BE849731A

BE849731A - Nouveaux derives de l'indane

Info

Publication number: BE849731A
Application number: BE173531A
Authority: BE
Priority date: 1975-12-23
Filing date: 1976-12-22
Publication date: 1977-06-22
Also published as: JPS5913494B2; JPS5277045A

Description


   <EMI ID=1.1>  

  
La présente invention concerne de nouveaux composés de l'indane, ainsi que leur préparation et leur utilisation.

  
Plus précisément, l'invention concerne de nouveaux composés indaniques, une composition pharmaceutique qui contient au moins l'un d'entre eux et un procédé pour leur préparation. Les nouveaux composés de l'indane selon l'invention peuvent être représentés par la formule (I) suivante :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle chacun des symboles A et X représente un éthylène

  
 <EMI ID=3.1> 

  
s'agir de leurs sels non toxiques au cas où R représente un atome d'hydrogène.

Dans cette définition, l'expression "alcoylène en

  
Cp_." désigne un groupe alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, dont les exemples préférés sont constitués par l'éthylène, le

  
 <EMI ID=4.1> 

  
coyle à chaîne droite ou ramifiée, contenant 1 à 8 atomes de carbone (par exemple le méthyle, le pentyle, l'a-méthyl-n-pentyle, l'a, a-diméthyl-n-pentyle). 

  
Les composés de l'indane-(I) selon l'invention possèdent différentes activités pharmacologiques précieuses et sont utilisables comme agents anti-ulcéreux, inhibiteurs de la sécrétion

  
 <EMI ID=5.1> 

  
Il s'est révélé que les composés.de l'indane (I) possédaient une activité anti-ulcéreuse gastro-intestinale. En effet, ils inhibent une sécrétion excessive d'acide gastrique et s'opposent ainsi à la formation de l'ulcère gastro-intestinal ou favorisent la cicatrisation de l'ulcère chez les mammifères.

  
ri Les composés.(I) présentent également une activité hy-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
on préfère ceux qui répondent à la formule (la) suivante :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  
ci-dessus, eu égard par exemple à leurs excellentes propriétés en tant qu'inhibiteurs de la sécrétion gastrique. On donne une préférence particulière aux composés répondant à la formule (Ib) suivante :

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 

  
Les nouveaux composés de l'indane (I) selon l'invention peuvent être préparés par les méthodes suivantes. Méthode (a)

  
Le nouveau composé de l'indane (Ic) de formule

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
peut être préparé par la mise en réaction d'un composé de formule 
(II)  
 <EMI ID=13.1> 
 <EMI ID=14.1> 

  
atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy-protecteur, avec un composé de formule (III) 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
dans laquelle A a la signification donnée ci-dessus, R' est un aryle et M est un métal alcalin, et au cas où Y est un groupe hydroxyprotecteur, notamment tétrahydropyranyle ou alcoxy-alcoyle, par hydrolyse des produits résultants. La réaction de Wittig peut être menée en présence d'un solvant, en utilisant 1 à 10 équivalents

  
(de préférence 2 à 4 équivalents) du réactif de Wittig (III). A titre d'exemples de solvants, on citera des éthers (par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane), des hydrocarbures (par exemple le benzène, le toluène, l'hexane) et le diméthyl-sulfoxyde. La réaction peut être exécutée

  
à la température ambiante, mais il est possible de la contrôler

  
par chauffage ou par refroidissement selon son degré de progression. La durée de la réaction peut varier en fonction de la température

  
et des réactifs qui sont utilisés; mais elle est comprise de façon générale entre 2 et 30 h. On peut préparer.le réactif de Wittig (III) en faisant réagir un composé de formule (III-a) : 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1>  être isole du mélange réactionnel et le composé d'indane ainsi obtenu peut, dans le cas où Y est un groupe hydroxy-protecteur, être hydrolysé et purifié par des techniques classiques. Méthode (b)

  
Le nouveau composé indanique (Id) de formule :

  

 <EMI ID=18.1> 


  
 <EMI ID=19.1> 

  
ci-dessus, peut être préparé par réduction d'un composé carbonyli-  que de formule (IV) :

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
dans la formule (id), il peut être également préparé par réduction d'un composé carbonylique de formule (V) : 

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  
dessus, avec un agent réducteur. Pour cette réduction, on peut utiliser l'un quelconque des agents réducteurs connus qui sont en mesure de ne réduire que le groupe carbonyle cétonique, sans agir sur les groupes esters ou acides, ni sur les doubles liaisons carbonecarbone. A titre d'exemples de ces agents réducteurs, on citera desborhydrures de métaux, en particulier les borhydrures de sodium, de potassium et de zinc, l'hydrure de (tributoxy tert.)-aluminiumlithium, des trialcoxy-borhydrures de métaux, par exemple le triméthoxyborhydrure de sodium, des alcoxydes d'aluminium, par exemple l'isopropoxyde d'aluminium ou l'éthoxyde d'aluminium. La réaction peut être menée en présence d'un solvant inerte (par exemple un alcool, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane).

   Les conditions de la réaction peuvent varier selon la température et 'l'agent réducteur qui est utilisé.

  
La température de la réaction peut être comprise entre
-20[deg.] et 20[deg.]C. Le composé indanique ainsi obtenu peut être isolé du mélange réactionnel et purifié par des techniques classiques. Méthode (c)

  
Le nouveau composé d'indane (le) de formule

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
paré par la mise en réaction d'un composé de formule (VI)

  

 <EMI ID=28.1> 


  
dans laquelle A, B, X, R, R1 et Y ont les mêmes significations.que ci-dessus, avec un composé de formule (VII) : 

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  
de magnésium ou un métal alcalin et, au cas où Y est un groupe hydroxy-protecteur, par l'hydrolyse des produits résultants. La réaction peut être menée en présence d'un solvant inerte, en utilisant 1 à 1,5 équivalent du composé organo-métallique.' 

  
A titr&#65533; d'exemples de solvants inertes, on.citera des éthers (par exemple l'éther'diéthylique, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane) et des hydrocarbures (par exemple le benzène, le toluène)..

  
Le composé organo-métallique peut être préparé par les techniques classiques. Les conditions de la réaction peuvent varier selon la température et le composé organo-métallique qui est utilisé,

  
 <EMI ID=31.1> 

  
d'éviter les réactions secondaires. Le nouveau composé d'indane ainsi obtenu peut être isolé, hydrolysé si Y est un groupe hydroxyprotecteur, et purifié par les techniques classiques.

  
Méthode (d)

  
Le nouveau composé d'indane (If) de formule

  

 <EMI ID=32.1> 


  
dans laquelle A, B, X, R, R. et R2 ont les significations données ci-dessus, peut être préparé par oxydation d'un composé hydroxylique de formule (VIII)
 <EMI ID=33.1> 
  <EMI ID=34.1> 

  
que ci-dessus, avec un agent oxydant. Pour cette oxydation, on

  
peut utiliser l'un quelconque des agents.oxydants connus qui sont

  
en mesure de n'oxyder que le.groupe alcool secondaire, sans agir . sur l'ester ni sur les doubles liaisons carbone-carbone. A titre d'exemples de ces agents oxydants, on citera le bioxyde de manganèse, l'acide chromique anhydre, le réactif de Collins (acide chromique anhydre/ pyridine) ou un oxydant organique.comme le N-bromacétamide ou le <EMI ID=35.1> 

  
La réaction peut être menéefen présence ou en l'absence d'un solvant.

  
 <EMI ID=36.1> 

  
me, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique ou le t-butanol. Les conditions de la réaction peuvent varier selon la température de la réaction et selon l'agent oxydant qu'on doit utiliser. La tem-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
composé d'indane ainsi obtenu peut être isolé du mélange réactionnel, hydrolyse au cas ou Y est un groupe hydroxy-protecteur, et purifié par les techniques habituelles.

  
Parmi les composés d'indane (I) ainsi obtenus, le composé acide carboxylique (R = H) peut être transformé en l'un de ses sels pharmacologiquement acceptables.

  
Les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés d'indane sont ceux qui sont formés avec des cations métalliques pharmaceutiquement acceptables, notamment les cations sodium, potassium, magnésium et calcium, ammonium ou amine. Les nouveaux composés d'indane selon l'invention peuvent être administrés efficacement par voie orale, sublinguale ou par injection intra-veineuse, intra-musculaire ou sous-cutanée, à la dose quotidienne d'environ

  
1 à 100 mg/kg en tant qu'inhibiteurs de la sécrétion gastrique et agents anti-ulcéreux,, et d'environ 1 à 20 mg/kg en tant qu'hypotenseurs.

  
Les substances de départ utilisées selon l'invention sont préparées par les réactions et techniques qui sont décrites et illustrées ci-après. Les composés d'indane répondant aux formules
(II), (IV), (V), (VI) et (VIII) sont tous préparés par la séquence de transformations représentée dans les schémas A et B. 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
Schéma A
 <EMI ID=39.1> 
 
 <EMI ID=40.1> 
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
le ou le benzyle.

  

 <EMI ID=43.1> 
 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
un atome d'halogène.

  
Le composé (3) a été obtenu à partir d'indène (1) par une séquence d'alcoylation et de lactonisation. Le composé (3) a été
-réduit avec l'hydrure. de diisobutyl-aluminium pour donner l'hémiacétal (4) qui a été mis en réaction avec le réactif de Wittig pour donner le composé (5). Puis, par une estérification ultérieure, le composés (5) a été transformé en le composé (6) qui a été oxydé pour donner le composé cétonique (7) et, si nécessaire, le composé (7) a été réduit pour donner le composé (8). Le composé (11) a été obtenu à partir du composé (8) par une séquence de désalcoylation, d'hydroxy-protection et de réduction. Le composé (11) a été oxydé pour donner le composé aldéhydique (12) qui a été traité par l'agent de Wittig pour donner l'énone (13). Le composé (13) a été transformé en composé (V) par une technique classique.

   Les transformations de l'indène (1) en composé (II) sont représentées dans le schéma B. Le composé (15) a été obtenu à partir d'indène par alcoylation et réaction de Grignard. Les transformations du composé (15) en composé (II) ont été effectuées par lactonisation, hydroxy-protection si nécessaire et réduction. Les composés d'indane selon l'invention présentent trois centres de symétrie. Ils peuvent toutefois être environnés par tous les stéréo-isomères.

  
Les exemples suivants sont donnés à des fins d'illustration et ne sont aucunement destinés à limiter l'invention.
(Technique expérimentale)

  
Les spectres IR ont été obtenus avec un spectm mètre Hitachi 285 (Hitachi Co.). Les spectres RMN ont été enregistrés

  
sur un spectrophotomètre Varian A-60, en utilisant TM9 comme

  
étalon interne.

  
EXEMPLE 1.- 

  
A une solution d'indène (240 g) dans l'éther anhydre

  
(1 litre), on a ajouté lentement, en agitant sous une atmosphère d'azote, une solution 2,2M (1 litre) de n-butyl-lithium dans le n-hexane à -40[deg.]C en l'espace de 1 h. Au bout de 15 mn, on a ajouté

  
à cette solution de l'éther chlorométhyl-méthylique (170 g) dans l'éther anhydre (150 ml), sous azote, à -55[deg.]C et en l'espace de 30 mn.

  
/ Après avoir agité pendant 30.mn encore, on a ajouté de l'eau (1 li.tre) sous agitation vigoureuse. La couche éthérée a été séparée, la phase aqueuse a été extraite à deux reprises avec de l'éther (100ml) et les extraits éthérés réunis ont été lavés avec de la saumure et séchés sur MgS04. L'éther a été évaporé et la substance huileuse restante a été distillée pour donner du 1-méthoxyméthyl-indène sous

  
 <EMI ID=45.1> 

  
ganique (214 g) a été chauffé au reflux pendant 1 h sous atmosphère d'azote. Après refroidissement, l'acétate manganeux a été extrait par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat a été

  
 <EMI ID=46.1> 

  
l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et au bicarbonate de sodium aqueux, séché et concentré sous vide pour donner un mélange brut qui, chromatographié surgelde silice,adonné une substance huileuse jaune, la y-lactone d'acide 3-méthoxyméthyl-1-hydroxy-2-indane-acétique (59 g, rendement 68%):

  

 <EMI ID=47.1> 


  
A une solution de y-lactone d'acide 3-méthoxyméthyl-1hydroxy-2-indane-acétique (1,0 g) dans letoluène anhydre (30 ml), refroidie à -60[deg.]C, on a ajouté goutte à goutte, sous atmosphère d'azote., de l'hydrure de diisobutyl-aluminium (1;3g) dans le toluène. On a poursuivi l'agitation et le refroidissement pendant 20 mn, puis on a ajouté avec précaution du chlorure d'ammonium aqueux. Le mélange a été filtré et le filtrat a été lavé avec de la saumure, séché et concentré pour donner un hémi-acétal huileux (950 mg, rendement 95%) : 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
Une suspension d'hydrure de sodium à 50% (917 mg) dans le diméthyl-sulfoxyde anhydre (DMSO, 10 ml) a été agitée pendant

  
1 h à 70-75[deg.]C sous atmosphère d'azote et refroidie à la température ambiante. A cette solution, on a ajouté 4,06 g de bromure de 4-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
avoir agité pendant 5 mn, on a ajouté une solution de 950 mg du y-lactol de 3-méthoxyméthyl-1-hydroxy-indane-2-acétoaldéhyde prépa- <EMI ID=50.1> 

  
ré comme indiqué ci-dessus dans le DMSO (10 ml) et on a maintenu le mélange résultant sous agitation pendant une nuit entière à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été bloqué par addition à un mélange d'eau glacée et d'éther. Après établissement de l'équilibre, 1*hase organique a été lavée avec de l'hydroxyde de sodium 1N et de l'eau. Les produits de lavage à l'eau ont été réunis et acidifiés soigneusement avec de l'acide chlorhydrique. La phase aqueuse a été soigneusement extraite à l'éther. L'extrait organique a été lavé à l'eau, séché et évaporé sous vide. Le résidu a été dissous dans le tétrahydrofuranne et traité avec un excès de diazo-méthane éthéré. Après évaporation, le produit brut a été chromatographié sur gel de silice pour donner du 3-méthoxyméthyl-2-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
d'huile jaune pâle :

  

 <EMI ID=52.1> 


  
EXEMPLE 2.-

  
Du bioxyde de manganèse actif (7 g) a été ajouté à une solution de 3-méthoxyméthyl-2-(6'-carbométhoxy-2'-cis-hexényl)indane-1-ol (1,21 g) dans le toluène anhydre (20 ml). Le mélange résultant a été agité pendant une nuit entière et filtré. Le fil-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
thoxy-2'-cis-hexényl)-indane-1-one (1,18 g) sous forme d'huile jaune :

  

 <EMI ID=54.1> 


  
EXEMPLE 3 . -

  
Un mélange de 75 mg de 3-méthoxyméthyl-2-(6'-carbomé-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
10 ml d'éthanol a été agité pendant 2 h à la température ambiante sous 1 atmosphère d'hydrogène. Le mélange a été filtré et le filtrat a été évaporé pour donner une substance huileuse, le 3-méthoxyméthyl-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
les techniques déjà décrites dans l'Exemple 2 pour donner 68 mg de 3-méthoxyméthyl-2-(6'-carbométhoxy-hexyl)-indane-1-one sous forme
 <EMI ID=57.1> 
 EXEMPLE 4.-

  
A une solution agitée de 980 mg de 3-méthoxyméthyl-2-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
mure de bore dans 20 ml d'acétate d'éthyle refroidi, sous atmospuère d'azote à 0[deg.]C. Après avoir agité pendant 10 h à. la même température, on y a ajouté du bicarbonate de sodium saturé. La couche organique a été séparée et.la phase aqueuse a été extraite soigneusement à l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques ont été réunis, lavés à la saumure et séchés sur du sulfate de sodium.

  
Après évaporation, le résidu a été chromatographié sur gel.de silice pour donner 890 mg de 3-hydroxyméthyl-?-(6'-carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-indane-1-one sous forme d'une huile jaune
-pâle :

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  
obtenu la 3-hydroxyméthyl-2-(6'-carbométhoxy-hexyl)-indane-1-one :

  

 <EMI ID=61.1> 


  
EXEMPLE 5..

  
A un mélange de 1,19 g de 3-hydroxyméthyl-2-(6'-carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-indane-1-one et de 400 mg de 2,3-dihydropyranne dans 50 ml de chloruré de. méthylène, on a ajouté 50 mg d'acide p-toluène-sulfonique à 0[deg.]C. Après agitation pendant 10 mn à 0[deg.]C, puis pendant 40 mn à la température ambiante, on a bloqué la solution réactionnelle par addition de bicarbonate de sodium aqueux. Le mélange résultant a été extrait soigneusement au chloroforme. Les extraits organiques ont été réunis, lavés à la saumure, séchés sur du' sulfate de sodium et évaporés pour donner 1,9 g de

  
 <EMI ID=62.1> 

  
indane-1-one sous forme d'huile : 

  

 <EMI ID=63.1> 


  
 <EMI ID=64.1> 

  
préparé comme indiqué ci-dessus dans 30 ml de méthanol, on a ajouté à 0[deg.]C, sous atmosphère d'azote, une solution de 480 mg de borhydrure de sodium dans 20 ml de méthanol refroidi. Au bout de 1 h, la solution réactionnelle a été bloquée par addition de 10 ml d'acétone.

  
On a laissé le mélange résultant se réchauffer à la température ambiante, puis on l'a évaporé pour obtenir un résidu sirupeux qui a été versé sur une solution aqueuse refroidie de chlorure d'ammonium. La couche organique résultante a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée à la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 3-tétrahydropyranyl-oxyméthyl-2-(6'-carbométhoxy-2'-cishexényl)-indane-1-ol sous forme d'huile :

  

 <EMI ID=65.1> 


  
Une solution de 1,6 g-du dérivé alcoolique d'indane préparé comme indiqué. ci-dessus, de 5 ml de pyridine anhydre et

  
de 800 mg d'anhydride acétique a été agitée à la température ambiante pendant une nuit. Le mélange résultant a été dilué avec du benzène et chauffé pendant 3 h à 70[deg.]C. Le mélange réactionnel a

  
été versé dans l'eau glacée. Le mélange résultant a été extrait soigneusement avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a

  
été lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner 1,8 g de 3-tétrahydropyranyl-oxyméthyl-2-(6'-carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-1-acétoxyindane sous forme d'huile.

  

 <EMI ID=66.1> 


  
Les 1,8 g d'acétoxy-jndane préparés comme indiqué cidessus ont été dissous dans 27 ml d'une solution d'acide acétiqueeau-tétrahydrofuranne (5 : 2 : 2) et chauffés à 60[deg.]C pendant llh. Le mélange réactionnel-a été dilué à l'eau et extrait avec de l'éther. L'extrait a été lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé pour donner un résidu huileux qui a été chromatographié sur gel de silice pour donner

  
 <EMI ID=67.1>  acétoxy-indane sous forme d'une huile jaune pâle :

  

 <EMI ID=68.1> 


  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, on a obtenu le 3-hydroxyméthyl-2-(6'-carbométhoxy-hexyl)-1-acétoxyindane :

  

 <EMI ID=69.1> 


  
EXEMPLE 6.- 

  
A un mélange agité de 500 mg de trioxyde de chrome anhydre et de 15 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté, sous atmos-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
mélange résultant a été agité pendant 15 mn à 0[deg.]C, puis pendant 2 h encore à la température ambiante et enfin de nouveau à 0[deg.]C.

  
 <EMI ID=71.1> 

  
de méthylène a été ajoutée rapidement à la solution. Au bout de 15mn d'agitation supplémentaire, on a ajouté 20 ml de benzène anhydre.Le mélange a été filtré à travers de la"Celite" ét lavé avec du benzène.Le filtrat a été évaporé pour donner du 3-formyl-2-(6'-carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-1-acétoxy-indane.

  
 <EMI ID=72.1> 

  
persion à 50% dans l'huile minérale) et de 10 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté à 0[deg.]C sous-atmosphère d'azote 444mg de 2-oxo-

  
 <EMI ID=73.1> 

  
retiré et le mélange a été agité à la température ambiante pendant

  
2 h, puis refroidi de nouveau à 0[deg.]C.

  
On y a ajouté une solution de 170 mg d'aldéhyde préparé comme décrit ci-dessus dans 10 ml de tétrahydrofuranne. L'agitation a été maintenue à la température ambiante pendant 3 h. Après addition de 200 mg d'acide acétique, le mélange résultant a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans le benzène. La solution benzénique a été lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux et de la saumure, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. le- résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner 120 mg de 3-(3'-oxo-1 '-trans-octényl)-2-(6'-carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-1-acétoxy-indane, sous forme d'une huile jaune pâle : 

  

 <EMI ID=74.1> 


  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6, on a

  
 <EMI ID=75.1> 

  
acétoxy-indane : 

  

 <EMI ID=76.1> 


  
 <EMI ID=77.1> 

  

 <EMI ID=78.1> 


  
'EXEMPLE 7.-

  
A une solution de 60 mg de borhydrure de sodium dans 8 ml de méthanol refroidie à -200C, on a ajouté sous atmosphère d'azote une solution de 120 mg de 3-(3'-oxo-1'-trans-octényl)-2-(6'carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-1-acétoxy-indane dans 5 ml de méthanol. 'Au bout de 25 mn, on a ajouté 10 ml d'acétone et on a laissé le mélange se réchauffer à la température ambiante, puis on l'a concentré sous pression réduite pour obtenir un résidu sirupeux qui a été

  
 <EMI ID=79.1>  . avec du chlorure d'ammonium aqueux saturé, de l'eau et de la saumure; séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner 120mg de 3-(3'-hydroxy-1'-trans-octényl)-2-(6'-carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-1-acétoxy-indane.

  

 <EMI ID=80.1> 


  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7, on a

  
 <EMI ID=81.1> 

  
1-acétoxy-indane :

  

 <EMI ID=82.1> 


  
 <EMI ID=83.1> 

  
thoxy-2'-cis-hexényl)-1-acétoxy-indane :

  

 <EMI ID=84.1> 


  
EXEMPLE 8 . - . 

  
A une solution agitée de 210 mg de 3-(3'-oxo-1'-trans-

  
 <EMI ID=85.1>  15 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté goutte à goutte à -78[deg.]C, sous atmosphère d'azote, une solution éthérée d'iodure de méthylmagnésium préparée à partir de 220 mg de magnésium métallique et de 1,28 g d'iodure de méthyle, dans 10 ml d'éther.

  
Au bout de 30 mn, le mélange réactionnel a été versé dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait soigneusement à l'éther. Les extraits éthérés ont été réunis, lavés à la saumure, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice, pour donner 150 mg de 3-(3'-méthyl-3'-hydroxy-1'-trans-octényl)-2-(6'-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
le jaune pâle :

  

 <EMI ID=87.1> 


  
EXEMPLE 9.-

  
Un mélange de 50 mg de 3-(3'-hydroxy-1'-trans-octényl)2-(6'-carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-1-acétoxy-indane, de 10 ml d'une

  
 <EMI ID=88.1> 

  
tassium a été agité pendant-une nuit entière à la température ambiante, puis concentré sous pression réduite pour donner un résidu auquel on a ajouté de l'eau et de l'éther. A la suite de l'établissement de l'équilibre, la phase organique a été lavée à l'eau. Les produits de lavage aqueux ont été réunis et acidifiés soigneusement avec du bisulfate de potassium 2M en présence d'éther. Après établissement de l'équilibre, la phase aqueuse a été extraite soigneusement à l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques ont été réunis, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner 40 mg de

  
 <EMI ID=89.1> 
-1-ol sous forme d'une huile jaune pâle :

  

 <EMI ID=90.1> 


  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 9, on a obte-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
1-ol : 

  

 <EMI ID=92.1> 


  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1>  

  

 <EMI ID=95.1> 


  
EXEMPLE 10.-

  
A un mélange de 120 mg de 3-(3'-hydroxy-1'-trans-octényl)-2-(6'-carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-1-acétoxy-indane et de
90 mg de 2,3-dihydropyranne dans 15 ml de chlorure de méthylène,

  
 <EMI ID=96.1> 

  
Après agitation pendant 10 mn à 0[deg.]C, puis pendant 30 mn à la température ambiante, la solution réactionnelle a été bloquée par addition de bicarbonate de sodium aqueux. Le mélange résultant a été extrait soigneusement avec du chloroforme. Les extraits organiques ont été réunis, lavés à la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner 170 mg de 3-(3'-tétrahydropyranyloxy-1'-trans-octényl)-2-(6'-carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-1acétoxy-indane sous forme d'une huile jaune :

  

 <EMI ID=97.1> 


  
Un mélange de 170 mg de l'éther tétrahydropyranylique préparé comme indiqué ci-dessus et de 200 mg de carbonate de potas-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
pendant une nuit entière à la température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été dilué avec de l'éther. La couche organique a été lavée avec de l'hydroxyde de sodium 2N et avec de l'eau. Les produits de lavage aqueux ont été réunis et acidifiés soigneusement avec du bisulfate de potassium 2M en présence d'éther. Après établissement de l'équilibre, la phase aqueuse

  
a été extraite soigneusement avec de l'acétate d'éthyle. A ces extraits organiques, on a ajouté une solution éthérée de diazométhane, puis la solution a été concentrée pour.donner un résidu, qui a été purifié par chromatographie sur l'alumine et a donné

  
120 mg de 3-(3'-tétrahydropyranyloxy-1'-trans-octényl)-2-(6'-carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-indane-1-ol sous forme d'une huile jaune

  
 <EMI ID=99.1> 

  

 <EMI ID=100.1> 


  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 10, on a

  
 <EMI ID=101.1>  
 <EMI ID=102.1> 
 <EMI ID=103.1> 

  

 <EMI ID=104.1> 


  
EXEMPLE 11.-

  
A un mélange agité de 500 mg de trioxyde de chrome anhydre et de 15 ml de chlorure de méthylène, refroidi à 0[deg.]C, on

  
 <EMI ID=105.1> 

  
résultant a été agité pendant 15 mn à 0[deg.]C et pendant 2h encore à la température ambiante, puis refroidi à -20[deg.]C. Une solution froide

  
 <EMI ID=106.1> 

  
carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-indane-1-ol dans 5 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée rapidement à cette solution. Après agitation pendant 15 mn, on a ajouté 20 ml de benzène..Le mélange a été filtré à travers de la "Celite", lavé avec du benzène et le filtrat a été évaporé sous vide pour donner une substance huileuse brute, qui a été dissoute dans 5 ml d'une solution d'acide acétique-eautétrahydrofuranne (3 : 1 1 ) et chauffée à 50[deg.]C pendant 8 h. Le mélange réactionnel a été évaporé quasiment jusqu'à siccité. Le résidu a été chromatographié sur gel de silice pour donner 85 mg

  
 <EMI ID=107.1> 

  
nyl)-indane-1-one, sous forme d'une nuile jaune pâle :

  

 <EMI ID=108.1> 


  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 11, on a obtenu les composés suivants : 3-(3'-hydroxy-1'-trans-octényl)-

  
 <EMI ID=109.1> 

  

 <EMI ID=110.1> 


  
 <EMI ID=111.1> 

  

 <EMI ID=112.1> 


  
EXEMPLE 12.-

  
A une solution agitée de 30 mg de borhydrure de sodium dans 5 ml de méthanol, refroidie à -20[deg.]C, on a ajouté sous atmosphè- <EMI ID=113.1> 

  
de méthanol.

  
Au bout de 30 mn, la solution réactionnelle a été bloquée par addition goutte à goutte de 5 ml d'acide acétique et le mélange a été concentré sous pression réduite.

  
Le résidu résultant a été dissous dans l'acétate d'éthy-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
octényl)-2-(6'-carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-indane-1-ol .

  

 <EMI ID=115.1> 


  
EXEMPLE 13.-

  
A une solution agitée d'indène (45 g) dans l'éther

  
 <EMI ID=116.1> 

  
d'azote 250 ml d'une solution à 15% de n-butyl-lithium dans le nhexane.

  
Après 30 mn encore d'agitation à -50[deg.]C, on y a ajouté une solution de 150 g de 1,2-dibromoéthane dans 130 ml d'éther à

  
la même température. Après agitation pendant 3 h encore à 0[deg.]C, on

  
a versé le mélange réactionnel dans du chlorure d'ammonium aqueux et de l'eau glacée, puis on l'a extrait à l'éther .La couche éthérée a été séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par distillation pour donner 42 g de 1-(2'-brométhyl)-indène; p.éb. 97[deg.]C/0,1 mmHg.

  
A 1,1 g de magnésium métallique, on a ajouté une solution de 9,9 g de l'halogénoalcoyl-indène préparé comme indiqué cidessus, dans 100 ml d'éther anhydre sous agitation.

  
L'agitation a été maintenue pendant' 30 mn, puis on a refroidi à 15[deg.]C. A ce mélange, on a ajouté une solution de 5 g de n-hexanol fraîchement distillé dans 20 ml d'éther. Le mélange résultant a été agité pendant 3 h encore, puis versé dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait soigneusement à l'éther. Les extraits éthérés ont été réunis, lavés à la saumure, séchés

  
sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner un résidu qui a été chromatographié sur gel de silice et a donné 6,2 g de 1-(3'hydroxy-octyl)-indène sous forme d'une huile jaune.

  
Un mélange de 120 ml d'acide acétique, de 60 ml d'anhydride acétique, de 7,0 g de 1-(3'-hydroxy-octyl)-indène et de 26,8g d'acétate manganique a été chauffé au reflux pendant 30 mn sous-  atmosphère d'azote. Après refroidissement à la température ambiante, l'acétate de manganèse a été extrait par filtration et lavé soigneusement avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu dissous dans l'acétate d'éthyle a été lavé avec de l'eau et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et concentré pour donner
-un mélange brut qui, chromatographié sur gel de silice, a donné <EMI ID=117.1> 

  
acétique sous forme d'une huile jaune :
 <EMI ID=118.1> 
- En suivant le mode opératoire de l'Exemple 13, on a <EMI ID=119.1> 

  
acétique :

  

 <EMI ID=120.1> 


  
EXEMPLE 14.-

  
A une solution de 526 mg de y-lactone d'acide 1-hydroxy3-(3'-acétoxy-octyl)-2-indane-acétique dans 50 ml de toluène anhydre,.refroidie à -60[deg.]C, en a ajouté sous atmosphère d'azote et goutte à goutte 1,1 g d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène. L'agitation et le refroidissement ont été maintenus pendant 1 h, puis on a ajouté avec précaution une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Le mélange a été filtré à travers la "Célite" et le filtrat a été lavé avec de la saumure, séché et concentré pour donner 440mg de y-lactol de 1-hydroxy-3-(3'-hydroxy-octyl)-indane-2acétoaldéhyde sous forme d'huile jaune :

  
 <EMI ID=121.1> 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
8ml de diméthyl-sulfoxyde a été agitée pendant 1,5 h à 70[deg.]C sous atmosphère d'azote et refroidie à la température ambiante.

  
 <EMI ID=123.1>  

  
 <EMI ID=124.1> 

  
A cette solution, on a ajouté 2,66 g de bromure de 4-carboxy-n-butyl-triphénylphosphonium avec 7 ml de diméthylsulfoxyde. Après agitation pendant 5 mn , on y a ajouté une solution de 440 mg de y-lactol de 1-hydroxy-3-(3'-hydroxy-octyl)-indane-

  
 <EMI ID=125.1> 

  
sultant a été agité vigoureusement pendant 2h à la température ambiante.

  
Le mélange réactionnel a été bloqué par addition à un mélange d'eau glacée et d'éther. Après établissement de l'équilibre, on a lavé la phase organique avec de l'hydroxyde de sodium 1N et de l'eau. Les produits de lavage aqueux ont été réunis et acidi.fiés soigneusement avec de l'acide chlorhydrique dilué. La phase

  
 <EMI ID=126.1> 

  
L'extrait organique a été lavé à l'eau, séché et concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été mis en solution dans le tétrahydrofuranne et traité par un'excès de diazo-méthane éthéré.

  
Après évaporation, le résidu a été chromatographié sur gel de silice pour donner 278 mg de 3-(3'-hydroxy-octyl)-2-(6'carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-indane-1-ol sous forme d'huile jaune pâle :

  

 <EMI ID=127.1> 


  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 14, on a obtenu le 3-(3'-méthyl-3'-hydroxy-octyl)-2-(6'-carbométhoxy-2'-cishexényl)-indane-1-ol :

  

 <EMI ID=128.1> 


  
EXEMPLE 15.-

  
 <EMI ID=129.1> 

  
carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-indane-1-ol et de 30 mg de palladium

  
à 5% sur du carbone dans 10 ml d'éthanol a été agité pendant 2h à la température ambiante sous 1 atm d'hydrogène. Le mélange a été filtré à travers de la "Célite", lavé soigneusement à l' éthanol. Le filtrat a été concentré pour donner 95 mg de 3-(3'-hydroxy-octyl)-2-
(6'-carbométhoxy-hexyl)-indane-1-ol sous forme d'.une huile jaune :

  

 <EMI ID=130.1> 
 

  
EXEMPLE 16 . -

  
1 g de bioxyde de manganèse actif a été ajouté à une solution de 100 mg de 3-(3'-hydroxy-octyl)-2-(6'-carbométhoxy-2'cis-hexényl)-indane-1-ol dans le benzène anhydre et le mélange résultant a été maintenu au reflux pendant 6h. Le mélange a été' filtré à travers de la "Célite" et le filtrat a été évaporé pour donner 90mg de 3-(3'-hydroxy-octyl)-2-(6'-carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-indane-1-one sous forme d'huile jaune pâle :

  

 <EMI ID=131.1> 


  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 16, on a

  
 <EMI ID=132.1> 

  
1-one : 

  

 <EMI ID=133.1> 


  
EXEMPLE 17.- 

  
Un mélange de 121 mg de 3-(3'-hydroxy-octyl)-2-(6'-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
actif dans 20 ml de chloroforme anhydre a été agité pendant une nuit entière à la température ambiante. Le mélange résultant a été filtré à travers de la "Célite" et le filtrat a été concentré pour donner
94 mg de 3-(3'-hydroxy-octyl)-2-(6'-carboxy-2'-cis-hexényl)-indane1-ône sous forme d'huile jaune clair :

  

 <EMI ID=135.1> 


  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17, on a obtenu le 3-(3'-hydroxy-octyl)-2-(6'-carboxy-hexyl)-indane-1-one sous forme d'huile :

  

 <EMI ID=136.1> 


  
EXEMPLE 18.- 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
2-(6'-carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-indane-1-one, de 10 ml d'une solution de méthanol-eau (10 : 1) et de 200 mg de carbonate de potassium a été agité pendant une nuit entière à la température ambiante, puis concentré sous pression réduite. A ce résidu résultant, on a ajouté de l'eau et de l'éther et la phase organique a

  
i été lavée avec de l'eau après l'établissement de l'équilibre. Les produits de lavage aqueux ont été réunis et acidifiés soigneusement avec du bisulfate de potassium 2M en présence d'éther. Après équilibrage, la phase aqueuse a été extraite soigneusement à l'éther, *les extraits organiques ont été réunis, séchés sur du sulfate de

  
 <EMI ID=138.1> 

  
octényl)-2-(6'-carboxy-2'-cis-hexényl)-indane-1-one sous forme d'huile Jaune clair : 

  

 <EMI ID=139.1> 


  

 <EMI ID=140.1>

Claims

<EMI ID=141.1>

1. Composé de formule :

<EMI ID=142.1>

dans laquelle chacun des symboles A et X représente un éthylène

<EMI ID=143.1>

2. Composé de formule :

<EMI ID=144.1>

dans laquelle X est un éthylène ou un vinylène; B est un alcoylène

<EMI ID=145.1>

<EMI ID=146.1>

3. Composé de formule :

<EMI ID=147.1>

dans laquelle R et IL représentent chacun un hydrogène ou un

<EMI ID=148.1>

4. Procédé pour la préparation de composés de l'indane de formule :

<EMI ID=149.1>

<EMI ID=150.1>

de l'indane de formule :

<EMI ID=151.1>

dans laquelle R. et R2 ont les significations données ci-dessus et Y est un hydrogène ou un groupe hydroxy-protecteur, avec un réactif de Wittig de formule :

<EMI ID=152.1>

<EMI ID=153.1>

et M est un métal alcalin, et, au cas où Y est un groupe hydroxyprotecteur, à hydrolyser les produits résultants.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant.

6. Procédé pour la préparation de composés de l'indane de formule :

<EMI ID=154.1> dans laquelle A et X représentent chacun l'éthylène ou le vinylène,

<EMI ID=155.1>

<EMI ID=156.1>

<EMI ID=157.1>

ci-dessus, avec un agent réducteur; (b) lorsque R2 est un hydrogène, un composé carbonylique de formule :

<EMI ID=158.1>

<EMI ID=159.1>

ci-dessus, avec un agent réducteur.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réaction est menée dans un solvant.

8. Procédé pour la préparation de composés de l'indane de formule :

<EMI ID=160.1>

dans laquelle A et X représentent chacun un éthylène ou un vinylène,

<EMI ID=161.1> caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé carbonylique de formule :

<EMI ID=162.1>

<EMI ID=163.1>

ci-dessus et Y est un hydrogène ou un groupe hydroxy-protecteur, avec un composé organo-métallique de formule :

<EMI ID=164.1>

<EMI ID=165.1>

un halogénure de magnésium ou un métal alcalin et, si Y est un groupe hydroxy-protecteur, à hydrolyser les produits résultants.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est menée dans un solvant inerte.

10. Procédé pour la préparation de composés de l'indane de formule :

<EMI ID=166.1>

dans laquelle A et X représentent chacun un éthylène ou un vinylène, R et R2 représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle en

<EMI ID=167.1>

<EMI ID=168.1> <EMI ID=169.1>

<EMI ID=170.1>

ci-dessus et Y est un hydrogène ou un groupe hydroxy-protecteur, avec un agent oxydant et, au cas où Y est un groupe hydroxyprotecteur, à hydrolyser les produits résultants.

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant.

12. Composé de formule :

<EMI ID=171.1>

<EMI ID=172.1>

13. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, en.tant qu'ingrédient actif, une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins l'un des composés selon la revendication 1, avec au moins un excipient ou diluant pharmaceutiquement inerte.

14. Utilisation des composés selon la revendication 1

comme médicaments.