<EMI ID=1.1>
(3,4,5-triméthoxybenzyl)-2,4- diamino= pyrimidine_7 et leur préparation.
La présente invention se rapporte à un groupe de nouveaux composés, à savoir des
<EMI ID=2.1>
à la formule de structure générale suivante:
<EMI ID=3.1>
dans laquelle X représente un acide carboxylique,
tel que l'acide gluconique, lactobionique, pantoténique, etc, contenant une ou plusieurs fonctions hydroxyle
(alcoolique).
Les nouveaux sels de la triméthoprim
sont parfaitement solubles et permettent l'administration de la base active, en milieu aqueux, par voie:d'injection, conjointement avec des sulfamides qui sont également solubles dans l'eau. La solubilité des sels précités
<EMI ID=4.1>
La 5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-2,4-diaminopyrimidine est généralement connue sous l'appellation de "Triméthoprim" qui présente un grand intérêt en médecine comme agent antimicrobien exerçant un effet de potentialisation sur l'action des sulfamides, mais présente une insolubilité marquée même dans les solvants les plus polaires. On parvient à mieux dissoudre la substance dans l'eau et à faible pH, sans néanmoins atteindre une grande solubilité, à moins de maintenir la solution fortement acide, ce qui empêche l'administration par injection.
La plus forte solubilité de la triméthoprim dans l'eau et en milieu acide s'explique facilement en tenant compte de la constitution chimique du produit:
base organique faible (pKa, = 7,30) susceptible de protonation:
<EMI ID=5.1>
Ainsi donc, par réaction chimique entre la triméthoprim (base) et un quelconque composé donneur de protons, il se forme un sel de solubilité variable selon l'anion. Les acides forts, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide méthanesulfonique et les acides moins forts ou faibles, comme l'acide phosphorique et l'acide acétique, produisent avec la triméthoprim des sels peu solubles dans l'eau; au contraire, les acides organiques faibles contenant des fonctions alcooliques se sont révélés être d'excellents solvants de la triméthoprim par réaction mole pour mole.
La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés précités.
Le procédé général d'obtention des sels hydrosolubles de la triméthoprim avec des acides organiques hydroxylés est caractérisé en ce que l'on
fait réagir une solution de l'acide dans de l'eau
sur la quantité équimolaire de triméthoprim, tant
à froid qu'à chaud, en ce qu'on filtre la solution
ainsi obtenue afin d'éliminer pratiquement toute
impureté insoluble résiduelle, permettant ensuite
son emploi direct dans des préparations pharmaceutiques, ou bien en ce qu'on concentre la solution ainsi obtenue sous vide, ou en ce qu'on la lyophilise
afin de la conserver sous la forme de poudre.
Afin de faciliter la compréhension de
ce qui précède, on donne ci-dessous quelques exemples
de mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Il
est bien évident, ces exemples, donnés à pur titre illustratif, ne limitent l'invention en aucune manière.
<EMI ID=6.1>
Préparation de gluconate de triméthoprim en solution aqueuse
A une solution d'acide gluconique (I)
<EMI ID=7.1>
lactones) on ajoute, sous faible agitation et sous
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
sous faible agitation, on le laisse ensuite refroidir de par lui-même, puis on le filtre et on le concentre
<EMI ID=10.1>
loppée suivante:
<EMI ID=11.1>
La chromatographie en couche mince
de la dissolution, réalisée sur du Silicagel GF 254 de Merck en éluant avec un mélange de n-butanol/
<EMI ID=12.1>
un Rf = 0,33, une tache blanche sur fond grisâtre révélée avec du permanganate en milieu alcalin et
qui correspond à un acide gluconique exempt de lactones; de la même manière, à un Rf = 0,74, apparaît une tache de teinte marron clair, correspondant à une triméthoprim. Le titrage de la base (avec de l'acide perchlorique en milieu acétique) et de l'acide (avec de l'hydroxyde de sodium en milieu aqueux) correspond à la formule proposée. Le poids spécifique de la solution est de
<EMI ID=13.1>
EXEMPLE 2
Préparation du lactobionate de triméthoprim en solution
<EMI ID=14.1>
On mélange 25 g d'acide lactobionique
et 20,2 g de triméthoprim à 56 g d'eau distillée. En même temps, on agite magnétiquement le mélange à 50-60[deg.]C jusqu'à dissolution totale; on obtient ainsi une solu-
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
la formule développée suivante:
<EMI ID=17.1>
Avec le système chromatographique de l'exemple précédent et en utilisant le même révélateur, on détecte à un Rf = 0,18, l'acide lactobionique, et
à un Rf = 0,74, on détecte la triméthoprim. Le titrage de l'acide et de la base correspond à la formule proposée; le poids spécifique de la solution est de
<EMI ID=18.1>
EXEMPLE 3
Préparation du pantoténate de triméthoprim
On garnit une colonne chromatographique d'une hauteur de 40 cm et d'un diamètre interne de 3 cm d'une résine échangeuse de cations du type fortement acide (Ionenaustaucher I de Merck ou Amberlite IR-120
de R. Haas), on lave la résine avec de l'eau distillée
et on la régénère avec l'addition goutte à goutte (environ une goutte/seconde) de 130 ml d'acide chlorhydrique con-
<EMI ID=19.1>
de l'eau au même débit et finalement à un débit plus rapide jusqu'à neutralité et absence totale de chlorure. Ensuite, on fait passer par la colonne fraîchement régé-
<EMI ID=20.1> (ou de sodium) dans 287 g d'eau distillée, en commençant à recueillir l'éluat aussitôt que l'on observe une diminution sensible du pH; on lave
avec de l'eau distillée et on recueille le produit dans un récipient refroidi de l'extérieur avec de
la glace afin d'éviter l'hydrolyse de l'acide pantoténique libéré dans la colonne. Aussitôt que
le pH revient à la neutralité, on arrête le lavage
à l'eau et on homogénéise la totalité de l'éluat par agitation. On additionne la solution d'acide panto- ténique obtenue de triméthoprim sous faible agitation jusqu'à ce qu'il ne dissolve plus de base et on procède ensuite à une filtration, puis à une concentration sous un vide de 5 mm de Hg jusqu'à approxima- tivement 1/4 du volume initial. On obtient ainsi une
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
La chromatographie en couche mince, réalisée en éluant avec un mélange de benzène/
<EMI ID=24.1>
et en utilisant une solution de vert de bromocrésol comme révélateur, présente à un Rf = 0,35 une tache bleu-violet de triméthoprim et à un Rf = 0,42, une tache jaune d'acide pantoténique. La densité de la solution est de 1,073 et son pH est de 5,7.
Par la lyophilisation de la solution aqueuse on obtient un produit blanc sous forme de poudre dont l'analyse correspond à la formation du sel précédemment décrit.
Poids moléculaire: 509,50.
Le produit se décompose en fondant à partir de 75[deg.]C.
La détermination de la composition correspond à 43,02% d'acide pantoténique et à 56,97% de triméthoprim.
On réalise une chromatographie en couche
<EMI ID=25.1>
solution aqueuse à 2% du produit en employant, à titre d'éluant, un mélange d'acétone, d'acide acétique, de méthanol et de benzène (5:5:20:70). On constate l'apparition d'une tache visible à la lumière ultra-violette à un Rf = 0,4 (triméthoprim) et lorsque l'on 'utilise du vert de bromocrésol comme révélateur, on obtient deux taches, à savoir une tache bleue de triméthoprim
<EMI ID=26.1>
pantoténique.
Solubilité: parfa.itement soluble à 30%
<EMI ID=27.1>
REVENDICATIONS
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
répondant à la formule générale suivante:
<EMI ID=30.1>
dans laquelle X représente un acide carboxylique,
tel que l'acide gluconique, lactobionique, pantoténique,
etc, contenant une ou plusieurs fonctions hydroxyle
(alcoolique).
2. Procédé d'obtention de sels hydrosolubles de la triméthoprim, tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la triméthoprim, en milieu aqueux, sur un acide organique polyhydroxylé.
<EMI ID = 1.1>
(3,4,5-trimethoxybenzyl) -2,4-diamino = pyrimidin_7 and their preparation.
The present invention relates to a group of novel compounds, namely
<EMI ID = 2.1>
to the following general structural formula:
<EMI ID = 3.1>
in which X represents a carboxylic acid,
such as gluconic, lactobionic, pantotenic acid, etc., containing one or more hydroxyl functions
(alcoholic).
The new salts of trimethoprim
are perfectly soluble and allow the administration of the active base, in aqueous medium, by injection route, together with sulfonamides which are also soluble in water. The solubility of the above salts
<EMI ID = 4.1>
5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -2,4-diaminopyrimidine is generally known under the name of "Trimethoprim" which is of great interest in medicine as an antimicrobial agent exerting a potentiating effect on the action of sulfonamides. , but exhibits marked insolubility even in the most polar solvents. The substance is better dissolved in water and at low pH, without achieving high solubility, unless the solution is maintained strongly acidic, which prevents administration by injection.
The higher solubility of trimethoprim in water and in an acidic environment is easily explained by taking into account the chemical constitution of the product:
weak organic base (pKa, = 7.30) susceptible to protonation:
<EMI ID = 5.1>
Thus, by chemical reaction between trimethoprim (base) and any proton donor compound, a salt of variable solubility depending on the anion is formed. Strong acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid and methanesulfonic acid, and weaker or weak acids, such as phosphoric acid and acetic acid, together with trimethoprim produce salts which are poorly soluble in the acid. water; on the contrary, weak organic acids containing alcoholic functions have proved to be excellent solvents for trimethoprim by mole for mole reaction.
The present invention also relates to a process for preparing the abovementioned compounds.
The general process for obtaining water-soluble salts of trimethoprim with hydroxylated organic acids is characterized in that one
reacts a solution of the acid in water
on the equimolar amount of trimethoprim, both
cold than hot, in that the solution is filtered
thus obtained in order to eliminate practically any
residual insoluble impurity, then allowing
its direct use in pharmaceutical preparations, or in that the solution thus obtained is concentrated under vacuum, or in that it is lyophilized
in order to keep it in the form of powder.
In order to facilitate the understanding of
the above, we give below some examples
for implementing the method according to the invention. he
is obvious, these examples, given purely by way of illustration, do not limit the invention in any way.
<EMI ID = 6.1>
Preparation of trimethoprim gluconate in aqueous solution
Has a solution of gluconic acid (I)
<EMI ID = 7.1>
lactones) are added, with gentle stirring and
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
with gentle stirring, it is then allowed to cool by itself, then it is filtered and concentrated
<EMI ID = 10.1>
next loppy:
<EMI ID = 11.1>
Thin layer chromatography
of the dissolution, carried out on Silicagel GF 254 from Merck, eluting with a mixture of n-butanol /
<EMI ID = 12.1>
an Rf = 0.33, a white spot on a grayish background revealed with permanganate in an alkaline medium and
which corresponds to a gluconic acid free of lactones; in the same way, at an Rf = 0.74, a spot of light brown tint appears, corresponding to a trimethoprim. The titration of the base (with perchloric acid in acetic medium) and of the acid (with sodium hydroxide in aqueous medium) corresponds to the proposed formula. The specific gravity of the solution is
<EMI ID = 13.1>
EXAMPLE 2
Preparation of trimethoprim lactobionate in solution
<EMI ID = 14.1>
25 g of lactobionic acid are mixed
and 20.2 g of trimethoprim in 56 g of distilled water. At the same time, the mixture is magnetically stirred at 50-60 [deg.] C until complete dissolution; we thus obtain a solution
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
the following structural formula:
<EMI ID = 17.1>
With the chromatographic system of the previous example and using the same developer, lactobionic acid is detected at Rf = 0.18, and
at Rf = 0.74, trimethoprim is detected. The titration of the acid and the base corresponds to the proposed formula; the specific gravity of the solution is
<EMI ID = 18.1>
EXAMPLE 3
Preparation of trimethoprim pantotenate
A chromatographic column with a height of 40 cm and an internal diameter of 3 cm is packed with a cation exchange resin of the strongly acid type (Ionenaustaucher I from Merck or Amberlite IR-120
by R. Haas), the resin is washed with distilled water
and regenerated with the dropwise addition (about one drop / second) of 130 ml of hydrochloric acid.
<EMI ID = 19.1>
water at the same flow rate and finally at a faster flow rate until neutrality and total absence of chloride. Then we pass through the freshly regenerated column.
<EMI ID = 20.1> (or sodium) in 287 g of distilled water, starting to collect the eluate as soon as a significant decrease in pH is observed; we wash
with distilled water and the product is collected in a container cooled from the outside with
ice to prevent hydrolysis of pantotenic acid released in the column. As soon as
the pH returns to neutrality, the washing is stopped
with water and all of the eluate is homogenized by stirring. The pantotenic acid solution obtained from trimethoprim is added with gentle stirring until it no longer dissolves base and then filtration is carried out, followed by a concentration under a vacuum of 5 mm Hg to to approximately 1/4 of the original volume. We thus obtain a
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
Thin layer chromatography, carried out eluting with a mixture of benzene /
<EMI ID = 24.1>
and using a bromocresol green solution as a developer, exhibits at Rf = 0.35 a blue-violet spot of trimethoprim and at Rf = 0.42 a yellow spot of pantotenic acid. The density of the solution is 1.073 and its pH is 5.7.
By lyophilization of the aqueous solution, a white product is obtained in powder form, the analysis of which corresponds to the formation of the salt described above.
Molecular Weight: 509.50.
Product decomposes on melting starting at 75 [deg.] C.
The determination of the composition corresponds to 43.02% pantotenic acid and 56.97% trimethoprim.
Layer chromatography is carried out
<EMI ID = 25.1>
2% aqueous solution of the product, using, as eluent, a mixture of acetone, acetic acid, methanol and benzene (5: 5: 20: 70). The appearance of a spot visible in ultra-violet light at an Rf = 0.4 (trimethoprim) is observed and when bromocresol green is used as a developer, two spots are obtained, namely a blue spot. trimethoprim
<EMI ID = 26.1>
pantotenic.
Solubility: perfectly soluble at 30%
<EMI ID = 27.1>
CLAIMS
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
responding to the following general formula:
<EMI ID = 30.1>
in which X represents a carboxylic acid,
such as gluconic, lactobionic, pantotenic acid,
etc, containing one or more hydroxyl functions
(alcoholic).
2. Process for obtaining water-soluble salts of trimethoprim, as defined in claim 1, characterized in that the trimethoprim is reacted, in aqueous medium, with a polyhydroxylated organic acid.