BE806848A

BE806848A - Medicament a base d'un derive de la quinoleine

Info

Publication number: BE806848A
Application number: BE137355A
Authority: BE
Inventors: G E Hardtmann
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1972-11-02
Filing date: 1973-10-31
Publication date: 1974-04-30
Also published as: ZA738468B

Description


  Médicament à base d'un dérivé de la quinoléine. 

  
 <EMI ID=1.1> 
 <EMI ID=2.1> 
 dans laquelle

  
R' représente un groupe alkyle contenant de 1 â 8 atomes de

  
carbone,

  
Ri signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6

  
atomes de carbone,

  
 <EMI ID=3.1> 

  
carbone, et

  
 <EMI ID=4.1> 

  
Cependant, aucune application thérapeutique de ce composé n'a été mentionnée jusqu'à présent.

  
La demanderesse a maintenant trouvé que les composés de formule Im possèdent de remarquables propriétés pharmacolo-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
tème nerveux central, comme il ressort des essais effectués sur les animaux de laboratoire.

  
L'action sur le système nerveux central peut être mise en évidence, chez la souris, par les modifications que présente le comportement spontané de l'animal après administration de la substance par voie intrapéritonéale. Le principe de cette méthode a été décrit par. S.Irwin (Gordon Research Conference, Médicinal Chemistry,. 1959) et K.K.Chen (Symposium  <EMI ID=6.1> 

  
Baltimore, 1954), Elle met en jeu une liste de 30 adjectifs définissant les formes et degrés divers de dépression ou d'excitation que manifestent les animaux. Administrés par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre 10 et 200 mg/kg, les composés de formule Im exercent dans cet essai une action sédative sur le système nerveux central qui se traduit par une nette docilité.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
une rêinduction de la narcose barbiturique. On sait. que l'action sédative d'un composé peut être mise en évidence par l'effet de rêinduction qu'il exerce sur la narcose barbiturique. La méthode employée est, en principe, celle décrite par C.A. Winter [J.Pharmacol.exp.Ther. 94, 7, (1948)].

  
Administrés par voie intrapéritonéale à des doses comprises

  
 <EMI ID=8.1> 

  
des tranquillisants à composante de relaxation musculaire, comme il ressort da l'essai à la barre tournante chez la souris et de l'étude des réflexes spinaux chez le chat.

  
 <EMI ID=9.1> 

  
sur une barre horizontale tournant à une vitesse donnée, avant et après administration du composé à essayer. 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
entre 10 et 150 mg/kg, les composés cités diminuent de façon significative le temps pendant lequel les souris arrivent à s'agripper.

  
On a mis en évidence l'aptitude des trois

  
composés cités à diminuer les réflexes monosynaptiques (patellaires) et polysynaptiques (fléchisseurs) chez le chat mâle spinal en C-l. Les réponses sont enregistrées à l'aide d'un appareil approprié. Le composé à essayer est administré dans la veine saphène droite. Administrés à des doses comprises entre 0,5 et

  
 <EMI ID=11.1> 

  
ailleurs le comportement agressif de défense provoqué par décharge électrique chez la souris,

  
Après avoir subi sur les pattes une série d'excitations électriques, les souris présentent entre elles-un comportement agressif de défense caractéristique. On a étudié l'action inhibitrice exercée par ce composé sur cette agressivité en opérant selon une modification d&#65533; la méthode décrite par Tedeschi et coll. dans J. Pharmacol.exp.Therap. 125, 28-34,

  
 <EMI ID=12.1> 

  
comportement agressif de défense des souris.

  
Grâce à ces propriétés, les composés de formule Im peuvent être utilisés en thérapeutique comme tranquillisants mineurs. La dose quotidienne à administrer sera avantageusement comprise entre 60 et 2000 mg de substance active. 

  
;,En.tant que médicaments, les composés de formule Im peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale,

  
 <EMI ID=13.1> 

  
appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions, suspensions, dispersions ou émulsions injectables,

  
ou des suppositoires.

  
Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux

  
 <EMI ID=14.1> 

  
édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra

  
 <EMI ID=15.1>  être revêtus ou non. Le revêtement a pour. but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate

  
 <EMI ID=16.1> 

  
et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin.

  
Les solutions, suspensions, dispersions et émulsions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut.

  
Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc...

  
Les formes médicamenteuses préférées cent les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules.

  
Les compositions pharmaceutiques contiendront d'une façon générale de 1 à 90% en poids de la substance active, de préférence de 3 à 40%.

  
La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple

  
 <EMI ID=17.1> 

  
0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, peur le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose.

  
 <EMI ID=18.1> 

  
jour. 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
Les composés de formule Im préférés du point de vue

  
 <EMI ID=20.1> 

  
Ri représente un groupe alkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, de préférence à chaîne droite, et plus particulièrement

  
 <EMI ID=21.1> 

  
Parmi les composés de formule Im, ceux répondant à la formule I

  

 <EMI ID=22.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=23.1> 

  
carbone,

  
 <EMI ID=24.1> 

  
un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atome,-2 de carbone,  <EMI ID=25.1> 

  
Pour préparer les composas de formule 1 conformément

  
 <EMI ID=26.1> 

  
formule II

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1> 

  
alcalin, cette dernière possibilité étant cependant exclue lorsqu'on désire préparer un composé de formule I dans 'quelle R et R2 sont différents,

  
avec des composés de formule III

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  
8 atomes de carbone et X signifie le chlore, le brome, l'iode ou un reste de formule -OB où B représente un groupe méthane-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
On effectue de préférence la réaction dans un solvant organique inerte, comme par exemple le dioxanne, le diméthyl-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
de formule III est liquide sous les conditions de la réaction, il convient de n'ajouter aucun solvant. On opère avantageusement

  
 <EMI ID=33.1> 

  
représente un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium, on effectue la réaction de préférence & une température comprise

  
 <EMI ID=34.1> 

  
comme &#65533;asee fortes appropriées à utiliser dans ce cas, on peut citer des hydrures, hydroxydes ou carbonates de métaux alcalins, comme par exemple l'hydrure de sodium ou le carbonate de

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou de métal alcalin on met en jeu, par mole de composé de formule II, au moins deux moles du composé de formule III, de préférence un excès.

  
Les composés de formule 1 cinsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.

  
Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés comme décrit ci-après.

  
Pour préparer les composés de formule II dans laquelle

  
 <EMI ID=37.1> 

  
par une base forte de métal alcalin, comme par exemple un hydrure, hydroxyde ou carbonate de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium. On opère à une température comprise entre 0 et 120[deg.], de préférence comprise

  
 <EMI ID=38.1> 

  
in situ. Pour préparer les composés de formule II dans laquelle

  
 <EMI ID=39.1> 

  
peut protéger le groupe hydroxy en position 4 au moyen du groupe triméthylsilyle; ce dernier peut être éliminé après la réaction selon les méthodes habituelles.

  
 <EMI ID=40.1> 

  
représentent l'hydrogène sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus, par exemple comme décrit dans le brevet américain n[deg.] 3 133 928,  <EMI ID=41.1> 

  
Les composée de formule IIa

  

 <EMI ID=42.1> 


  
 <EMI ID=43.1> 

  

 <EMI ID=44.1> 


  
 <EMI ID=45.1> 

  
peuvent être obtenus par réaction des composés de formule IV

  

 <EMI ID=46.1> 


  
dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données, avec des composés de formule V
 <EMI ID=47.1> 
  <EMI ID=48.1> 

  
suite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.

  
 <EMI ID=49.1> 

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1> 

  
hydrolyse et décarboxylation subséquente des composés de formule VI

  

 <EMI ID=52.1> 


  
dans laquelle R3 et R. ont les significations déjà données et R9 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.

  
On effectue avantageusement l'hydrolyse en présence d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium en milieu aqueux, par exemple dans l'eau ou dans une solution aqueuse d'éthanol, et à une température comprise entre 40 et 150[deg.], de préférence comprise entre 80 et 120[deg.]. On acidifie ensuite avantageusement le mélange réactionnel avec, par exemple, de l'acide  <EMI ID=53.1> 

  
d'un solvant tel qu'un hydrocarbure ou un hydrocarbure chloré.

  
Les composés de formule Ilb ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.

  
Les composés de formule VI sont également nouveaux et font partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation.

  
Pour préparer les composés de formule VI, on fait réagir des composés de formule VII

  

 <EMI ID=54.1> 


  
dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données, avec des composés de formule VIII
 <EMI ID=55.1> 
 <EMI ID=56.1>  un atome de métal alcalin.

  
On effectue avantageusement la réaction dans un solvant

  
 <EMI ID=57.1> 

  
ture comprise entre 0 et 150[deg.], de préférence entre 60 et 120[deg.]. Lorsque la réaction fournit un sel de métal alcalin du composé de formule VI désiré, on effectue encore une hydrolyse en milieu neutre ou acide.

  
Les composas de formule VI ainsi obtenus peuvent en-suite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. 

  
Les produits de départ de formule VIII peuvent être obtenus à partir des malonates de dialkyle correspondants, par réaction de ces derniers avec une base forte de métal alcalin telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant organique inerte tel que le diméthylacétamide.

  
Les composés de formules IV, V et VII sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures y sont toutes données en degrés centigrades.

Exemple 1

  
 <EMI ID=58.1> 

  
d'hydrure de sodium lavé avec du pentane, et on chauffe le mélange ainsi obtenu pendarc 2 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite 10,6 g d'iodure de n-butyle et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures. On vers== le mélange réactionnel sur 1,3 litre d'eau froide, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique

  
à 3 reprises avec de l'eau, on la sèche, on la traite au charbon actif, on la filtre et on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans 120 ml d'éther, on refroidit la solution éthérée dans un bain d'acétone et de neige carbonique, on filtre le produit qui a cristallisé et on le lave avec de l'éther froid. On obtient ainsi le composé du titre; il fond à
77-80[deg.].

Exemple 2

  
 <EMI ID=59.1> 

  
A une suspension de 6 g de quinoléine-2,4-dior.e dans
50 ml de diméthylacétamide, on ajoute 1,6 g d'hydrure de sodium

  
 <EMI ID=60.1> 

  
mélange réactionnel à la température ambiante pendant 90 minutes,  <EMI ID=61.1> 

  
puis on agite à la température ambiante pendant 18 heures. On filtre le précipité qui s'est formé, on verse le filtrat dans
200 ml d'eau et on filtre à nouveau le précipité formé, puis on le sèche. On réunit les deux gâteaux de filtration ainsi obtenus et on les fait cristalliser dans du méthanol, ce qui donne la 4-éthoxy-2(lH)-quinoléinone; elle fond à 223-226[deg.].

  
 <EMI ID=62.1> 

  
ne dans 40 ml de diméthylacétamide, on ajoute 0,42 g d'hydrure de sodium à 56% dans de l'huile minérale, lavé au pentane, et on chauffe le mélange ainsi obtenu pendant une heure à 60[deg.]. On filtre le mélange réactionnel à l'abri de l'humidité, on le refroidit, on y ajoute 1,5 g d'iodure de méthyle et on agite pendant 2 heures a la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau froide et on extrait la bouillie ainsi obtenue à 3 reprises avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche et on les évapore sous pression réduite. On fait cristalliser le

  
 <EMI ID=63.1> 

  
4-éthoxy-2(lH)-quinoléinone; elle fond à 80-82[deg.].

Exemple 3

  
 <EMI ID=64.1> 

  
A une suspension de 10 g de 4-hydroxy-2(lH)-quinoléinone dans 100 ml de diméthylacétamide, on ajoute par portions

  
5,4 g d'hydrure de sodium à 57% dans de l'huile minérale, lavé

  
au pentane, et on agite le mélange ainsi obtenu pendant une

  
heure à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte 24 g d'iodure de n-butyle et on agite pendant 3 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation (Rf - 0,85) dans du chloroforme et on chromatographie la solution sur colonne de gel de silice et en couche mince en utilisant, comme êluant, une solution composée de:5% d'éthanol et de 95% de chloroforme. On purifie le produit obtenu
(Rf = 0,75) par distillation à 142-148[deg.] sous 0,1 mm Hg, puis on le fait cristalliser dans l'éther, ce qui donne le composé du titre; il fond à 50-52[deg.].

Exemple 4

  
En procédant comme décrit aux exemples 1.. 2 ou 3 et

  
en employant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés suivants: <EMI ID=65.1> 

  
forme d'une huile.

Exemple 5

  
 <EMI ID=66.1> 

  
On ajoute goutte à goutte, d'abord à la température ambiante, puis brièvement a 120[deg.], une solution de 25 g d'anhy-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
solution de sodiomalonate de diéthyle obtenu en faisant réagir  <EMI ID=68.1> 

  
résidu d'évaporation dans 150 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 100 ml d'éther diéthylique. On filtre le précipité, on évapore le filtrat et on le chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange composé

  
 <EMI ID=69.1> 

  
une huile qui cristallise au repos. On ajoute du pentane et on filtre les cristaux, ce qui donne le composé du titre; il fond à 54-550.

  
 <EMI ID=70.1> 

  
100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On chauffe le mélange ainsi obtenu avec du charbon actif, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N, on filtre le précipité formé, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans

  
 <EMI ID=71.1> 

  
En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en employant une quantité approximativement équivalente du composé ob-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
elle fond à 50-52[deg.].

Exemple 

  
a) En procédant comme décrit :; l'exemple 5a) et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés suivants:  <EMI ID=73.1>  b) En procédant comme décrit aux exemples5b) et 5c), et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés des exemples 4m), 4f), 41), 4n) et 4o).

Claims

<EMI ID=74.1>

1.- Un médicament utilisable notamment comme tranquillib&nt mineur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de <EMI ID=75.1>

formule Im

<EMI ID=76.1>

dans laquelle

R' représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de

carbone,

Ri signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6

atomes de carbone,

<EMI ID=77.1>

carbone, et

<EMI ID=78.1>

; un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

2.- Un médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinoléine répondant à la

<EMI ID=79.1>

<EMI ID=80.1>

dans laquelle

<EMI ID=81.1>

carbone,

<EMI ID=82.1>

<EMI ID=83.1> <EMI ID=84.1>

<EMI ID=85.1>

3.- Un médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérive de la quinoléine choisi parmi la 1-

<EMI ID=86.1>

quinolêinone .

4.- Un médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de

<EMI ID=87.1>

5.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés

<EMI ID=88.1>

avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.

6.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie orale, sous forme de comprimés, de capsules, de poudres, de granulés, d'élixirs, de suspensions ou de sirops.

7.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie parentérale, sous forme de solutions, suspensions, dispersions ou émulsions stériles injectables. 8.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée, peur l'administration par voie rectale, sous forme de suppositoires.

9.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés

en ce qu'ils répondent à la formule I

<EMI ID=89.1>

dans laquelle

R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de

carbone,

<EMI ID=90.1>

atomes de carbone,

R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de

carbone, et

R3 signifie l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome, ou

un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

le substituant R2 ne pouvant toutefois pas représenter le groupe

<EMI ID=91.1>

signifient chacun un atome d'hydrogène.

10.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I

<EMI ID=92.1>

dans laquelle

<EMI ID=93.1>

carbone, <EMI ID=94.1>

<EMI ID=95.1>

carbone, et

R3 signifie l'hydrogène.

11.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés

<EMI ID=96.1>

13.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule VI

<EMI ID=97.1>

<EMI ID=98.1>

carbone, et <EMI ID=99.1>

carbone.

14.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés

<EMI ID=100.1>

15.- Un procédé de préparation des dérivés de la quinoléine répondant à la formule I

<EMI ID=101.1>

dans laquelle

<EMI ID=102.1>

atomes de carbone,

R2 représente un croupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de

carbone, et

<EMI ID=103.1>

un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

le substituant R2 ne pouvant toutefois pas représenter le groupe

<EMI ID=104.1>

signifient chacun un atome d'hydrogène,

<EMI ID=105.1>

(formule II voir page suivante) <EMI ID=106.1> dans laquelle R. et R, ont les significations déjà données, R4 représente l'hydrogène ou un métal alcalin et R- possède la même

<EMI ID=107.1>

que R et R5 représente l'hydrogène ou un métal alcalin, ou

<EMI ID=108.1>

cette dernière possibilité étant cependant exclue lorsqu'on désire

<EMI ID=109.1>

différents,

avec des composés de formule III

<EMI ID=110.1>

dans laquelle R6 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone et X signifie le chlore, le brome, l'iode ou

un reste de formule -OB où B représente un groupe méthanesulfonyle, benzènesulfonyle ou p-toluènesulfonyle,

la réaction étant effectuée en présence d'une base forte lorsque

<EMI ID=111.1>

16.- Un procédé de préparation des dérivés de la quinoléine répondant à la formule VI

<EMI ID=112.1>

dans laquelle

R3 signifie l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome, ou

un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de <EMI ID=113.1>

<EMI ID=114.1>

<EMI ID=115.1>

des composés de formule VIII

<EMI ID=116.1>

<EMI ID=117.1>

un atome de métal alcalin.

17.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.