BE850975A - Sels hydrosolubles de la trimethoprim (5-(3,4,5-trimethoxybenzyl) -2,4-diaminopyrimidine) et leur preparation - Google Patents
Sels hydrosolubles de la trimethoprim (5-(3,4,5-trimethoxybenzyl) -2,4-diaminopyrimidine) et leur preparationInfo
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Description
<EMI ID=1.1> (3,4,5-triméthoxybenzyl)-2,4- diamino= pyrimidine_7 et leur préparation. La présente invention se rapporte à un groupe de nouveaux composés, à savoir des <EMI ID=2.1> à la formule de structure générale suivante: <EMI ID=3.1> dans laquelle X représente un acide carboxylique, tel que l'acide gluconique, lactobionique, pantoténique, etc, contenant une ou plusieurs fonctions hydroxyle (alcoolique). Les nouveaux sels de la triméthoprim sont parfaitement solubles et permettent l'administration de la base active, en milieu aqueux, par voie:d'injection, conjointement avec des sulfamides qui sont également solubles dans l'eau. La solubilité des sels précités <EMI ID=4.1> La 5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-2,4-diaminopyrimidine est généralement connue sous l'appellation de "Triméthoprim" qui présente un grand intérêt en médecine comme agent antimicrobien exerçant un effet de potentialisation sur l'action des sulfamides, mais présente une insolubilité marquée même dans les solvants les plus polaires. On parvient à mieux dissoudre la substance dans l'eau et à faible pH, sans néanmoins atteindre une grande solubilité, à moins de maintenir la solution fortement acide, ce qui empêche l'administration par injection. La plus forte solubilité de la triméthoprim dans l'eau et en milieu acide s'explique facilement en tenant compte de la constitution chimique du produit: base organique faible (pKa, = 7,30) susceptible de protonation: <EMI ID=5.1> Ainsi donc, par réaction chimique entre la triméthoprim (base) et un quelconque composé donneur de protons, il se forme un sel de solubilité variable selon l'anion. Les acides forts, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide méthanesulfonique et les acides moins forts ou faibles, comme l'acide phosphorique et l'acide acétique, produisent avec la triméthoprim des sels peu solubles dans l'eau; au contraire, les acides organiques faibles contenant des fonctions alcooliques se sont révélés être d'excellents solvants de la triméthoprim par réaction mole pour mole. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés précités. Le procédé général d'obtention des sels hydrosolubles de la triméthoprim avec des acides organiques hydroxylés est caractérisé en ce que l'on fait réagir une solution de l'acide dans de l'eau sur la quantité équimolaire de triméthoprim, tant à froid qu'à chaud, en ce qu'on filtre la solution ainsi obtenue afin d'éliminer pratiquement toute impureté insoluble résiduelle, permettant ensuite son emploi direct dans des préparations pharmaceutiques, ou bien en ce qu'on concentre la solution ainsi obtenue sous vide, ou en ce qu'on la lyophilise afin de la conserver sous la forme de poudre. Afin de faciliter la compréhension de ce qui précède, on donne ci-dessous quelques exemples de mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Il est bien évident, ces exemples, donnés à pur titre illustratif, ne limitent l'invention en aucune manière. <EMI ID=6.1> Préparation de gluconate de triméthoprim en solution aqueuse A une solution d'acide gluconique (I) <EMI ID=7.1> lactones) on ajoute, sous faible agitation et sous <EMI ID=8.1> <EMI ID=9.1> sous faible agitation, on le laisse ensuite refroidir de par lui-même, puis on le filtre et on le concentre <EMI ID=10.1> loppée suivante: <EMI ID=11.1> La chromatographie en couche mince de la dissolution, réalisée sur du Silicagel GF 254 de Merck en éluant avec un mélange de n-butanol/ <EMI ID=12.1> un Rf = 0,33, une tache blanche sur fond grisâtre révélée avec du permanganate en milieu alcalin et qui correspond à un acide gluconique exempt de lactones; de la même manière, à un Rf = 0,74, apparaît une tache de teinte marron clair, correspondant à une triméthoprim. Le titrage de la base (avec de l'acide perchlorique en milieu acétique) et de l'acide (avec de l'hydroxyde de sodium en milieu aqueux) correspond à la formule proposée. Le poids spécifique de la solution est de <EMI ID=13.1> EXEMPLE 2 Préparation du lactobionate de triméthoprim en solution <EMI ID=14.1> On mélange 25 g d'acide lactobionique et 20,2 g de triméthoprim à 56 g d'eau distillée. En même temps, on agite magnétiquement le mélange à 50-60[deg.]C jusqu'à dissolution totale; on obtient ainsi une solu- <EMI ID=15.1> <EMI ID=16.1> la formule développée suivante: <EMI ID=17.1> Avec le système chromatographique de l'exemple précédent et en utilisant le même révélateur, on détecte à un Rf = 0,18, l'acide lactobionique, et à un Rf = 0,74, on détecte la triméthoprim. Le titrage de l'acide et de la base correspond à la formule proposée; le poids spécifique de la solution est de <EMI ID=18.1> EXEMPLE 3 Préparation du pantoténate de triméthoprim On garnit une colonne chromatographique d'une hauteur de 40 cm et d'un diamètre interne de 3 cm d'une résine échangeuse de cations du type fortement acide (Ionenaustaucher I de Merck ou Amberlite IR-120 de R. Haas), on lave la résine avec de l'eau distillée et on la régénère avec l'addition goutte à goutte (environ une goutte/seconde) de 130 ml d'acide chlorhydrique con- <EMI ID=19.1> de l'eau au même débit et finalement à un débit plus rapide jusqu'à neutralité et absence totale de chlorure. Ensuite, on fait passer par la colonne fraîchement régé- <EMI ID=20.1> (ou de sodium) dans 287 g d'eau distillée, en commençant à recueillir l'éluat aussitôt que l'on observe une diminution sensible du pH; on lave avec de l'eau distillée et on recueille le produit dans un récipient refroidi de l'extérieur avec de la glace afin d'éviter l'hydrolyse de l'acide pantoténique libéré dans la colonne. Aussitôt que le pH revient à la neutralité, on arrête le lavage à l'eau et on homogénéise la totalité de l'éluat par agitation. On additionne la solution d'acide panto- ténique obtenue de triméthoprim sous faible agitation jusqu'à ce qu'il ne dissolve plus de base et on procède ensuite à une filtration, puis à une concentration sous un vide de 5 mm de Hg jusqu'à approxima- tivement 1/4 du volume initial. On obtient ainsi une <EMI ID=21.1> <EMI ID=22.1> <EMI ID=23.1> La chromatographie en couche mince, réalisée en éluant avec un mélange de benzène/ <EMI ID=24.1> et en utilisant une solution de vert de bromocrésol comme révélateur, présente à un Rf = 0,35 une tache bleu-violet de triméthoprim et à un Rf = 0,42, une tache jaune d'acide pantoténique. La densité de la solution est de 1,073 et son pH est de 5,7. Par la lyophilisation de la solution aqueuse on obtient un produit blanc sous forme de poudre dont l'analyse correspond à la formation du sel précédemment décrit. Poids moléculaire: 509,50. Le produit se décompose en fondant à partir de 75[deg.]C. La détermination de la composition correspond à 43,02% d'acide pantoténique et à 56,97% de triméthoprim. On réalise une chromatographie en couche <EMI ID=25.1> solution aqueuse à 2% du produit en employant, à titre d'éluant, un mélange d'acétone, d'acide acétique, de méthanol et de benzène (5:5:20:70). On constate l'apparition d'une tache visible à la lumière ultra-violette à un Rf = 0,4 (triméthoprim) et lorsque l'on 'utilise du vert de bromocrésol comme révélateur, on obtient deux taches, à savoir une tache bleue de triméthoprim <EMI ID=26.1> pantoténique. Solubilité: parfa.itement soluble à 30% <EMI ID=27.1> REVENDICATIONS <EMI ID=28.1> <EMI ID=29.1> répondant à la formule générale suivante: <EMI ID=30.1> dans laquelle X représente un acide carboxylique, tel que l'acide gluconique, lactobionique, pantoténique, etc, contenant une ou plusieurs fonctions hydroxyle (alcoolique). 2. Procédé d'obtention de sels hydrosolubles de la triméthoprim, tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la triméthoprim, en milieu aqueux, sur un acide organique polyhydroxylé.
Claims (1)
- 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide organique polyhydroxyléest l'acide gluconique, l'acide lactonionique ou l'acide pantoténique.4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que la réactiona lieu entre des quantités équimolaires des réactifs,en ce qu'on filtre ensuite la solution ainsi obtenueafin d'éliminer pratiquement toutes les impuretés résiduelles insolubles. .5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la solution filtrée est concentrée <EMI ID=31.1>6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la solution filtrée est lyophilisée ou atomisée afin de la conserver sous la forme de poudre.
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Cited By (1)
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| EP0048298A1 (fr) * | 1980-09-23 | 1982-03-31 | LUDWIG HEUMANN & CO GMBH | Utilisation d'embonate de 2,4-diamino-benzylpyrimidines |
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1977
- 1977-02-01 BE BE174564A patent/BE850975A/fr unknown
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