BE850184A - Nouveaux derives de la 2-oxo-1-pyrrolidine et procede pour leur preparation - Google Patents
Nouveaux derives de la 2-oxo-1-pyrrolidine et procede pour leur preparationInfo
- Publication number
- BE850184A BE850184A BE173913A BE173913A BE850184A BE 850184 A BE850184 A BE 850184A BE 173913 A BE173913 A BE 173913A BE 173913 A BE173913 A BE 173913A BE 850184 A BE850184 A BE 850184A
- Authority
- BE
- Belgium
- Prior art keywords
- emi
- formula
- compound
- oxo
- pyrrolidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 1
- QEWFNTGJRKCBES-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine;sodium Chemical compound [Na].C1CCNC1 QEWFNTGJRKCBES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVQJVAOMYWTLEO-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)C(Cl)=O KVQJVAOMYWTLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBTUTDYXOOUODJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1 LBTUTDYXOOUODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanamide Chemical compound NC(=O)CCCCl XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYVMBSCIEDOIJQ-UHFFFAOYSA-N Squamolone Chemical compound NC(=O)N1CCCC1=O XYVMBSCIEDOIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M ethanimidate Chemical compound CC([O-])=N DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Nouveaux dérivés de la 2-oxo-l-pyrrolidine
et procédé pour leur préparation La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 2-oxo-t-pyrrolidine et un procédé pour leur préparation.
Les nouveaux dérivés suivant l'invention sont des amides N-substitués de la 2-oxo-pyrrolidine de la formule générale
<EMI ID=1.1>
dans laquelle le symbole X représente un radical alcoyle
<EMI ID=2.1>
le symbole R désigne un radical alcoyle ou un groupe aryle et n vaut 1 ou 2.
Le procédé pour la préparation des dérives de la formule I, dans laquelle X et R possèdent les significations définies et n vaut 0, ou 2, consiste à cycliser un amide de l'acide 4-halo-butyrique de la formule
<EMI ID=3.1>
dans laquelle X, R et n possèdent les significations définies et Hal représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de chlore, de brome et d'iode.
La préparation de composés de la formule générale I, dans laquelle X est un radical alcoyle en
<EMI ID=4.1> <EMI ID=5.1>
l'action de l'ammoniac sur un ester ou chlorure d'un
acide 2-oxo-pyrrolidine alcanoïque, suivant le brevet britannique n[deg.] 1.309.692 par décomposition, thermique
du sel d'ammonium d'un tel acide 2-oxo-pyrrolidine alcanoique.
Il est également connu qu'à température élevée, sous un vide poussé, la réaction de l'ammoniac liquide et de la f-butyrolactone conduit au 2-oxo-pyrrolidine N-Y-butyramide (cf. brevet des E.U.A. n[deg.] 3.250.784).
Les composés, dont question ci-dessus, peuvent en outre être préparés par une réduction électro"
<EMI ID=6.1>
demande de brevet yougoslave P 77/76). D'après le brevet allemand 2.507.576, une hydrolyse partielle du 2-oxo-1pyrrolidine acétonitrile conduit au 2-oxo-pyrrolidine acétamide.
Certains de ces composés possèdent
des activités thérapeutiques et conviennent pour le traitement de troubles moteurs, de l'hypertonie, de l'hypercinèse et de troubles de la mémoire. Le plus connu de ces composés est le 2-oxo-pyrrolidine acétamide ou "Piracétam".
Il est en outre connu que dans des conditions réactionnelles spécifiques et en présence de tétrafluoroborate d'argent, les dérivés 4-chl orobutyriques d'esters d'amino-acides subissent une cyclisation en imino-lactones, employées pour la préparation de dérivés N-substitués de
<EMI ID=7.1> <EMI ID=8.1>
Les dérivés 4-chlorobutyriques d'aminoacides peuvent être obtenus en faisant agir le chlorure
<EMI ID=9.1>
ou dans un amino-acide en excès avec un ester ou amide d'acide aminé.
Est également connu un procédé pour la préparation de peptides qui consiste à faire réagir un
ester activé ou un chlorure d'acide correspondant sur
un dérivé de N,O-disilyle d'un acide aminé (cf. L. Birkhofer,
<EMI ID=10.1>
dernier procédé présente l'avantage que le groupe silyle est très aisé à éliminer par la suite sous l'action de
<EMI ID=11.1>
Un procédé général pour la préparation d'amides N-substitués de la 2-oxo-pyrrolidine de la formule I n'a par contre pas encore été décrit.
Si les composés de cette formule I, dans laquelle n = 0 et X représente un pont méthylène ou éthylène, peuvent être préparés par le procédé du brevet britannique
<EMI ID=12.1> quantitatif.
La demanderesse a trouvé qu'il est possible de préparer les composés de la formule générale I, dans laquelle X possède l'une des significations définies et n = 0, d'après le schéma réactionnel ci-après:
<EMI ID=13.1>
Un mode de réalisation préféré des réactions ci-dessus consiste à condenser le chlorure4-chlorobutyrique sur l'amide d'un acide aminé et de
<EMI ID=14.1>
obtenu en milieu alcalin en amide d'acide 2-oxo-pyrrolidine carboxylique.
C'est ainsi qu'une solution de l'amide
<EMI ID=15.1>
aprotique. Le précipité du chlorhydrate de l'amide du glycocolle est séparé par filtration, l'amide libre est régénéré et le-solvant volatil est éliminé du filtrat par évaporation sous vide. Du filtrat résiduel, l'amide du
<EMI ID=16.1>
solvant approprié, dans lequel ce composé est insoluble. / Par addition d'un alcool en présence d'une base minérale
telle que l'hydroxyde de sodium, de potassium, etc, d'une
<EMI ID=17.1>
alcalin d'un amide secondaire, ou d'une résine anionique <EMI ID=18.1>
pyrrolidine acétamide, qui est isolé du mélange réactionnel après élimination du solvant.
' Le procédé suivant l'invention a l'avantage de supprimer l'emploi du sodium métallique
ou de l'hydrure de sodium et de donner le composé recherché avec un rendement très satisfaisant.
Les composés de la formule générale II, pour lesquels X, R et Hal possèdent les significations définies et n vaut 1 ou 2, ne peuvent être préparés
par la réaction du chlorure 4-chlorobutyrique sur un peptamide, parce que ces derniers donnent lieu à une réaction de polymérisation, ou, du fait de la présence
de groupes amino libres, à la cyclisation des d ipept-
1
amides en dicétopipérazines.
La demanderesse a trouvé que la polymérisation ou la cyclisation peut être inhibée en faisant réagir le chlorure chlorobutyrique avec la forme silylée activée de l'acide aminé ou du peptide.
Le produit réactionnel obtenu peut ensuite être transformé de manière connue en dérivé 4-halo-butyrique de la formule II..
Les composés de la formule I peuvent facilement être obtenus avec de bons rendements par une cyclisation intramoléculaire en milieu basique des dérivés 4-halo-butyriques d'amides d'acides amino-carboxyliques de . la: formule II.
<EMI ID=19.1>
conformément au procédé suivant 1 invention, en transformant un asino-acide ou un peptide de la formule
<EMI ID=20.1>
dans laquelle X, R et n possèdent les significations dé- finies, par une méthode connue en dérivé silylé, que
la réaction avec un chlorure 4-halo-butyrique et une hydrolyse transforment en composé de la formule
<EMI ID=21.1>
� dans laquelle X, R, Hal et n possèdent les significations définies.
Le composé de la formule IV est ensuite transformé de manière connue par réaction avec un chlorure d'acide minéral, en particulier le pentachlorure de phosphore,
<EMI ID=22.1>
de l'ammoniac transforme en composé de la formule II, ce
dernier étant soumis en milieu basique à une réaction de cyclisation en amide N-substitué d'acide carboxylique de
la 2-oxo-pyrrolidine de la formule I.
Les réactions ci-dessus sont de préférence réalisées comme suit: Un amino-acide ou un peptide est transformé dans un solvant organique aprotique, à l'aide d'un agent de silylation habituel, tel que le triméthyl- chlorosilane, le diméthyl-dichlorosilane, l'hexaméthyldisalazane, etc, en dérivé silylé activé, puis on ajoute
au mélange réactionnel un chlorure 4-halo-butyrique.
Après une durée réac tionnelle d'environ 60 mn, on hydrolyse par addition d'eau. La solution organique séchée
est ensuite soumise pendant environ 60 mn à une chloration par le pentachlorure de phosphore. Le produit réactionnel solide formé est séparé par filtration et redissous
dans un solvant organique aprotique. L'addition d'ammoniac provoque la formation d'un produit solide, dont la recristallisation dans l'acétate d'éthyle conduit à un dérivé 4-halobutyrique pur de la formule TT-
Sous l'action d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, d'une base organique telle qu'un alcoolate ou un sel de métal alcalin d'un amide secondaire, ou d'une résine échangeuse
<EMI ID=23.1>
carboxylique de la 2-oxo-pyrrolidine . de la formule
<EMI ID=24.1>
de modes opératoires.
EXEMPLE -Il
<EMI ID=25.1>
d'acide Y-amino-butyrique dans 60 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 8,04 ml (60 mmoles) de triméthyl-chlorosilane,
puis goutte à goutte et en agitant la solution de 8,4 ml
(60 mmoles) de triéthyl-amine dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après une agitation de 60 mn à la température ordinaire, la solution réactionnelle est refroidie à 0[deg.]C
et en agitant, on y ajoute 8,4 ml (60 mmoles) supplémentaires de triéthyl-amine. En refroidissant, on ajoute goutte
à goutte la solution de 8,46 g (60 mmoles) de chlorure 4-chloro-butyrique dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après une agitation de 60 mn à la température ordinaire, on sépare le chlorhydrate de triéthyl-amine précipité et lave le filtrat avec 10 ml d'eau. Après séchage de
<EMI ID=26.1>
tement éliminé par distillation et le composé indiqué en tête est obtenu sous forme d'une huile incolore.
A la chromatographie en couche mince sur gel de silice (élution avec un mélange 4:i:i de
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=29.1>
A la suspension de 4,8 g (36 mmoles)
de glycyl-glycocolle dans 60 ml de chlorure de riéthylène,
on ajoute 8,58 g (79 mmoles) de triméthyl-chlorosilane,
puis goutte à goutte et en agitant 8,0 g (79 mmoles)
de triéthyl-amine dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après une agitation de 60 mn à la température ordinaire,
on refroidit la solution à 0[deg.]C, on ajoute 3,69 g (36 mmoles) de triéthyl-amine, puis goutte à goutte 5,12 g (36 mmoles) <EMI ID=30.1>
le chlorhydrate de triéthyl-amine précipité est séparé
<EMI ID=31.1>
d'eau, puis la phase organique est décantée. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle des cristaux formés au repos dans la phase aqueuse, on obtient
le produit indiqué en tête sous forme de paillettes incolores, dont le point de fusion est de 134-136[deg.]C.
Ce composé possède à la chromatographie en couche mince sur gel de silice (élution avec un mélange 3:1:1 d'acétate d'éthyle, d'acide acétique et d'eau; coloration à l'iode) une vitesse de migration Rf de 0,57;
équivalent de neutralisation: calculé : 237
trouvé : 243.
<EMI ID=32.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
avec la {3-alanine, on obtient de manière analogue la
<EMI ID=36.1>
Rf = 0,70 (dans les conditions de l'exemple 2);
<EMI ID=37.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=38.1>
R = H, X = CH2' n = 0, Hal = CI)
En répétant le mode opératoire de l'exemple 1 avec le glycocolle, on obtient le composé indiqué en tête sous forme d'une huile; Rf = 0,70 (dans les conditions de l'exemple 2);
<EMI ID=39.1>
.EXEMPLE 5
Préparation de l'amide du N-(4-chlorobutyryl)-glycocolle
(formule II: R = H, X = CH2, n = 0, Hal = Cl)
En chauffant modérément, on dissout
<EMI ID=40.1>
4-chloro-butyrique dans 50 ml de dioxanne anhydre. Après une agitation de 10 mn à la température ordinaire, on sépare par filtration 8 g de chlorhydrate
d'amide du glycocolle précipité. Par élimination
du dioxanne par distillation sous vide et extraction à l'éther, on obtient 10,5 g (78% du rendement théorique) du composé indiqué en tête, dont le point
de fusion est de 123-125[deg.]C.
A la chromatographie en couche mince sur gel de silice (élution par un mélange 5:5:1 de chlorure de méthylène, d'acétone et de méthanol et coloration à l'iode), on détermine pour ce composé une
<EMI ID=41.1>
Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexan� ou dans l'acétate d'éthyle, on
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
EXEMPLE
<EMI ID=44.1>
On dissout 10 g (48 mmoles) diacide N-(4-chlorobutyryl)-Y-aminobutyrique dans 30 ml de chlorure de méthylène, on refroidit la solution à -15[deg.]C,
<EMI ID=45.1>
de pentachlorure de phosphore. Après avoir poursuivi l'agitation pendant 60 mn supplémentaires, on sépare le précipité cristallisé par filtration et on le redissout dans 80 ml d'un mélange 1:1 de chlorure de méthylène
et de benzène. Dans cette solution, refroidie à 0[deg.]C,
on fait barboter pendant environ 60 mn de l'ammoniac gazeux, puis on sépare le précipité formé par filtration. L'extraction à l'acétate d'éthyle chaud, suivie d'un refroidissement de la solution, conduit à la cristallisation du composé indiqué en tête, dont le point de
<EMI ID=46.1>
La chromatographie en couche mince dans les conditions de l'exemple 1 indique une vitesse de migration Rf de 0,60.
<EMI ID=47.1>
EXEMPLE 7
Préparation de l'amide du N-(4-chlorobutyryl)-glycocolle
(formule II: R = H, X = CH2, n = 1, Hal = Cl)
La suspension de 2,1 g (8 mmoles) de N-(4-chlorobutyryl)-glycyl-glycocolle dans 60 ml de chlorure de méthylène est refroidie à + 5[deg.]C, puis on y
<EMI ID=48.1>
pendant environ 60 mn do l'ammoniac gazeux. Par séparation du précipité formé par filtration, suivie d'une recristal-lisait on dans l'acétate d'éthyle ou l'acétonitrile, on obtient le composé indiqué en tête avec un rendement de 70;5 .
Après recristallisation dans le
dioxanne, ce composé possède un point de fusion de
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
EXEMPLE 8
<EMI ID=51.1>
En répétant le mode opératoire de l'exemple 6 avec la N-(4-chlorobutyryl)-p-alanine: on obtient le composé indiqué en tête, dont le point de fusion, après recristallisation dans le dioxanne, est de 124-126[deg.]C; Rf = 0,76 (dans les conditions de l'exemple 2).
<EMI ID=52.1>
EXEMPLE 9
<EMI ID=53.1>
En répétant- la mode opératoire de
l'exemple 6 avec le N-(4-chlorobutyryl)-glycocolle,
on obtient le composé indiqué en tête, dont le point de fusion, après recristallisation dans l'acétate
<EMI ID=54.1>
chlorure de méthylène, d'acétone et de méthanol et coloration à l'iode), ce composé possède une vitesse
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
Préparation du 2-oxo-1-pyrrolidine acétamide par cyclisation de l'amide du 4-chlorobutyrylglycocolle par l'hydro- xyde de sodium
En chauffant à 50[deg.]C, on ajoute à 10 g
<EMI ID=58.1>
d'éthanol anhydre, puis goutte à goutte et en agitant
<EMI ID=59.1>
Cette solution réactionnelle est ensuite chauffée pendant
10 mn à l'ébullition à reflux, et le chlorure de sodium
<EMI ID=60.1> 1 théorique) du produit indiqué en tête sous forme de i
<EMI ID=61.1>
145-147[deg.]C.
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
butyryl-glycocolle sont dissous par chauffage dans
80 ml de dioxanne. En agitant, on ajoute ensuite à cette solution la suspension de 22 mmoles de butylate tertiaire de sodium dans 20 ml de dioxanne anhydre. Après une agitation du mélange réactionnel de 60 mn à la température ordinaire, on sépare par filtration
<EMI ID=64.1>
Le mode opératoire ci-dessus peut également être réalisé en employant comme agent de cyclisation le méthylate ou l'éthylate de sodium.
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
de l'amide du 4-chlorobutyryl-glycocolle par le pyrrolidinesodium
<EMI ID=67.1>
� sodium dans 200 ml de toluène absolu, refroidie à la
<EMI ID=68.1>
de 4-chlorobutyryl-glycocolle, dissous par chauffage dans
�
200 ml de dioxanne. Après une agitation de 60 mn à la <EMI ID=69.1>
par filtration, élimine le solvant sous vide et obtient par addition d'un mélange d'isopropanol et
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
Préparation du 2-oxo-1-pyrrolidine acétamide par cyclisation de l'amide du 4-chlorobutyryl-glycocolle en présence d'une résine échangeuse anionique
A la suspension de 20 ml de résine échangeuse ionique Dowex-t dans sa forme hydroxylée dans 30 ml d'éthanol anhydre, on ajoute la solution de 2,2 g (12,4 mmoles) d'amide du 4-chlorobutyryl-
<EMI ID=72.1>
agitation de 60 mn entre 20 et 25[deg.]C, on décante la phase liquide, extrait le résidu avec 20 ml d'éthanc?. , puis élimine l'éthanol des extraits réunis par évaporation sous vide. La recristallisation du résidu solide
<EMI ID=73.1>
En faisant passer la solution de l'amide
du 4-chlorobutyryl-glycocolle dans l'éthanol sur une colonne de résine échangeuse, on obtient avec un rendement
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
de N-(4-chlorobutyryl)-Y-aminobutyr-amide dans 5 ml d'éthanol absolu, on ajoute 5 ml d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium dans l'éthanol absolu, puis on agite
la solution réactionnelle pendant 5 heures à la température ordinaire. Le précipité formé est ensuite filtré et le solvant est éliminé du filtrat par distillation, On obtient un résidu huileux, qui cristallise par addition d'isopropanol et d'éther.
Par recristallisation dans ce mélange d'isopropanol et d'éther, on obtient le composé indiqué
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
Préparation de l'amide du 2-oxo-i-pyrrolidine acétyl-
<EMI ID=79.1>
La suspension de 2 g (8 mmoles) d'amide du N-(4-chlorobutyryl)-glycyl-glycocolle dans 50 ml d'éthanol absolu est ajoutée à 20 ml d'une résine échangeuse ionique
<EMI ID=80.1>
3 heures à 25[deg.]C conduit à la dissolution complète de la substance, la résine échangeuse d'ions étant ensuite décantée et le solvant éliminé par distillation. On obtient avec un rendement de 75% un produit, qui cristallise aisément et
<EMI ID=81.1>
A la chromatographie en couche mince dans les 1 conditions de l'exemple 2, ce composé possède une
<EMI ID=82.1>
EXEMPLE 16
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
avec le N-(4-chlorobutyryl)-p-aminopropionamide, on obtient
<EMI ID=85.1>
à la chromatographie en couche mince sur gel de silice dans les conditions de l'exemple 1 étant de 0,53.
.EXEMPLE 17
<EMI ID=86.1>
Par les modes opératoires des exemples 1 et 6, on prépare l'amide de la N-(4-chlorobutyryl)-phényl-
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
Claims (1)
- Par le mode opératoire, décrit àl'exemple 14, on transforme ce composé en 2-oxo- <EMI ID=89.1><EMI ID=90.1>REVENDICATIONS<EMI ID=91.1>formule générale :<EMI ID=92.1>dans laquelle le symbole X représente un radical alcoyleen C à C5- ou un groupe cycloalcoyle., aryle ou aralcoyle,<EMI ID=93.1>aryle et n vaut 1 ou 2.<EMI ID=94.1> <EMI ID=95.1> dans laquelle le symbole X représente un radical alcoyle<EMI ID=96.1>le symbole R désigne un radical alcoyle ou un groupe<EMI ID=97.1>provoque une cyclisation intermoléculaire d'un composé de la formule<EMI ID=98.1><EMI ID=99.1><EMI ID=100.1>parmi les atomes de chlore, de brome et d'iode.5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la cyclisation est provoquée parune substance basique telle qu'une base minérale comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, une base organique comme un alcoolate ou un sel de métal alcalin d'un amide secondaire, surtout par le pyrrolidine-sodium.6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la cyclisation est provoquée parl'action d'une résine échangeuse d'ions dans un solvant organique.<EMI ID=101.1>acide de la formule II est obtenu par condensation d'un <EMI ID=102.1>d'un acide aminé.8. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'un dérivé N-4-halo-butyriqued'un amino-acide ou peptide de la formule II est préparé par l'action de l'ammoniac sur un chlorure d'un composé de la formule<EMI ID=103.1>ttdans laquelle R, X et n possèdent les significations définies et Hal représente un atome d'halogène.9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le composé de la formule IV est obtenu en faisant réagir un dérivé silylé d'un composé de la formule<EMI ID=104.1>dans laquelle R, X et n possèdent les significations définies, avec un chlorure 4-halo-butyrique, suivie d'une hydrolyse.<EMI ID=105.1>caractérisé en ce que la préparation d'un dérivé disilylé d'un composé de la formule III est réalisée par une méthode connue en soi.<EMI ID=106.1>d'amino-acides et de peptides de la formule <EMI ID=107.1> <EMI ID=108.1>définies, n vaut 0, 1 et 2 et Hal représente un atome d'halogène, choisi parmi les atomes dechlore, de brome et d'iode.<EMI ID=109.1>glycocolle.13. Le N-(4-chlorobutyryl)-propionamide.<EMI ID=110.1>glycocolle.<EMI ID=111.1>-i
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU7776A YU39660B (en) | 1976-01-14 | 1976-01-14 | Process for obtaining 2-oxo-1-pyrrolidine acetamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE850184A true BE850184A (fr) | 1977-05-02 |
Family
ID=25548227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BE173913A BE850184A (fr) | 1976-01-14 | 1977-01-07 | Nouveaux derives de la 2-oxo-1-pyrrolidine et procede pour leur preparation |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE850184A (fr) |
| YU (1) | YU39660B (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4824861A (en) * | 1985-06-21 | 1989-04-25 | Isf Societa Per Azioni | Pyrrolidone derivatives and memory enhancement use thereof |
-
1976
- 1976-01-14 YU YU7776A patent/YU39660B/xx unknown
-
1977
- 1977-01-07 BE BE173913A patent/BE850184A/fr not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4824861A (en) * | 1985-06-21 | 1989-04-25 | Isf Societa Per Azioni | Pyrrolidone derivatives and memory enhancement use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU7776A (en) | 1982-02-28 |
| YU39660B (en) | 1985-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2676443A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation. | |
| EP0309324B1 (fr) | Procédé de synthèse d'alpha amino N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides | |
| JPH0463873B2 (fr) | ||
| US4283401A (en) | Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy | |
| EP0011059A1 (fr) | Procédé de préparation de la (+,-) vincadifformine et d'autres dérivés pentacycliques apparentés | |
| EP0346207A1 (fr) | Dérivés d'amino-4 carboxy-3 naphtyridines, leur préparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0082049A2 (fr) | Nouveaux éthers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur préparation, leur application au dédoublement d'alcools ou de certains composés hémiacétaliques et les nouveaux produits dédoublés obtenus | |
| FI81339B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| CA1187879A (fr) | Acylamino-4 aza-1 adamantanes, procede pour leur preparation et application en therapeutique | |
| EP0092194B1 (fr) | Procédé pour l'obtention de semi-esters optiquement actifs | |
| BE850184A (fr) | Nouveaux derives de la 2-oxo-1-pyrrolidine et procede pour leur preparation | |
| EP0251938B1 (fr) | Procédé de synthèse stéréospécifique de dérivés de l'indole | |
| FR2689889A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation. | |
| FR2702220A1 (fr) | Dédoublement enzymatique de dérivés de 4-alkyl-2-pipéridine-carboxylate et utilisation des composés obtenus, comme intermédiaires de synthèse. | |
| EP0634410B1 (fr) | Procédé de préparation d'un dérivé du N-tert.butyl isoquinoline-3-carboxamide et produits intermédiaire de ces procédés | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| EP0433267B1 (fr) | Préparation de l'acide éicosatétraynoique | |
| EP0419297B1 (fr) | Nouveau procédé de séparation d'isomères optiques des dérivés de la dihydro-1,4 pyridine | |
| FR2689890A1 (fr) | Procédé de fabrication d'un dérivé à groupe benzo[b]thiophényle-5 et intermédiaire de fabrication. | |
| EP0008973A2 (fr) | Procédé de fabrication des acides phénoxylactiques, de leurs dérivés et produits obtenus | |
| EP0916657B9 (fr) | Dérivés optiquement actifs de 1-phényle-pyrrolidone | |
| EP0643046A1 (fr) | Acides et chlorures d'acides 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-8-sulfoniques, comme intermédiaires | |
| BE879730R (fr) | Derives d'alkylenediamines | |
| US5959141A (en) | 1-amino-2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid derivatives | |
| JPH08301825A (ja) | ３’−置換−（２−カルボキシシクロプロピル）グリシン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RE | Patent lapsed |
Owner name: PLIVA PHARMACEUTICAL AND CHEMICAL WORKS Effective date: 19870131 Owner name: HELM KARL O. Effective date: 19870131 |