BE846599A

BE846599A - Procede de preparation d'une composition pharmaceutique a base d'insuline pour usage rectal

Info

Publication number: BE846599A
Application number: BE170952A
Authority: BE
Inventors: H Kawade; H Maeno; S Kawamura; I Ohata; K Ichikawa
Priority date: 1975-09-26
Filing date: 1976-09-24
Publication date: 1977-03-24
Also published as: JPS558485B2; JPS5241210A

Description


  Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique

  
à base d'insuline pour usage rectal. 

  
La présente invention concerne un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique à base d'insuline pour usage rectal et plus particulièrement un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique pour usage rectal comprenant essentiellement de l'insuline, une base pour usage rectal et un agent spécifique accélérant l'absorption.

  
L'insuline est un médicament particulièrement utile comme agent hypoglycémique et est maintenant largement utilisée. L'insuline est administrée en pratique seulement par injection et, de ce fait, la majorité des diabétiques qui doivent avoir une administration d'insuline doivent subir chaque jour une administration d'insuline par injection.

  
L'administration d'insuline par injection est très astreignante pour les médecins et les patients et engendre en particulier pour les malades des troubles graves tels que des souffrances d'ordre mental et physique, etc.

  
Pour remédier aux difficultés ci-dessus provoquées par l'injection d'insuline, des compositions pharmaceutiques d'insuline pour administration par voie rectale ont été récemment étudiées.

  
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du fait que la quantité nécessaire d'insuline diffère grandement pour chaque diabétique, ce type d'administration ne convient pas pour administrer quel que soit le cas une composition pharmaceutique à base d'insuline correspondant à un nombre élevé d'unités et un tel mode d'administration est très dangereux du fait qu'il est possible de provoquer une hypoglycémie lorsque, par suite d'une circonstance quelconque, une grande quantité d'insuline est absorbée. De plus l'insuline elle-même est très chère et, de ce fait, les compositions pharmaceutiques conventionnelles d'insuline qui doivent être utilisées sous de grandes quantités ne sont pas économiques.

  
De ce fait, les compositions pharmaceutiques conventionnelles d'insuline pour usage rectal n'ont pas été utilisées en pratique

  
à cause des défauts mentionnés ci-dessus. Par exemple, Y. Matsubara a effectué des expériences en essayant l'effet hypoglycémique par administration par voie rectale à un lapin d'une composition pharmaceutique préparée en mélangeant de l'insuline, de l'eau, de l'huile d'olives et un ester oléique de polyoxyéthylène (Emanone
4115 (R) ) (Tokyo Idai Zasshi 21, 135 (1963)) et Y.

   Nishioka et autres ont effectué des expériences en essayant l'effet hypoglycémique résultant de l'administration par voie rectale à un lapin "une composition pharmaceutique préparée en mélangeant de l'insuline, de l'eau, de l'huile d'olives (ou une hase soluble à l'eau et soluble dans l'huile) et un dérivé de polyoxyéthylène. et d'huile de ricin hydrogénée (Produit vendu sous la marque HCO-60) (résumé de lecture : volume IV, 196 (1975) dans la 95ème Conférence annuelle de Nippon Yakugaku Kai). Le premier a indiqué que lorsque de l'insuline était administrée avec un dosage de 30 unités d'insuline/kg, la diminution du glucose dans le sang était de 30 à 40% chez le lapin et le second a indiqué que lorsque de l'insuline était administrée avec un dosage de 100 unités d'insuline/kg, la diminution de glucose dans le sang était de 40% chez le lapin.

   En d'autres termes, il est indiqué que lorsque de l'insuline est injectée à un lapin sous une dose de 0,1-1 unité d'insuline/kg, la réduction du glucose dans

  
 <EMI ID=2.1> 

  
dans le second cas que la dose d'insuline administrée par injection.

  
A la suite de diverses recherches conduites à partir de

  
cet art connu, on a découvert que lorsqu'une composition pharmaceutique comprenant de l'insuline, une base pour usage rectal et une quantité spécifiée d'un agent spécifique d'accélération de l'absorption est administrée par voie rectale avec une dose d'insuline presque équivalente à celle administrée par injection, l'insuline est absorbée rapidement dans le corps par voie rectale pour assurer une concentration d'insuline élevée dans le sang, égale à ou supérieure à celle résultant d'une administration d'insuline par injection, et de ce fait réduire remarquablement

  
la teneur en glucose du sang. A savoir lorsque la composition pharmaceutique de la présente invention est administrée par voie rectale à un lapin sous forme d'une dose d'insuline de 0,5 à 5 unités d'insuline/kg, la réduction du glucose dans le sang est de
40 à 60% chez le lapin et, de ce fait, la composition pharmaceutique pour usage rectal de la présente invention peut donner un effet hypoglycémique remarquable avec une dose d'insuline presque équivalente à la dose d'insuline mise en oeuvre par injection.

  
A savoir, le premier but de la présente invention est de fournir une composition pharmaceutique à base d'insuline pour usage rectal qui peut être utilisée en pratique sans se heurter aux difficultés mentionnées ci-dessus rencontrées dans le cas de l'injection d'insuline.

  
Conformément à la présente invention, la composition pharmaceutique à base d'insuline pour usage rectal comprend (1) de l'insuline, (2) une base pour usage rectal et (3) au moins un agent accélérant l'absorption choisi dans le groupe constitué par
(a) les agents tensio-actifs non ioniques du type éther de poly- <EMI ID=3.1> 

  
de 6 à 19 dans lesquels le nombre moyen d'unités de polyoxyéthylène est de 4 à 30,(b) les agents tensio-actifs anioniques, (c) les agents tensio-actifs cationiques, (d) les agents tensio-actifs ampholytiques, (e) les acides biliaires et (f) des sels de métaux alcalins d'acides biliaires sous une quantité en poids égale à 0,001 à 0,5 fois celle de la base.

  
En fait, les esters d'acide oléique de polyoxyéthylène et les dérivés de polyoxyéthylène-huile de ricin hydrogénée utilisés comme agents accélérant l'absorption dans les rapports mentionnés

  
 <EMI ID=4.1> 

  
ment sont des types d'agents tensio-actifs non ionique mais, dans la présente invention, des agents tensio-actifs non ioniques spécifiques, autres que les agents tensio-actifs non ioniques mentionnés ci-dessus, sont utilisés comme agent accélérant l'absorption. Les autres agents accélérant l'absorption utilisés dans la présente invention sont des agents tensio-actifs anioniques, des

  
 <EMI ID=5.1> 

  
ampholytiques, les acides biliaires et les sels de métaux alcalins d'acides biliaires.

  
Les agents tensio-actifs non .ioniques spécifiques utilisés dans la présente invention sont des agents tensio-actifs non ioniques

  
 <EMI ID=6.1> 

  
d'unités de polyoxyéthylène est de 4 à 30 et les agents tensioactifs non ioniques spécifiques tels que définis dans la présente invention peuvent assurer l'effet désiré mais des agents tensioactifs non ioniques, autres que ceux de la présente invention, ne peuvent donner naissance à l'effet désiré (voir l'essai 1 indiqué ci-après).

  
De plus quand des agents tensio-actifs anioniques, des agents tensio-actifs cationiques, des agents tensio-actifs ampholytiques, des acides biliaires ou des sels de métaux alcalins d'acides biliaires sont utilisés comme agents accélérant l'absorption, l'effet désiré est obtenu (voir essai 1 indiqué ci-dessous).

  
Toute insuline présentant une activité hypoglycémique par administration parentérale telle que, par exemple, l'insuline obtenue à partir des bovins, des porcins, des baleines, etc. peut être utilisée comme insuline dans la présente invention. De plus un complexe métallique d'insuline tel qu'un complexe du zinc de l'insuline aussi bien que de l'insuline de zinc-protamine et de l'insuline de zinc-globine peuvent être aussi utilisées comme insulines dans la présente invention.

  
La base pour usage rectal utilisée dans la présente invention englobe les bases habituellement utilisées pour préparer des compositions pharmaceutiques pour usage rectal telles qu'une base huileuse (grasse), une base aqueuse et de l'eau.

  
Les bases huileuses (grasses) utilisées dans la présente invention peuvent comprendre l'huile de sésame, l'huile d'olives, l'huile de soja, l'huile de colza, l'huile de coton, l'huile de riz, l'huile Tsubaki (provenant du Camelia japonais L), l'huile de mais, l'huile d'arachide, l'huile de noix de coco, le beurre de cacao, l'Isocacao MO-5 (marque de la Société KAO-SOAP Co., Ltd ; triglycéride d'acide gras saturé supérieur), le beurre de laurier, le suif de boeuf, l'axonge, la lanoline, etc., les matériaux qui peuvent être obtenus par modification des graisses et huiles mentionnées ci-dessus par un procédé tel qu'une hydrogénation, une inter-estérification, une acëtylation, une extraction fractionnée etc., les huiles minérales telles que la vaseline, la paraffine, des huiles de silicone, etc.; des esters d'acides gras présentant

  
 <EMI ID=7.1> 

  
d'acides gras présentant 6 à 30 atomes de carbone avec des alcools présentant 2 à 8 atomes de carbone, par exemple le myristate

  
 <EMI ID=8.1> 

  
etc., des acides gras supérieurs présentant de 6 à 30 atomes de carbone, par exemple l'acide stéarique, l'acide oléique, etc. des bases artificielles pour suppositoires (par exemple le "Witepsol"
(Marque de la Dynamit Nobel Aktiengesellschaft: triglycéride d'acides gras végétaux saturés avec des mono-glycérides)] etc. Ces bases huileuses (grasses) peuvent être employées soit seules, soit sous forme de mélanges de deux ou plusieurs bases. Les bases huileuses (grasses) particulièrement préférées sont l'huile de mais et l'huile d'olives. Les bases aqueuses sont représentées par

  
 <EMI ID=9.1> 

  
types 300, 400, 1000, 1500, 4000 et 6000, la méthylcellulose (par exemple le Mathocel SM, de la Shinetsu Kagaku Co., Ltd), la carboxyméthylcellulose de sodium (par exemple le Celogen PR de la Daiichi Kogyo Co., Ltd), la glycérogélatine, etc. Ces bases aqueuses peuvent être utilisées soit seules, soit sous forme de mélanges de deux ou plusieurs bases. La base aqueuse que l'on préfère en

  
 <EMI ID=10.1> 

  
L'eau utilisée comme base peut aussi être employée soit seule, soit sous forme de mélanges d'eau et d'une base huileuse (grasse) ou aqueuse. De même il n'y a aucune limitation particulière en ce qui concerne la quantité de base utilisée dans la présente invention mais la quantité de celle-ci est habituellement comprise entre 0,5 et 4 g, de préférence 1 - 3 g par unité pour un adulte.

  
Comme mentionné ci-dessus, l'agent accélérant l'absorption utilisé dans la présente invention englobe des agents tensioactifs non ioniques du type éther de polyoxyéthylène, des agents tensio-actifs anioniques, des agents tensio-actifs cationiques, des agents tensio-actifs ampholytiques, les acides biliaires et des sels de métaux alcalins d'acides biliaires.

  
Les agents tensio-actifs non ioniques du type éther de polyoxyéthylène (ci-après appelés POE) utilisés dans la présente invention ont une valeur HLB (bilan hydrophile-lipophile) de 6 à 19 et le nombre moyen d'unités POE (ci-après appelé n) est de 4 à 30 et ils sont constitués par des éthers d'alcools supérieurs de polyoxyéthylène dans lesquels l'alcool supérieur comporte de 6 à

  
 <EMI ID=11.1> 

  
polyoxyéthylène dans lesquels l'alcoyle supérieur comporte de 6 à .
18 atomes de carbone, des éthers d'alcoyles supérieurs de polyoxy- <EMI ID=12.1>  l'alcoyle supérieur comporte de 6 à 22 atomes de carbone et le nombre moyen d'unités POP (ci-après appelé m) est compris entre 1 et 16 et des copolymères blocs d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène.

  
Des exemples pratiques de tels éthers d'alcool supérieurs

  
 <EMI ID=13.1> 

  
(HLB = 11,5 , n = 9), l'éther laurylique de polyoxyéthylène
(HL&#65533; = 15,5 , n = 21), l'éther laurylique de polyoxyéthylène
(HLB = 16,5 , n = 25), l'éther cétylique de polyoxyéthylène
(HLB = 10,5 , n = 5,5), l'éther cétylique de polyoxyéthylène
(HLB = 11,5 , n = 7), l'éther cétylique de polyoxyéthylène
(HLB = 13,5 , n = 10), l'éther cétylique de polyoxyéthylène
(HLB = 15,5 , n = 15), l'éther cétylique de polyoxyéthylène
(HLB = 17,7 , n = 20), l'éther stéarylique de polyoxyéthylène

  
 <EMI ID=14.1> 

  
(HLB = 11,5 , n = 10), l'éther stéarylique de polyoxyéthylène

  
(HLB = 18,0 , n = 20), l'éther oléylique de polyoxyéthylène
(HLB = 10,5 , n = 7), l'éther oléylique de polyoxyéthylène

  
(HLB == 14,0 , n = 10), l'éther oléylique de polyoxyéthylène

  
(HLB = 16,0 , n = 15), l'éther oléylique de polyoxyéthylène

  
(HLB = 17,0 , n = 20), l'éther octylique de polyoxyéthylène

  
(HLB = 15,8 , n = 15), etc.. Des exemples pratiques d'éthers d'alcoylphénols supérieurs de polyoxyéthylène sont l'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène (HLB = 8 , n = 5), l'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène (HLB.= 14 , n = 7,5), l'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène ( HLB = 16,5 , n = 10), l'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène (HLB = 18,0 , n = 15), l'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène (HLB = 19,0 , n = 18), l'éther octylphénylique de polyoxyéthylène (HLB = 11,5 , n = 10), l'éther octylphénylique de polyoxyéthylène (HLB = 13,5 , n = 15), l'éther octylphénylique de polyoxyéthylène (HLB = 17,0 , n = 30), etc. Des exemples pratiques d'éthers d'alcoyles supérieurs de polyoxypropylène-polyoxyéthylène sont l'éther cétylique de polyoxy-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
polyoxyéthylène (HLB = 9,0 , m = 8 , n = 5), l'éther cétylique de polyoxypropylène-polyoxyéthylène (HLB = 9,9 , m = 8 , n = 10),  <EMI ID=16.1> 

  
sous les marques Pluronic L44 , L61 , L62 , L64 , F68 , F88 (Produits de la Wyandotte Chemical Co.) , etc..

  
Des agents tensio-actifs anioniques utilisés dans la présente invention sont des sulfates d'alcoyles supérieurs dans lesquels l'alcoyle supérieur comporte de 8 à 18 atomes de carbone, des sulfates d'éthers d'alcools supérieurs de polyoxyéthylène

  
(n = 1-6) dans lesquels l'alcool supérieur comporte de 8 à 18 atomes de carbone, des sulfates d'éthers d'alcoylphénols supérieur:
de polyoxyéthylène (n = 1 à 6) dans lesquels l'alcoyle supérieur comporte de 8 à 18 atomes de carbone, des sulfonates d'alcoyl-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
8 à 18 atomes de carbone, des sulfonates d'alcoylnaphtalènes supérieurs dans lesquels l'alcoyle supérieur comporte de 3 à 10 atomes de carbone, des sulfusuccinates de dialcoyles supérieurs dans lesquels l'alcoyle supérieur comporte de 4 à 10 atomes de carbone, des phosphates d'alcoyles supérieurs dans lesquels

  
 <EMI ID=18.1> 

  
rieurs de polyoxyéthylène (n = 2 à 15) dans lesquels l'alcoyle supérieur comporte de 8 à 12 atomes de carbone et des dérivés d'acides aminés. Des exemples pratiques d'agents tensio-actifs anioniques sont le lauryl sulfate de sodium, le dëcylsulfate de sodium, le laurylsulfate de potassium, le myristylsulfate de potassium, le laurylsulfate d'ammonium, le cétylsulfate de triéthanolamine, le laurylsulfate de triéthanolamine, le cétylsulfate de sodium, le sulfate de sodium de l'éther laurylique de polyoxyéthylène (n = 4) , le sulfate d'ammonium de l'éther laurylique de polyoxyéthylène (n = 4) , le sulfate de triéthanolamine de l'éther laurylique de polyoxyéthylène (n = 4) , le sulfate de potassium de l'éther laurylique de polyoxyéthylène (n = 4) , le sulfate de sodium de l'éther myristylique de polyoxyéthylène (n=2)

   le sulfate de sodium de l'éther cétylique de polyoxyéthylène (n = 2) le sulfate de sodium de l'éther stéarylique de polyoxyéthylène

  
(n = 2) , le sulfate de sodium de l'éther octylphénylique de polyoxyéthylène (n = 4) , le sulfate de sodium de l'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène (n = 4)' , le sulfonate de sodium de dodécylbenzène, le sulfonate de sodium de tétradécylbenzène, le sulfonate de sodium de l'hexadécylbenzène, le sulfonate de sodium de tert-butylnaphtalêne, le sulfosuccinate de sodium de diamyle, le sulfosuccinate de sodium de diisobutyle, le sulfosuccinate de sodium de dioctyle, le laurylphosphate de sodium, l'oléylphosphate

  
 <EMI ID=19.1> 

  
(n = 12) , le phosphate d'éther stéarylique de polyoxyéthylène

  
(n = 8) , le phosphate d'éther cétylique de polyoxyéthylène (n = 10) le phosphate d'éther laurylique de polyoxyéthylène (n = 12) , le phosphate de sodium de l'éther oléylique de polyoxyéthylène (n = 8),

  
 <EMI ID=20.1> 

  
(n = 6) , le phosphate de sodium de l'éther cétylique de polyoxyéthylène (n = 5) , le phosphate de sodium de l'éther laurylique de polyoxyéthylène (n = 10) , le phosphate de sodium de l'éther laurylique de dipolyoxyéthylène (n = 10) , le phosphate de sodium de l'éther oléylique de dipolyoxyéthylène (n = 6) , le phosphate de l'éther octylphénylique de polyoxyéthylène (n = 8) , le phos-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
te monosodique, le N-stéaroyl-L-glutaminate monosodique , le N-lauroyl-L-glutaminate de monotriéthanolamine, le N-stéaroyl-Lglutaminate disodique, le N-lauroyl-sarcosinate de sodium, le N-myristoyl-sarcosinate de sodium, le N-palmitoyl-sarcosinate de sodium, etc.

  
Les agents tensio-actifs cationiques utilisés dans la présente invention comprennent les trimêthylammonium halogénures d' alcoyles supérieurs, les diméthylammonium halogênures de dialcoyles supérieurs, les diméthyl-benzyl-ammonium-halogènures d'alcoyles supérieurs, les pyridinium-halogènures d'alcoyles supérieurs, des alcoylamines supérieures de polyoxyéthylène (n = 1 à 20) et des amides d'acide gras de polyoxyéthylène (n = 1 à 20) (l'alcoyle supérieur comportant de 6 à 18 atomes de carbone et l'acide gras comportant de 12 à 18 atomes de carbone). Des exemples pratiques d'agents tensio-actifs cationiques sont le chlorure d'octyl-

  
 <EMI ID=22.1>  chlorure de lauryl-triméthyl-ammonium, le chlorure de palmityl-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
bromure de lauryl-triméthyl-ammonium, le bromure de myristyltriméthyl-ammonium, le chlorure de dioctyl-dimêthyl-ammonium, le chlorure de didécyl-diméthyl-ammonium, le chlorure d'octyl-lauryldimêthyl-ammonium, le chlorure de dilauryl-diméthyl-ammonium, le chlorure de dimyristyl-dimëthyl-ammonium, le chlorure de dipalmityldirnéthyl-ammonium, le chlorure de distéaryl-diméthyl-ammonium, le bromure de dioctyl-dimêthyl-ammonium, le bromure de didécyldiméthyl-ammonium, le bromure d'octyl-lauryl-diméthyl-ammonium, le bromure de dilauryl-diméthyl-ammonium, le chlorure d'hexyldimëthyl-benzyl-ammonium, le chlorure d'octyl-diméthyl-benzyl-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
re de lauryl-diméthyl-benzyl-ammonium, le chlorure de myristyldiméthyl-benzyl-ammonium, le chlorure de palmityl-diméthyl-benzyl-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
pyridinium, le chlorure de lauryl-pyridinium, le chlorure de myristyl-pyridinium, le chlorure de cétyl-pyridinium, le chlorure de stéaryl-pyridinium, le bromure de décyl-pyridinium, le bromure de lauryl-pyridinium, le bromure de myristyl-pyridinium, le bromure de cétyl-pyridinium, le bromure de stéaryl-pyridinium; la stéarylamine de polyoxyéthylène (n = 5), la stéaryl-amine de polyoxyéthylène (n = 10), la stéaryl-amine de polyoxyéthylène (n = 15), l'oléyl-amine de polyoxyéthylène (n = 10), l'oléyl-amine de polyoxyéthylène (n = 15), l'amide d'acide stéarique de polyoxyéthylène

  
(n = 4), l'amide d'acide stéarique de polyoxyéthylène (n = 10), l'amide d'acide stéarique de polyoxyéthylène (n = 15), l'amide d'acide oléique de polyoxyéthylène (n = 5), l'amide d'acide stéarique de polyoxyéthylène (n = 10), et l'amide d'acide oléique de polyoxyéthylène (n = 15), etc.

  
Les agents tensio-actifs ampholytiques utilisés dans la pré-

  
 <EMI ID=26.1>  diméthyl-amino-acétiques, les chlorhydrates d'alcoyles-supérieursdiamino-éthyl-glycines, et les bétaines d'alcoyles-supêrieurs-2-Ncarboxyméthyl-N-hydroxy-éthyl-imidazolinium (les alcoyles supérieurs comportant de 6 à 18 atomes de carbone). Des exemples pratiques d'agents tensio-actifs ampholytiquessont le S-décylamino-propionate

  
 <EMI ID=27.1> 

  
amino propionate de sodium, le g-palmitylamino-propionate de sodium, le S-stéarylamino-propionate de sodium, la bétaine d'acide décyldiméthyl--amino-acétique, la bétaine d'acide lauryl-diméthyl-amino-acétique, la bétaine d'acide myristyl-diméthyl-amino-acétique, la bétaine d'acide palmityl-diméthyl-amino-acétique, la bétaine d'acide stéaryl-diméthyl-amino-acétique, le chlorhydrate de décyldiamino-éthyl-glycine, le chlorhydrate de lauryl-diamino-éthylglycine, le chlorhydrate de myristyl-diamino-éthyl-glycine, le chlorhydrate de palmityl-diamino-éthyl-glycine, le chlorhydrate de stéaryl-diamino-éthyl-glycine, la bétaine de décyl-2-N-carboxyméthyl-N-hydroxy-éthyl-imidazolinium, la bétaine de lauryl-2-N-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
présente invention sont l'acide cholique, l'acide désoxycholique, l'acide chénodésoxycholique, l'acide taurocholique, l'acide tauro-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
cholique. Des exemples pratiques de sels de métaux alcalins d'acides biliaires utilisables dans la présente invention sont les sels de sodium et les sels de potassium, des acides biliaires mentionnés ci-dessus.

  
Ces agents d'accélération d'absorption peuvent être employés soit seuls, soit sous forme d'un mélange de deux ou plusieurs agents. Les agents d'accélération d'absorption particulièrement préférés sont par exemple les éthers d'alcools supérieurs de polyoxyéthylène, les éthers d'alcoylphénols supérieurs de polyoxyéthylène et les acides biliaires. La quantité d'agent d'accélération d'absorption à utiliser est comprise entre 0,001 et 0,5 fois, de préférence 0,005 à 0,1 fois le poids de la base.

  
Il est aussi possible d'incorporer un ou plusieurs ingrédients additionnels tels que des anti-oxydants, (par exemple de l'hydroxy-toluène-butylé), des agents de chélation (par exemple

  
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exemple le méthylparabène, le propylparabène) et similaires sous une quantité convenable.

  
Les formes de dosage qui peuvent être adoptées dans la mise en pratique de la présente invention comportent les suppositoires qui sont solides à température ambiante mais fondent à la température du corps. De même une pommade ou une composition du type lavement formées par l'insuline et l'agent d'accélération d'absorption dispersés dans de l'eau distillée ou une base liquide peuvent être administrées dans des capsules souples pour administration rectale ou au moyen de dispositifs d'injection pour administration rectale.

   Ces formes de dosages peuvent être préparées selon les processus qui sont suivis de manière habituelle pour la composition des pommades, suppositoires et similaires en mélangeant ou dissolvant, ensemble avec la base, l'agent d'accélération d'absorption et en dispersant uniformément l'insuline dans le mélange ou solution résultant et si nécessaire en moulant la composition obtenue.

  
La quantité d'insuline dans la composition pharmaceutique est de 2 à 200 unités d'insuline, de préférence 5 à 150 unités d'insuline par unité de poids (gramme) de la quantité totale de l'agent d'accélération d'absorption et de la base pour utilisation rectale.

  
On décrira maintenant des exemples illustrant en pratique des compositions pharmaceutiques d'insuline pour usage rectal conformes à la présente invention dans lesquelles les dosages d'insuline employés sont donnés pour l'homme.

  
ESSAI 1

  
Niveaux de l'insuline à réaction immunisante (I.R.I.) dans le sérum et réduction de la teneur en glucose du sang.

  
1. Processus de l'essai.

  
Des lapins mâles à jeun pendant 28 heures pesant environ

  
2 kg chacun (un groupe comportant cinq lapins) ont été utilisés pour examiner l'insuline à réaction immunisante (I.R.I.) dans le sérum et les niveaux du glucose dans le sang après administration rectale ou administration intramusculaire ou intraveineuse  d'insuline. De l'insuline de boeuf cristalline (potentiel 24 unités d'insuline/mg) a été utilisée, celle-ci étant fournie par la Société Sigma Chemical Company. Un premier examen a été effectué en administrant l'insuline sous forme de composition pour usage rectal à savoir la composition d'insuline à être introduite dans le rectum à une profondeur de 3cm à partir de l'anus avec une petite seringue d'injection. L'examen suivant a été effectué, en injectant l'insuline par voie intramusculaire dans la cuisse ou

  
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de sang ont été prélevés à l'oreille à certains intervalles de temps. Le niveau d'insuline dans le sérum a été mesuré par un essai de radio-immunité en utilisant le système à deux anticorps de Morgan et Lazarow (Morgan, C.R. & Lazarow, A. Diabètes, 12, 115
(1963)). Le niveau du glucose dans le sang a été évalué par une

  
 <EMI ID=32.1> 

  
(1963)). Chaque valeur représente la moyenne de réduction du pourcentage glucose dans le sang. Les résultats sont donnés dans les Tableaux I et II.

  
2. Compositions utilisées dans l'Essai :

  
Dispersions d'insuline dans une base pour usage rectale avec au moins un agent d'accélération d'absorption choisi dans le groupe constitué par les agents tensio-actifs non ioniques du type éther de polyoxyéthylène, les agents tensio-actifs anioniques, les agents tensio-actifs cationiques, les agents tensio-actifs ampholytiques, les acides biliaires et les sels de métaux alcalins des acides biliaires (la présente invention : Essais N[deg.] 1 à 3 et

  
5 à 23) . Dispersion de l'insuline dans une base pour usage rectal
(contrôle : Essai N[deg.] 24) : dispersions d'insuline dans une base pour usage rectal avec un agent tensio-actif non ionique (par

  
 <EMI ID=33.1> 

  
hydrogènée-polyoxyéthylène) autre que les agents d'accélération d'absorption de la présente invention (contrôle : Essai N[deg.] 25 à 31):
Solution obtenue en ajoutant l'insuline dans de l'eau distillée

  
 <EMI ID=34.1> 

  
3 et 5 à 31 sont des compositions du type pommade ou lavement. 

  

 <EMI ID=35.1> 


  

 <EMI ID=36.1> 


  

 <EMI ID=37.1> 
 

TABLEAU II

  

 <EMI ID=38.1> 
 

  

 <EMI ID=39.1> 
 

  

 <EMI ID=40.1> 


  
Pharmacopée japonaise Comme cela est évident d'après les résultats figurant dans le Tableau 1, les niveaux d'insuline à réaction immunisante dans

  
le sérum des lapins lorsque toutes les compositions pharmaceutiques
(Essais N[deg.] 1 à 3) de la présente invention ont été administrées par voie rectale aux lapins avec une dose d'insuline de 0,5 à 2 unités d'insuline par kilog étaient presque égaux à ou supérieur à celui constaté lorsque l'insuline a été administrée au lapin par injection intramusculaire avec une dose de 0,5 unité d'insuline par kilog. C'est-à-dire que les compositions pharmaceutiques pour

  
usage rectal de la présente invention peuvent assurer une concentration d'insuline élevée dans le sang aussi bonne que celle obtenue par l'injection intramusculaire d'insuline avec une dose d'insuline presque équivalente à celle mise en oeuvre par injection intramusculaire.

  
De même, comme cela est évident d'après les résultats figurant dans le Tableau II, la réduction du pourcentage du glucose dans le sang lorsque les compositions pharmaceutiques (Essais ? 5

  
à 23) de la présente invention ont été administrées par voie rectale aux lapins avec des doses d'insuline de 1 à 5 unités d'insuline par kilog était presque équivalente à celle obtenue lorsque l'insuline a été administrée au;: lapins par injection intramuscu-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
d'insuline par kilog (Essais ? 32 et 33). C'est-à-dire que les compositions pharmaceutiques pour usage rectal de la présente invention peuvent faire décroître remarquablement les niveaux du glucose dans le sang comme dans le cas d'une administration d'insuline par injection avec une dose d'insuline presqu'équivalente à celle par injection.

  
D'autre part, les compositions pharmaceutiques pour usage rectal (Essais N[deg.] 24 et 25 à 31) ne contenant aucun des agents d'accélération d'absorption de la présente invention (contenant des agents tensio-actifs non ioniques autres que les agents d'accélération d'absorption de la présente invention) ne peuvent abaisser suffisamment les niveaux du glucose dans le sang avec des doses d'insuline presqu'équivalentes à celles par injection.

  
EXEMPLE 1

  
Après dispersion sous brassage de 2 g de taurocholate de sodium et de 8000 unités d'insuline dans 98 g d'huile de mais, des quantités aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont servi à remplir des capsules souples pour application rectale.

  
EXEMPLE 2

  
Après fusion de 144 g de Witepsol à 45[deg.]C, 6 g d'acide cholique et 10.000 unités d'insuline ont été dispersés dans celuici sous brassage et des quantités aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été versées dans un moule pour suppositoires. Après solidification les suppositoires formés ont été enlevés du moule. EXEMPLE 3

  
Dans 145,5 g d'huile de mais ont été dissous sous brassage 4,5 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (HLB = 11,5 , n = 9) et ensuite après dispersion sous brassage de 8.000 unités d'insuline dans la solution, des quantités aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été versées dans des tubes pour application rectale.

  
EXEMPLE 4

  
Après avoir mélangé sous brassage 45,5 g de polyéthylèneglycol 1.500 et 100 g de polyéthylèneglycol 6.000 ensemble et avoir dispersé 4,5 g d'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène
(HLB = 16,5 , n = 10) et 15.000 unités d'insuline dans le mélange fondu, on a verse des parties aliquotes de 1,5 g de la dispersion dans un moule pour suppositoires. Après solidification les supposi-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
EXEMPLE 5

  
Dans 142,5 g d'huile de maïs, on a dissous sous brassage

  
7,5 g d'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène (HLB = 16,5 ,

  
n = 10). Après dispersion sous brassage de 12.000 unités d'insuline dans la solution, des quantités aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été versées dans des tubes pour application rectale.

  
EXEMPLE 6

  
Dans 94 g d'huile de mais ont été dissous sous brassage 6 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (HLB = 11,5 , n = 9). Après dispersion sous brassage de 4.000 unités d'insuline dans la solution, des quantités aliquotes de 1 g de la dispersion ont été utilisées pour remplir des capsules souples pour application rectale. EXEMPLE 7

  
Après fusion de 145 g de Witepsol à 45[deg.]C, 4,5 g de laurylsulfate de sodium et 10.000 unités d'insuline ont été versés sous brassage dans le mélange fondu et des quantités aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été versées dans un moule pour suppositoires. Après solidification, les suppositoires formés ont été enlevés du moule. 

  
EXEMPLE 8

  
Après fusion de 144 g de Witepsol à 45[deg.]C, 6 g de stéarylamine de polyoxyéthylène ont été dissous dans le produit fondu et, après dispersion sous brassage de 10.000 unités d'insuline dans la solution, des quantités aliquotes de 1,5 g de -.La dispersion ont été versées dans un moule pour suppositoires. Après solidification, les suppositoires formés ont été enlevés du moule.

  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=43.1> 

  
lauryle et de 8.000 unités d'insuline dans 145,5 g d'huile de soja, des quantités aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été utilisées pour remplir des capsules souples pour application rectale. EXEMPLE 10

  
Dans 145,5 g d'huile de maïs ont été dissous 3 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (HLB =ll,5,n=9) et après dispersion sous brassage de 1,5 g de taurocholate de sodium et de 8.000 unités d'insuline dans la solution, des quantités aliquotes de

  
 <EMI ID=44.1> 

  
souples pour application rectale.

  
EXEMPLE 11 

  
Après dispersion sous un bon brassage de 4,5 g de chlorure de stéaryl-triméthyl-ammonium et de 5.000 unités d'insuline dans
145,5 g d'huile de maïs, des quantités aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été versées dans des tubes pour application rectale. EXEMPLE 12

  
 <EMI ID=45.1> 

  
chlorure de distéaryl-diméthyl-ammonium et 3.000 unités d'insuline ont été dispersés dans le produit fondu et des quantités aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été versées dans un moule pour suppositoires. Après solidification, les suppositoires formés ont été enlevés du moule.

  
EXEMPLE 13 

  
Après fusion de 48,5 g de polyéthylèneglycol 1.500 et de
100 g de polyéthylèneglycol 6.000 ensemble à environ 60[deg.]C, 1,5 g de

  
 <EMI ID=46.1> 

  
d'insuline ont été dispersés sous brassage dans le mélange fondu et des quantités aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été versées dans un moule pour suppositoires. Après solidification, les suppositoires formés ont été enlevés du moule.

  
EXEMPLE-14

  
Après dispersion sous brassage de 4,5 g de chlorure de benzéthonium et de 5.000 unités d'insuline dans 145,5 g d'huile de mais, des quantités aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été utilisées pour remplir des capsules souples pour application rectale.

  
 <EMI ID=47.1> 

  
^près dispersion sous brassage de 3 g de chlorure de cétylpyridinium et de 3.000 unités d'insuline dans 147 g d'huile de mais, des quantités aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été versées dans des tubes pour application rectale.

  
EXEMPLE 16

  
Après dispersion sous un bon brassage de 0,5 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (HLB = 11,5 , n = 9), de 2 g d'acide cholique et ensuite de 8.000 unités d'insuline dans 197,5 g d'huile de mais, des quantités aliquotes de 2 g de la dispersion ont été versées dans des tubes pour application rectale.

  
EXEMPLE 17

  
Après dispersion sous brassage de 4,5 g de N-lauroyl-Lglutaminate de sodium et de 8.000 unités d'insuline dans 145,5 g d'huile de mais, des quantités aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été versées dans des tubes pour application rectale.

  
EXEMPLE 18

  
Après dispersion sous un bon brassage de 4,5 g de N-lauroylsarcosinate de sodium et de 8.000 unités d'insuline dans 145,5 g d'huile de mais, des quantités aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été versées dans des tubes pour application rectale.

  
EXEMPLE 19

  
Après dispersion sous un bon brasse de 4,5 g de diéthyl-2hexyl-sulfosuccinate de sodium et de 8.000 unités d'insuline dans
145,5 g d'huile de mais, des quantités aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été versées dans des tubes pour application rectale. EXEMPLE 20

  
Après dispersion sous un bon brassage de 4,5 g de chlorure <EMI ID=48.1>  ont été versées dans des tubes pour application rectale. EXEMPLE 21

  
 <EMI ID=49.1> 

  
des tubes pour application rectale.

  
EXEMPLE 22

  
 <EMI ID=50.1> 

  
versées dans des tubes pour application rectal-

  
EXEMPLE 23

  
 <EMI ID=51.1> 

  
des tubes pour application rectale.

  
EXEMPLE 25

  
 <EMI ID=52.1> 

  
versées dans des tubes pour application rectale

  
EXEMPLE 26

  
 <EMI ID=53.1> 

  
dans des tubes pour application rectale.

  
EXEMPLE 27

  
 <EMI ID=54.1> 

  
versées dans des tubes pour application rectale,

  
EXEMPLE 28

  
 <EMI ID=55.1> 

  
versées dans des tubes pour application rectale. 

REVENDICATIONS

  
1. Un procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique pour usage rectal caractérisé en ce qu'on mélange de l'insuline, une base pour usage rectal et au moins un agent d'accélération

  
 <EMI ID=56.1> 

  
une valeur HLB de 6 à 19 et dans lesquels le nombre moyen d'unités polyoxyéthylènes est compris entre 4 et 30, les agents tensio-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
agents tensio-actifs ampholytiques, les acides biliaires et les sels de métaux alcalins d'acides biliaires, sous une quantité en poids de 0,001 à 0,5 fois par rapport à la base.

Claims

2. Un procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la base pour usage rectal est une base huileuse.

3. Un procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent d'accélération de l'absorption est un agent tensio- <EMI ID=58.1>

4. Un procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'agent tensio-actif non ionique du type éther de polyoxy-

<EMI ID=59.1>

5. Un procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'éther d'alcool supérieur de polyoxyéthylène est l'éther laurylique de polyoxyéthylène présentant une valeur HLB d'environ 11,5.

6. Un procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'agent tensio-actif non ionique du type éther de polyoxyéthylène est un éther d'alcoylphénol supérieur de polyoxyéthylène.

7. Un procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'éther d'alcoylphénol supérieur de polyoxyéthylène est l'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène présentant une valeur HLB d'environ 16,5.

8. Un procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent accélérant l'absorption est un acide biliaire.

9. Un procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que; l'acide biliaire est l'acide cholique.

10. Un procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent d'accélération d'absorption est un mélange d'agent tensio-actif non ionique du type éther de polyoxyéthylène et d'acide biliaire. 11.- Un procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'agent tensio-actif non ionique du type éther de polyoxyéthylène est un éther d'alcool supérieur de polyoxyéthylène.

12. Un procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que l'éther d'alcool supérieur de polyoxyéthylène est l'éther laurylique de polyoxyéthylène présentant une valeur HLB d'environ 11,5 et en ce que l'acide biliaire est l'acide cholique.