BE851223A - Procede de preparation de 5(6)-phenylsulfinyl-2-benzimidazol-carbamate de methyle - Google Patents
Procede de preparation de 5(6)-phenylsulfinyl-2-benzimidazol-carbamate de methyleInfo
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Description
SYNTEX (U.S.A.) INC. à Palo Alto, Californie (Etats-Unis d'Amérique) La présente invention qui est due à Monsieur Colin C.Beard lequel a cédé ses droits à la demanderesse, se rapporte à un procédé de préparation du 5(6)-phénylsulfinyl-2-benzimidazol-carbamate de méthyle (III), agent anthelmintique connu qui est décrit dans le brevet américain No 3.929.821. Le procédé consiste à faire réagir du 1,2-diamino-5-phénylsulfinylbenzène (I) avec un réactif (II) préparé en faisant réagir de la S-méthyl-isothiourée ou un sel de celle-ci et un chloro-formiate d'alcoyle conformément à la réaction suivante : <EMI ID=1.1> Les matières premières pour cette réaction sont le 1,2-diamino-4-phénylsulfinylbenzène (I) et le réactif (II) qui est un produit de réaction de la S-méthyl-isothiourée <EMI ID=2.1> avec un chloroformiate <EMI ID=3.1> préparée par là méthode enseignée dans le brevet belge No 809.234. Le réactif (ci-après "réactif" ou "produit de réaction") peut être préparé en faisant réagir la thiourée avec des quantités environ équimolaires de sulfate de diméthyle ou, de préférence, de chloroformiate de méthyle à des températures élevées, par exemple d'environ 20 à 100[deg.]C, pour former la S-méthyl-isothiourée (ou son sel de H2S04 ou de HCl). On préfère l'utilisation de chloroformiate-de méthyle parce que le sulfate de diméthyle est un produit chimique extrêmement dangereux à manipuler. La S-méthyl-isothiourée, de préférence sous forme de son sel chlorure, est alors mise à réagir avec un excès molaire de chloroformiate de méthyle (c'est-à-dire plus de 1 mole mais de préférence moins de 2,5 moles de chloroformiate de méthyle par mole de S-méthyl-isothiourée) en présence d'une base aqueuse appropriée comme de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium, etc., à des tempéra- <EMI ID=4.1> pour former le produit de réaction désiré qui est supposé être un mélange de composés pouvant être représentés par <EMI ID=5.1> où X est H ou -COOCH3. De préférence le produit de réaction est préparé en faisant réagir 1 mole de S-méthyl-isothiourée (ou de son sel) avec 1,9 à 2,5 moles de chloroformiate de méthyle. Le produit résultant est substantiellement insoluble dans l'eau et peut ainsi être séparé par filtration et utilisé dans le procédé de la présente invention. Ou bien, on peut extraire le produit désiré avec un solvant organique approprié comme un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène, etc., le benzène, le toluène ou d'autres solvants hydrocarbonés et l'isoler par évaporation du solvant. D'un autre côté le produit de réaction est de préférence utilisé in situ pour la mise en oeuvre du procédé de la présente invention. Le procédé de la présente invention est exécuté en faisant réagir le réactif (II) dans un solvant protique comme l'eau ou un alcool dans des conditions acides (pH de 2 à 7) avec le l,2-diamino-5-phénylsulfinylbenzène <EMI ID=6.1> reflux pendant environ 2 à 4 heures. Dans la méthode préférée, le réactif (II) est préparé in situ, le pH de la solution est ajusté à une valeur comprise entre 2 et 7 en utilisant de l'acide acétique ou tout autre acide approprié non perturbateur, on ajoute une solution du composé (I) dans un alcool comme le méthanol et on chauffe le mélange à reflux pendant environ 2 à 3 heures. Le présent procédé sera plus complètement compris en se rapportant aux exemples suivants . Exemple 1 Ceci est un exemple du procédé de la présente invention dans lequel le réactif (II) est formé et mis à réagir in situ. On traite un mélange de 2,2 g (0,029 mole) de thiourée et de 3 ml d'eau avec 2,5 ml (0,033 mole) de chloroformiate de méthyle à la température ambiante. Après que la réaction a baissé et que le mélange est devenu <EMI ID=7.1> 30 minutes. Puis on refroidit la solution dans de la glace et on la traite avec 3 ml (0,039 mole) de chloroformiate de méthyle, traitement immédiatement suivi de l'addition d'une solution de 3,3 g d'hydroxyde de sodium et de 10 ml d'eau à 0-10[deg.]C. Quand l'addition est terminée, on agite le mélange à 15-20[deg.]C pendant 2 heures et l'on ajoute un mélange de 15 ml de méthanol, 2,3 g de l,2-diamino-4phénylsulfinylbenzène (0,010 mole) et 2 ml d'acide acétique. On chauffe à reflux le mélange résultant pendant 2 à 3 heures. On refroidit le mélange, on le filtre et on lave le produit avec de l'eau et du méthanol pour obtenir du <EMI ID=8.1> essentiellement pur. Exemple 2 Dans cet exemple le réactif (II) est isolé et séché avant d'entrer en réaction avec le 1,2-diamino- 4-phénylsulfinylbenzène. On ajoute goutte à goutte 43,6 ml (0,564 mole) de chloroformiate de méthyle à 40 g (0,525 mole) de thiourée tout en agitant dans 50 ml d'eau désionisée. On laisse la température monter à environ 45[deg.]C. Quand l'addition est achevée, on chauffe le récipient de réaction à reflux et le maintient ainsi pendant 45 minutes. On re- froidit le mélange résultant à 10[deg.]C et l'on y ajoute 81,5 ml de chloroformiate de méthyle. Par la suite on ajoute goutte à goutte une solution de 67,0 g d'hydroxyde de sodium dans 275 ml d'eau désionisée dans le récipient à environ 10[deg.]0. Quand l'addition est terminée, on laisse la température remonter à la température ambiante et l'on agite le mélange pendant 1/2 heure. Par la suite on ajoute 300 ml de chlorure de méthylène et l'on agite le mélange pendant environ 10 minutes pour extraire le réactif (II) dans le chlorure de méthylène. On décante la couche organique de chlorure de méthylène et on extrait la couche aqueuse avec 75 ml de chlorure de méthylène. On combine les deux couches organiques et on les lave deux fois avec 100 ml d'eau désionisée. On chasse le chlorure de méthylène jusqu'à un faible volume et on le déplace atmosphériquement dans du méthanol. Puis on enlève le méthanol par évapora- tion jusqu'environ un reste de 150 ml et on refroidit le mélange.à-la température ambiante, on le noie avec 670 ml d'eau et on le laisse reposer pendant environ 1/2 heure. Puis on sépare le produit par filtration et on le sèche <EMI ID=9.1> A 40,0 g de l,2-diamino-4-phénylsulfinylbenzène (0,172 mole) dans 186 ml de méthanol et 300 ml d'eau désionisée, on ajoute 45,5 g de réactif (II) purifié tout en agitant. Par la suite on ajoute 45 ml d'acide acétique et l'on chauffe le mélange à reflux et le maintient ainsi pendant 3 heures. Puis on refroidit le mélange à environ 15[deg.]C et on le laisse reposer pendant environ 1/2 heure, on sépare par filtration le 5(6)-phénylsulfinyl2-benzimidazol-carbamate de méthyle résultant et on le lave bien avec de l'eau. On lave la matière avec du méthanol et on la sèche sous vide à 60[deg.]C. Exemple 3 Dans ce procédé on isole le réactif (II) simplement par filtration et on ne l'extrait pas comme à l'exemple II. Dans un récipient de réaction approprié on ajoute 42,5 ml (0,55 mole) de chloroformiate de méthyle à 38 g (0,499 mole) de thiourée tout en agitant dans 35 ml d'eau désionisée. On laisse la température monter à environ <EMI ID=10.1> le mélange de réaction pendant 45 minutes. Puis on refroidit <EMI ID=11.1> 73,4 ml (0,949 mole) de chloroformiate de méthyle. Par la suite on ajoute une solution de 65,1 g d'hydroxyde de sodium et de 230 ml d'eau désionisée en une période d'environ une heure tout en maintenant la température du réci- <EMI ID=12.1> laisse la température remonter à la température ambiante et on la maintient pendant environ 1/2 heure. On filtre le mélange de réaction et on le lave à l'eau jusqu' à ce que les liquides de lavage soient essentiellement neutres. On ajoute alors le gâteau humide dans un récipient de réaction approprié et on y ajoute 186 ml de méthanol, 200 ml d'eau désionisée et 59,1 ml d'acide acétique. Puis on ajoute 40 g (0,17 mole) de l,2-diamino-4phénylsulfinylbenzène au récipient de réaction et l'on chauffe le mélange à reflux et le maintient ainsi pendant 3 heures. On refroidit le mélange de réaction à environ <EMI ID=13.1> On sépare le produit brut par filtration et on le lave bien avec de l'eau, puis avec du méthanol, et on le sèche sous vide à 60[deg.]C pour obtenir un bon rendement en le 5(6)-phénylsulfinyl-2-benzimidazol-carbamate de méthyle désiré. Exemple 4 Cet exemple mentionne un procédé de préparation du réactif (II) par réaction de la thiourée et du sulfate de diméthyle et réaction du sel de S-méthyl-isothiouranium ainsi obtenu avec du chloroformiate de méthyle. On ajoute 10,8 ml (0,116 mole) de sulfate de diméthyle goutte à goutte à un mélange de 13,5 g (0,177 mole) de thiourée et de 6,75 ml d'eau. Lorsque l'addition est achevée et que la réaction initiale a baissé, on chauffe à reflux la solution pendant environ 2 heures. On traite la suspension résultante de sulfate de S-méthyl- <EMI ID=14.1> de méthyle à 10-1500,puis on ajoute graduellement une solution de 22,6 g d'hydroxyde de sodium dans 93 ml d'eau à 15-22[deg.]C. On agite la suspension résultante de. réactif pen- <EMI ID=15.1> de l,2-diamino-4-phénylsulfinylbenzène comme montré. à l'exemple 1. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du 5(6)-phénylsulfinyl-2-benzimidazol-carbamate de méthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir du l,2-diamino-4-phénylsulfinylbenzène avec un produit de réaction de la S-méthyl-isothiourée ou d'un sel acide de celle-ci avec un excès molaire de chloroformiate de méthyle.
Claims (1)
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la S-méthyl-isothiourée ou son sel acide en faisant réagir la thiourée avec -La chloroformiate de méthyle.3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un rapport de 1,9 à 2,5 moles.de chloroformiate de méthyle par mole de S-méthyl-isothiourée.
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