optiques que de racémiques; d'une manière générale, l'activité des (S)-ënantiomères et de leurs sels est supérieure à celle des (R)-énantiomères correspondants.

  
 <EMI ID=64.1> 

  
acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, tels quels ou sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie buccale, rectale ou parentérale. Pour prépare] des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille

  
la substance active avec des excipients minéraux ou organiques inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients,

  
on pourra utiliser par exemple :

  
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..;

  
pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; 

  
pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..;

  
pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies,

  
des cires, des graisses etc...

  
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution,

  
des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.

  
 <EMI ID=65.1> 

  
Hydrogénomalonate du 4-(2-benzoyloxy-3-

  
tert.-butylamino-propoxy)-3-chloro- *

  

 <EMI ID=66.1> 


  
 <EMI ID=67.1> 

  
stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinyl pyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de dîméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le

  
granulé broyé pour en faire des comprimés.

  
*) Ce qui correspond à 5 mg de base libre.

Claims

REVENDICATIONS

1.- Nouveaux dérivés de l'indole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I <EMI ID=68.1>

dans laquelle <EMI ID=69.1>

carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 9 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié,ou un groupe 1-éthynylcycloalkyle contenant 7 ou 8 atomes de carbone,

<EMI ID=70.1>

ou un groupe méthyle,

R3 représente un atome de chlore ou de brome lorsque R2

signifie l'hydrogène ou le groupe méthyle, et représente un groupe méthyle lorsque R2 signifie le chlore ou le brome, et

<EMI ID=71.1>

représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phénoxyalkyle dont le radical alkyle contient de 2 à 6 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement monosubstitué par un atome de chlore, ou un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou par 1 ou 2 atomes de fluor, de chlore ou de brome,

et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

2.- Nouveaux dérivés de l'indole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I <EMI ID=72.1> dans laquelle

R- représente un groupe tert.-butyle,

R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou

un groupe méthyle;.

R représente un atome de chlore ou de brome lorsque R2 signifie

l'hydrogène ou le groupe méthyle, et représente un groupe méthyle lorsque R2 signifie le chlore ou le brome, et

R4 représente un groupe benzoyle,

et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

3.- Nouveaux dérivés de l'indole, caractérisés

<EMI ID=73.1>

chloro-2-méthyl-4-indolyloxy)-2-propanol, le 3-tert.-butylamino1-(3-chloro-4-indolyloxy)-2-propanol, le 3-tert.-butylamino-l- (2-bromo-3-méthyl-4-indolyloxy)-2-propanol, le 3-tert.-butyl-

<EMI ID=74.1>

le 4-(2-tert.-butylcarbonyloxy-3-tert.-butylamino-propoxy)3-bromo-2-méthyl-indole, le 4-[2-tert.-butylcarbonvloxy-3- (1,1-diéthyl-2-propynyl)amino-propoxy]-3-chloro-2-méthylindole, le 4-(2-benzoyloxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-chloro3-méthyl-indole et le 4-(2-tert.-butylcarbonyloxy-3-tert.-

<EMI ID=75.1>

ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

4.- Le 4-(2-benzôyloxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-3-chloro-2-méthyl-indole et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques.

5.- Le 4--(2-tert.-butylcarbonyloxy-3-tert.butylamino-propoxy)-3-chloro-2-méthyl-indole et les sels que ce composé -forme avec des acides minéraux ou organiques.

6.- Un procédé de préparation des dérivés de

<EMI ID=76.1>

<EMI ID=77.1>

dans laquelle

<EMI ID=78.1>

carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 9 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié,ou un groupe 1-éthynylcycloalkyle contenant 7 ou 8 atomes de carbone,

<EMI ID=79.1>

ou un groupe méthyle,

R3 représente un atome de chlore ou de brome lorsque R2

signifie l'hydrogène ou le groupe méthyle, et représente un groupe méthyle lorsque R2 signifie le chlore ou le brome,

et

<EMI ID=80.1>

représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phénoxyalkyle dont le radical alkyle contient de 2 à 6 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement monosubstitué par un atome de chlore, ou un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou par 1 ou 2 atomes de fluor, de chlore ou de brome, et de leurs sels, caractérisé en ce que

a) on fait réagir des composés de formule II <EMI ID=81.1> dans laquelle IL, et R3 ont les significations déjà données, ou des dérivés réactifs de ces composés, avec des composés de formule III

<EMI ID=82.1>

<EMI ID=83.1>

donne les composés de formule Ia

<EMI ID=84.1>

<EMI ID=85.1>

données, ou

b) on acyle les composés de formule Ia déjà spécifiés, ce qui donne les composés de formule Ib

<EMI ID=86.1>

<EMI ID=87.1>

déjà données,

<EMI ID=88.1>

ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques.

7.-L'application en thérapeutique des dérivés de l'indole spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 5, à titre de principes actifs de médicaments.

8.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'indole

<EMI ID=89.1>

<EMI ID=90.1>

dans laquelle

R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 9 atomes de

carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 9 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié,ou un groupe 1-éthynylcycloalkyle contenant 7 ou 8 atomes de carbone,

<EMI ID=91.1>

ou un groupe méthyle,

<EMI ID=92.1>

signifie l'hydrogène ou le groupe méthyle, et représente

un groupe méthyle lorsque R2 signifie le chlore ou le brome,

et

<EMI ID=93.1>

représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phénoxyalkyle dont le radical alkyle contient de 2 à 6 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement monosubstitué par un atome

de chlore, ou un groupe phényle éventuellement substitué par

<EMI ID=94.1>

atomes de carbone ou par 1 ou 2 atomes de fluor, de chlore ou de brome,

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

'11-� 9.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'indole répondant à la formule I

<EMI ID=95.1>

dans laquelle

<EMI ID=96.1>

R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome,

ou un groupe méthyle,

R3 représente un atome de chlore ou de brome lorsque R2

signifie l'hydrogène ou le groupe méthyle, et représente

<EMI ID=97.1>

et

R4 représente un groupe benzoyle,

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable

du point de vue pharmaceutique

10.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'indole choisi parmi le 3-tert.-butylamino-l-(3-chloro-2-méthyl-4indolyloxy)-2-propanol, le 3-tert.-butylamino-l-(3-chloro-4indolyloxy)-2-propanol, le 3-tert.-butylamino-l-(2-bromo3-méthyl-4-indolyloxy)-2-propanol, le 3-tert.-butylamino1-(2-chloro-3-méthyl-4-indolyloxy)-2-propanol, le 3-tert.butylamino-1-(3-bromo-2-méthyl-4-indolyloxy)-2-propanol, le

<EMI ID=98.1>

2-méthyl-indole, le 4-[2-tert.-butylcarbonyloxy-3-(1,1diéthyl-2-propynyl) amino-propoxy] -3-chloro-2-méthyl-indole ,

<EMI ID=99.1> le 4-(2-benzoyloxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-chloro-3méthyl-indole et le 4-(2-tert.-butylcarbonyloxy-3-tert.butylamino-propoxy)-2-bromo-3-mêthyl-indole,et les sels pharmaceutiquement acceptables que forment ces composés.

11.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4- (2- benzoyloxy -3-

<EMI ID=100.1>

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

12.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-(2-tert.-butylcarbonyloxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-3-chloro-2-méthylindole , à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

13.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 8 à 12, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.

14.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.