CH646687A5 - Derives de l'acide cyclohexane carboxylique. - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Cette invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'acide cyclohexanecarboxylique, à un procédé de production de ces dérivés ainsi qu'à une composition pharmaceutique les contenant.
L'acide tranexamique (acide trans-4-aminométhylcyclohexane-carboxylique) est un dérivé de l'acide cyclohexanecarboxylique, et 20 son excellent effet antiplasmine est connu. Les esters de l'acide tranexamique sont également connus pour posséder un excellent effet antiplasmine [A. Okano et al., «J. Med. Chem.», vol. 15, N° 3, 247 (1972)]. Il a toutefois été exposé que l'acide 4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylique n'avait manifesté qu'un effet antiplasmine 25 réduit (ibid.).
Une certaine variété de dérivés du cyclohexane a été étudiée,
cette étude ayant donné lieu à la présente découverte.
L'un des objets de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de l'acide cyclohexanecarboxylique qui possèdent de 30 puissants effets d'inhibition sur les protéases, des effets antiulcère, des effets antihistaminiques, des effets anti-inflammatoires et des effets antiallergiques.
La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation de ces nouveaux dérivés de l'acide cyclohexanecarb- 35 oxylique.
De plus, la présente invention a également pour objet un dérivé de l'acide cyclohexanecarboxylique utile à titre d'agent antiulcère.
Ce qui précède ainsi que d'autres objets de l'invention seront mis en évidence dans ce qui suit, et peuvent être obtenus par la décou- 40 verte des composés de formule (I):
v1
h2n
^c-nhch2 ^-«coorj dans laquelle Rj représente le vanilyle, le naphtyle, le pyridyle, l'a-tocophéryle, un groupe de formule:
-Ó
hn h2n n
/
c-nhch.
<■0
eoo
(ch2)nc00r3
dans laquelle R3 et n sont identiques à ce qui a été défini ci-dessus, se sont révélés posséder des effets inhibiteurs excellents sur la sécrétion gastrique, ainsi que des effets de cicatrisation sur différents gastriques et duodénaux.
5 Les résidus ester Rj des présents composés de formule (I) peuvent être le vanilyle, le naphtyle, le pyridyle, l'a-tocophéryle ou un groupe de formule:
ï R2
-J\ .
\=/
Les groupes naphtyle convenables comprennent les groupes a-naph-tyle ou ß-naphtyle. Les groupes pyridyle convenables comprennent les groupes pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4. Les groupes convenais bles de formule:
-Ô*
(I)
comprennent le phényle, le méthoxyphényle, l'éthoxyphényle, le propoxyphényle, le formylphényle, l'acétylphényle, le propanoyl-phényle, le butyrylphényle, le biphénylyle ou un groupe de formule:
//
(CH_) COOR_ 2 n 3
Les groupes convenables de formule:
-Q
(CH ) COOR-2 n 3
45
50
dans laquelle R2 représente l'hydrogène, un alcoxy inférieur, le formyle, un alcanoyle inférieur ou un phényle ou un groupe de 55 formule — (CH)nCOOR3, dans laquelle R3 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, le phényle, le benzyle, l'anisyle ou un alcoxy inférieur carbonylméthyle, et n représente un nombre entier de 0 à 2. Ces dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables se sont révélés posséder d'excellents effets d'inhibition sur les protéases, des 60 effets antiulcère ainsi que des effets antihistaminiques, des effets antiinflammatoires et des effets antiallergiques. En particulier, les composés de formule (II):
comprennent l'hydroxycarbonylphényle, le méthoxycarbonyl-phényle, l'éthoxycarbonylphényle, le t-butoxycarbonylphényle, le phénoxycarbonylphényle, le benzyloxycarbonylphényle, l'anisyl-oxycarbonylphényle, l'(êthoxycarbonyl)méthoxycarbonylphényle, l'hydroxycarbonylméthylphényle, le méthoxycarbonylméthylphényle, l'éthoxycarbonylméthylphényle, le t-butoxycarbonylméthylphényle, le phénoxycarbonylméthylphényle, le benzyloxycarbonylméthyl-phényle, l'hydroxycarbonyléthylphényle, l'éthoxycarbonyléthyl-phényle, l'(éthoxycarbonyléthyl)éthoxycarbonyléthylphényle, le phénoxycarbonyléthylphényle, le benzyloxycarbonyléthylphényle, l'anisyloxycarbonyléthylphényle ou les groupes similaires.
Les composés de formule (I) peuvent être soit des isomères eis, soit des isomères trans. Les isomères trans sont préférables.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des présents composés sont les sels d'addition acide formés à partir de l'acide chlorhydrique, de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, de l'acide bromhydri-que, de l'acide acétique, de l'acide lactique, de l'acide maléique, de l'acide fumarique, de l'acide tartrique, de l'acide citrique, de l'acide méthanesulfonique, de l'acide p-toluènesulfonique ou des acides similaires.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont produits en faisant réagir l'acide 4-guanidinométhylcyclohexane ou un de ses dérivés avec un composé de formule (III):
R'x-OH
(III)
dans laquelle R\ représente le vanilyle, le naphtyle, le pyridyle, l'a-tocophéryle ou un groupe de formule:
R„ '
(II) 65
dans laquelle R'2 représente l'hydrogène, un alcoxy inférieur, le formyle, un alcanoyle inférieur, un phényle ou un groupe de formule —(CH)nCOOR'3, dans laquelle R'3 représente un alkyle inférieur, le phényle, le benzyle, l'anisyle, un alcoxy inférieur-carbonylméthyle, et n représente un nombre entier de 0 à 2, puis, lorsqu'on le désire,
646 687
4
en éliminant du produit le groupe benzyle, l'anisyle ou l'alcoxycar-bonylméthyle inférieur.
Les dérivés convenables de l'acide 4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylique comprennent les halogênures acides, par exemple le chlorure acide, le bromure acide et autres, et les anhydri- s des mixtes utilisant le chloroformate d'éthyle, le chloroformate de butyle et autres. Les halogênures acides sont produits en faisant réagir l'acide 4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique avec des agents d'halogénation tels que le chlorure de thionyle et le bromure de thionyle à une température comprise entre la température am- io biante et le point d'ébullition de l'agent d'halogénation. On fait réagir les halogênures acides ainsi obtenus avec les composés de formule (III) pour obtenir les présents composés. Cette réaction est conduite sous agitation à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant pendant 1 à 40 h. is Les solvants convenables qui peuvent être utilisés comprennent le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la pyridine, le dichloro-méthane, le dichloroéthane, le chloroforme, l'acétonitrile et autres. L'utilisation d'un agent de liaison d'acides, par exemple la triéthyl-amine, la dimêthylaniline ou la pyridine est parfois recommandable. 20
Lorsque l'acide 4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique est mis en réaction directement, sans conversion préalable en un intermédiaire, la réaction est conduite de préférence en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le chlorhydrate de l-éthyl-3-(3'-di- 25 méthylaminopropyl)carbodiimide, l'acide sulfurique/borique, le car-bodiimidazole, le sulfodiimidazole, ou un acide de Lewis tel que l'oxychlorure de phosphore ou le trifluorure de bore. La réaction est effectuée dans un solvant, par exemple le toluène, le xylène ou le diméthylformamide, un solvant parmi ceux qui sont mentionnés ci- 30 dessus, ou des mélanges de ceux-ci à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant.
Les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène sont produits par hydrogénation des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe benzyle ou un 35 groupe anisyle en présence d'un catalyseur tel que, par exemple, le palladium. Ces composés peuvent également être produits par hydrolyse des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe butyle ou alcoxycarbonylméthyle inférieur en présence d'un catalyseur, par exemple l'acide trifluoroacétique ou l'acide chlor- 40 hydroacétique.
Les composés de formule (IV):
%
c-nhch
/
h2n dans laquelle R'3 et n sont les mêmes que ceux qui ont été définis ci-dessus, peuvent également être obtenus en faisant réagir les com- so posés de formule (V):
hn
/
r~\ _>^V(CH2înC00H
c-nhch2-/ Vcoo —(/ X) (V)
h2n dans laquelle n est le même que ci-dessus, ou un de leurs dérivés,
avec un composé de formule (VI):
R'3-OH (vi) e»
dans laquelle R'3 est le même que ci-dessus.
La réaction est conduite de la même façon que l'estérification mentionnée ci-dessus.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus sont ensuite isolés par des techniques traditionnelles. ss
Habituellement, il est préférable de recueillir les présents composés sous la forme de leurs sels d'addition acide, comme mentionné ci-dessus.
Les composés de formule (I) peuvent contenir de l'eau cristalline en proportions équimolaires.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus possèdent une gamme excellente d'activités pharmaceutiques. C'est-à-dire que les présents composés possèdent d'excellents effets d'inhibition sur les protéases telles que la trypsine, la chymotrypsine, la trombine ou l'urokinase. Les présents composés possèdent également d'excellents effets antiulcère. Ils peuvent donc être utilisés à titre préventif ou pour la cicatrisation de modèles d'ulcère chez le rat tels que des ulcères de Shay, des ulcères nerveux, des ulcères d'indométhacine, des ulcères induits par l'acide acétique, des ulcères cystéaminiques ou histamini-ques.
Il a été constaté que ces composés inhibent fortement le volume des sécrétions gastriques, l'acidité des sucs gastriques et l'activité peptique. De plus, ces effets semblent très durables. Les essais de toxicité aiguë et sous-aiguë ont confirmé que les présents composés présentent un degré de toxicité très faible. En particulier, les composés de formule (II) possèdent d'excellents effets antiulcère et se révèlent remarquablement inoffensifs.
Les composés de la présente invention présentent également des effets antihistamique et anti-inflammatoire ainsi que des effets antiallergiques (test d'anaphylaxie cutanée passive).
Les composés de formule (I) possèdent d'excellents effets d'inhibition sur les protéases.
Les effets d'inhibition ont été déterminés à l'aide des méthodes suivantes:
1 ) Effets d'inhibition sur la trypsine:
Les effets d'inhibition des composés sur la trypsine ont été déterminés par la méthode décrite par M. Muramatsu et al. [«The Journal of Biochemistry», vol. 58,214 (1965)]. En particulier, les effets d'inhibition des composés sur l'hydrolyse du p-tosylarginine-méthylester par la trypsine ont été étudiés (incubation à 37° C pendant 10 min).
2) Effets inhibiteurs sur la chymotrypsine:
Les effets inhibiteurs des composés sur la chymotrypsine ont été déterminés en utilisant la méthode décrite par M. Muramatsu et al. [«The Journal of Biochemistry», vol. 62 (4), 408 (1967)]. En particulier, les effets inhibiteurs des composés sur l'hydrolyse du N-acétyl-L-tyrosinéthylester par la chymotrypsine ont été étudiés (incubation à 37° C pendant 10 min).
3) Effets d'inhibition sur la thrombine:
Les effets inhibiteurs des composés sur la thrombine ont été déterminés en utilisant la méthode décrite par M'. Muramatsu et al. [«The Journal of Biochemistry», vol. 65 (1), 17 (1969)]. En particulier, les effets inhibiteurs des composés sur l'hydrolyse du p-tosyl-arginineméthylester par la thrombine ont été étudiés (incubation à 37° C pendant 10 min).
4) Effets inhibiteurs sur l'urokinase:
Les effets inhibiteurs des composés sur l'urokinase ont été déterminés en utilisant la méthode décrite par A. J. Joeson et al.
[«Throm. Diath Haemorrh.», 21, 259-272 (1969)]. En particulier, les effets inhibiteurs des composés sur l'hydrolyse du N-acétylglycyl-lysineméthylester par l'urokinase étaient étudiés (incubation à 37° C pendant 10 min).
Les résultats obtenus sont illustrés dans le tableau 1.
(Tableau en tête de la colonne suivante)
Composé 1 : Chlorhydrate de 2'-benzyloxycarbonylphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate.
Composé 2: Chlorhydrate de 2'-méthoxy-4'-formylphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate.
Composé 3: Chlorhydrate de phênyletrans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate.
Tableau I.Effets d'inhibition sur les protéases
Composé d'essai N°
Inhibition (%)
Trypsine
Chymotrypsine
Thrombine
Urokinase
1
79
100
37
32
2
61
100
51
72
3
42
48
30
52
4
22
28
35
84
5
38
90
34
35
6
25
70
39
50
7
23
70
32
67
8
51
20
43
55
9
28
60
29
50
A
65
0
30
32
Composé 4: Chlorhydrate de 2'-éthoxyphényletrans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylate.
Composé 5: Chlorhydrate de 2'-phénoxycarbonylphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate.
Composé 6: Chlorhydrate de 4'-éthoxycarbonylphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate.
Composé 7: Chlorhydrate de 3'-pyridyletrans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylate.
Composé 8: Chlorhydrate de 4'-(2"-éthoxycarbonyléthyl)phényle-trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate.
Composé 9: Chlorhydrate de 2'-éthoxycarbonylphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate.
Composé A: Chlorhydrate de 4'-(2"-hydroxycarbonyléthyl)-phényletrans-4-aminoéthylcyclohexanecarboxylate.
[Ces composés sont décrits dans la publication «J. Med. Chem.», vol. 15, N" 3,247 (1972)].
1. Ulcères de Shay
Des rats mâles Sprague-Dawley, pesant 160-180 g, ont été privés de nourriture, mais ont pu boire de l'eau librement pendant 20 h avant l'expérimentation. Sous anesthésie à l'éther, l'abdomen a été incisé et le pylore a été ligaturé comme décrit par Shay et al. [«Gas-troenterology», 5,43 (1945)].
Les rats ont été sacrifiés 18 h après au moyen d'un surdosage d'éther et leurs estomacs ont été prélevés. L'estomac a été incisé le long de la courbure maximale et la surface de chaque lésion de la partie avant de l'estomac a été mesurée à l'œil nu. La lésion a reçu une graduation arbitraire en 6 degrés conformément à un index selon la méthode d'Adami et al. [«Arch. int. Pharmacodyn.», 147, 113-145 (1964)] comme suit:
0 = pas de lésion
1 = suffusion hémorragique
2=1-5 petits ulcères (< 3 mm)
3 = nombreux petits ulcères (plus de 5) ou un ulcère de taille notable
4 = nombreux ulcères de taille notable
5 = ulcère perforé
Les substances d'essai ont été introduites par voie intrapérito-néale, immédiatement après ligaturage du pylore. Les résultats obtenus sont illustrés dans le tableau 2.
( Tableau en tête de la colonne suivante)
2. Ulcères provoqués par l'acide acétique
Des rats mâles Sprague-Dawley, pesant environ 200 g ont été utilisés. Sous anesthésie à l'éther, l'abdomen à été incisé et une solution d'acide acétique à 10% (0,05 ml) a été injectée soigneusement entre la membrane séreuse et le muscle placé près du pylore, et l'abdomen a été obturé. Ensuite, les animaux ont été maintenus dans les condi-
646 687
Tableau 2: Ulcères de Shay
Composés d'essai
Dose (mg/kg)
Graduation
Total
0
1
2
3
4
5
Référence
0
1
0
2
2
5
10
Composé 1
300
7
0
0
0
0
0
7
Composé 1
150
10
0
0
0
0
0
10
Composé 1
75
8
0
2
0
0
0
10
Composé 3
400
11
4
5
0
0
0
20
Composé 8
200
4
2
2
1
1
0
10
Composé B
12,5
2
1
0
1
3
3
10
Composé A
300
6
0
0
1
2
1
10
Composé A
150
2
0
3
1
4
0
10
Composé B: Sulfate d'atropine.
Les composés 1, 3, 8 et A sont les mêmes que les composés définis plus haut.
tions appropriées et on leur a administré 1 ml/100 g de chaque substance de test dissoute ou en suspension dans 0,5% d'une solution de carboxydeméthylcellulose p.o. quotidienne x 10 à partir du jour suivant l'opération. Les rats ont été sacrifiés le 1 Ie jour sous anesthésie à l'éther, et les estomacs ont été prélevés. La surface de l'ulcère a été mesurée et a reçu un indice en 5 degrés conformément à un indice correspondant à la méthode suivante:
Surface
Index de l'ulcère
(mm2)
1
0-10
2
11-20
3
21-30
4
31-40
5
>40
Les résultats obtenus sont illustrés dans le tableau 3.
Tableau 3:
Ulcères provoqués par l'acide acétique
Composés d'essai
Dose (mg/kg)
Graduation
Total
1
2
3
4
5
Référence
0
0
3
3
7
13
Composé 1
500
16
2
0
0
0
18
Composé 1
250
14
1
1
0
0
16
Composé 1
125
15
1
2
0
0
18
Composé 2
500
12
3
2
0
1
18
Composé 2
250
14
0
3
1
0
18
Composé 2
125
9
1
2
2
1
15
Composé 8
300
4
3
1
0
0
8
Composé 9
500
12
2
1
0
0
15
Composé 9
250
11
2
1
0
0
14
Composé 9
125
11
3
1
1
1
17
Composé 10
500
4
3
1
0
0
8
Composé 10
300
4
2
1
0
2
9
Composé A
500
7
6
1
0.
1
15
Composé A
300
2
2
2
1
1
8
Composé A
250
4
8
3
2
0
17
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
646 687
6
Composé 10: Chlorhydrate 2'-hydroxycarbonylphényltrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate.
Les composés 1, 2, 8, 9 et A sont identiques aux composés définis plus haut.
3. Ulcères du duodénum (induits par la cystèamine)
Des rats femelles Sprague-Dawley, pesant environ 200 g, ont été privés de nourriture pendant 24 h avant l'expérimentation. Les rats ont reçu de la cystèamine à 400 mg/kg par injection subcutanée. Les animaux ont reçu de la nourriture à volonté à partir de la 7e heure suivant l'injection. La substance d'essai a été administrée par voie orale sous la forme d'une suspension aqueuse après 7 h, l'administration de cystèamine quatre fois par jour. Les animaux ont été sacrifiés sous anesthésie à l'éther le matin suivant la dernière administration. La surface de l'ulcère (mm2) a été mesurée et quantifiée à l'aide de l'index.
Les résultats obtenus sont illustrés dans le tableau 4.
(Tableau en tête de la colonne suivante)
4. Influence sur les sécrétions gastriques
Des rats mâles Sprague-Dawley, pesant 160-180 g, ont été privés de nourriture, mais ont été laissés libres de boire de l'eau à volonté pendant 20 h avant l'expérimentation. Sous anesthésie à l'éther, l'abdomen a été incisé et le pylore ligaturé comme décrit par Shay et al. [«Gastroenterology», 5,43 (1945)]. La substance d'essai a été admi-
Tableau4:
Ulcères induits par la cystèamine
Composés
Dose
Nombre
Index
Inhibition d'essai
(mg/kg)
de rats
(mm2)
(%)
Référence
7
80,7 + 4,3
Composé 1
500
6
11,7 ± 3,6
85,5
Composé 1
250
6
22,5 ± 3,9
72,1
Le composé 1 est le même que celui qui a été défini ci-dessus.
u nistrée par voie intrapéritonéale immédiatement après la ligature du pylore. Les rats ont été sacrifiés 3, 6 et 12 h après et les estomacs prélevés. Le suc gastrique a été recueilli et son volume mesuré. Puis le suc gastrique est centrifugé à 1300 g pendant 10 min à la température ambiante pour recueillir le produit surnageant. L'acidité totale 20 et l'activité peptique du surnageant ont été mesurées. L'acidité totale a été mesurée par titration avec une solution de NaOH 0,01N. L'aci-tivité peptique a été déterminée en utilisant la méthode décrite par Anson et al. [«J. Gen. Physiol.», 22, 79-89 (1938)]. Les résultats sont illustrés aux tableaux 5-7. L'acidité totale apparaît en tant que 25 volume de nitration (ml) et Facitivité peptique apparaît en tant que poids correspondant (mg) à la pepsine cristalline.
Tableau 5: (3 h après l'essai)
Composés d'essai
Dose (mg/kg)
Nombre de rats
Contenu des sucs gastriques
Volume
Acide titrable
Pepsine titrable
(ml)
Changement (%)
(nEq)
Changement (%)
(mg)
Changement (%)
Référence
_
5
2,9 ± 0,2
82,6 ± 10,6
5,8 + 0,9
_
Composé 1
300
5
0,5 ± 0,2
82,8
4,6+ 3,3
94,4
0,9 + 0,6
84,5
Composé 1
150
5
0,7 ± 0,3
75,9
9,8 + 3,3
88,1
1,4 + 0,7
75,9
Composé 1
75
5
2,6 ± 0,4
10,3
39,2 + 11,6
52,5
5,7 + 1,5
1,7
Composé B
12,5
5
1,2 ± 0,2
58,6
17,7 ± 7,7
78,6
3,3 + 0,9
43,1
Composé C
300
5
1,4 ± 0,3
51,7
22,2 ±11,5
73,1
3,1 + 0,8
46,6
Composé C
150
5
2,1 ± 0,3
27,6
4,0 ± 4,0
95,2
5,6 + 0,5
3,4
Composé C
75
5
3,2 ± 0,4
-10,3
44,7 + 12,6
45,9
9,6 + 2,3
-65,5
Tableau 6: (6 h après l'essai)
Composés d'essai
Dose (mg/kg)
Nombre de rats
Contenu des sucs gastriques
Volume
Acide titrable
Pepsine titrable
(ml)
Changement (%)
faEq)
Changement (%)
(mg)
Changement (%)
Référence
5
6,1 ± 0,6
381,9 + 67,5
21,7 + 3,4
Composé 1
300
5
1,5 ± 0,3
75,4
70,4 + 30,4
81,6
3,5 + 1,4
83,9
Composé 1
150
5
1,5 ± 0,3
75,4
85,3 + 49,4
77,7
4,7 + 1,1
78,3
Composé 1
75
5
4,2 + 0,6
31,1
259,8 ± 61,8
32,0
13,9 + 3,0
35,9
Composé B
12,5
5
2,7 + 0,6
55,7
171,6 ± 50,0
55,1
9,7 + 1,6
55,3
Composé C
300
5
2,1 ± 0,7
65,6
45,3 ± 26,3
88,1
8,9 ± 1,7
59,0
Composé C
150
5
4,8 ± 0,5
21,3
290,6 ± 70,5
23,9
18,7 ± 2,2
13,8
Composé C
75
5
4,3 ± 0,5
29,5
220,3 ± 30,4
42,3
15,2 + 1,5
30,0
Les composés 1, B et C sont les mêmes que ceux définis plus haut.
7 646 687
Tableau 7:
(12 h après l'essai)
Composés d'essai
Dose (mg/kg)
Nombre de rats
Contenu des sucs gastriques
Volume
Acide titrable
Pepsine titrable
(ml)
Changement (%)
(nEq)
Changement (%)
(mg)
Changement (%)
Référence
5
13,5 + 1,8
820,6 ± 100,0
58,0 ± 9,8
—
Composé 1
300
5
3,6 ± 0,6
73,3
258,4 ± 66,9
68,5
14,0 ± 2,4
75,9
Composé 1
150
5 -
6,3 ± 0,9
53,3
387,3 ± 79,3
52,8
24,0 ± 4,2
58,6
Composé 1
75
5
5,2 ± 2,1
61,5
394,6 ± 136,5
51,9
27,3 ± 8,6
52,9
Composé B
12,5
5
8,1 ± 0,4
40,0
617,1 ± 48,0
24,8
34,2 ± 1,4
41,0
Composé C
300
5
8,2 ± 0,4
39,3
597,0 ± 31,4
27,2
34,2 ± 21,9
41,0
Composé C
150
5
9,5 ± 0,4
29,6
638,0 ± 22,7
22,3
41,2 ± 2,0
29,0
Composé C
75
5
12,0 ± 0,9
11,1
746,6 ± 52,8
9,1
45,9 + 3,6
20,9
Les composés 1, B et C sont les mêmes que ceux définis plus haut.
La toxicité du composant typique choisi par les présents composants est décrite comme suit:
1. Toxicité aiguë
Des souris ICR normales ont été utilisées (mâle: 25~27 g, femelle 22~24 g). Les substances d'essai ont été administrées par voie orale en utilisant une sonde gastrique. Les animaux sont restés en observation pendant 7 d. La valeur LD50 a été calculée par la méthode Probit (C.I. Bliss). Les résultats obtenus sont illustrés au tableau 8.
Tableau 8
Composé d'essai
LD50 (mg/kg)
Mâle
Femelle
1
> 8000
7600
Le composé 1 est le même que celui qui est défini ci-dessus.
2. Toxicité subaiguë
Des rats Sprague-Dawley, pesant environ 150 g, ont été utilisés. La dose a été administrée une fois par jour, pendant un mois. Les dosages ont été fixés à 4 niveaux: 40,130,400 et 1300 mg/kg de chlorhydrate 2'-benzyloxycarboxylphényletrans-4-guanidinomé-thylcyclohexanecarboxylate. Les paramètres suivants ont été observés:
1) Observation des symptômes généraux, poids, consommation en nourriture et en eau.
2) Examens hématologiques.
3) Examens biochimiques.
4) Poids des organes.
5) Examens histopathologiques.
Ces essais ont eu pour résultats que 4 rats ne sont morts qu'à la dose la plus haute (1300 mg/kg), mais aucune lésion n'a été observée aux autres doses.
Certains composés de formule (I) présentent des effets antihistaminiques. Par exemple, 1 ~ 5 (ig de chlorhydrate de phényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate ont complètement inhibé la concentration de l'iléon d'un cobaye provoquée par 10 - 6 g/ml de chlorhydrate double d'histamine. 50 ng de chlorhydrate de phényle-trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate ont inhibé complètement la concentration de l'iléon d'un cobaye, sensibilisé par de l'albumine d'oeuf, lorsque le composé a été administré avec 250 |ig/ml d'albumine d'œuf à titre d'antigène.
En outre, du phényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecar-boxylate a inhibé l'inflammation induite par la carragénine (rats Wister, i.p, ED50 = environ 200 mg/kg). Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés comme agents antiulcère, les composés 25 selon la formule (II) sont les composés particulièrement préférés. Ces composés possèdent une activité aussi bien orale que parentérale mais, bien entendu, le mode d'administration orale serait le mode préféré. L'administration orale peut s'effectuer par capsule, tablette, poudre ou granulé. En ce qui concerne le dosage, les composés actifs 30 sont administrés avec au moins un diluant inerte tel que le lactose, l'amidon de maïs, la cellulose cristalline; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium; un liant tel que l'hydroxypropylcellulose; un colorant; un parfum; un agent êdulcorant, etc.
Les dosages des composés selon cette invention dans différentes 35 compositions utilisées peuvent être modifiés. Toutefois, il est nécessaire que la quantité de ces composants soit telle que deux dosages convenables soient obtenus. Tout dosage choisi dépend de l'effet thérapeutique recherché, du mode d'administration et de la durée du traitement. Un tel dosage se situe, en général, dans une gamme de 40 50 ~ 1500 mg/d. Cette invention est illustrée de façon plus détaillée dans certains exemples particuliers, qui sont décrits ici à titre illus-tratif seulement et ne doivent pas être interprétés comme limitant l'invention.
45 Exemple 1:
Vitamine E chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylate:
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-50 ylcyclohexanecarboxylique (11, 8 g), de vitamine E (17, 2 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (12, 4 g) dans de la pyridine (150 ml) a été agitée à la température ambiante pendant 30 h. Après enlèvement des insolubles par filtration, le filtrat est séché par évaporation et le solide résiduel est traité avec un mélange d'acide chlorhydrique 0,1N 55 (200 ml) et d'acétate d'éthyle (100 ml) pendant 1 h. Les insolubles sont enlevés par filtration. La couche organique est filtrée, concentrée par filtration, et on ajoute de l'éther pour obtenir un cristal jaune pâle qui est la vitamine E chlorhydrate de trans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylate (16,1 g, 62,1%), p.f. 183-186° C
i IR-: vmax(cm_1) 1740 (C=0)
Analyse pour C38H6sN303 • HCl:
Calculé: C 70,39 H 10,26 N6,48%
i Trouvé: C 70,62 H 10,45 N6,29%
0,1 mM de ce composé a inhibé environ 50% de l'activité hydro-lytique de la thrombine et de la trypsine.
646 687
Exemple 2:
Chlorhydrate de 4'- (2"-benzyloxycarbonylêthyl)phényletrans-4-gua-. nidinométhylcyclohexanecarboxylate:
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (7,1 g), de 4-hydroxyphénylpropionate-benzyle (8,5 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (7,2 g) dans de la pyridine (75 ml) est agitée à 25° C pendant 15 h. Après enlèvement des insolubles par filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est traité avec un mélange d'acide chlorhydrique 0,1N (100 ml) et d'acétate d'éthyle (50 ml), et le solide résultant est retiré par filtration. La couche organique est filtrée, concentrée et le matériau gommeux résiduel est traité avec de l'éther et agité pour obtenir des cristaux qui, par recristallisation à partir de méthanol/éther, donnent du chlorhydrate de 4'-(2"-benzyloxycarbonyléthyl)phényle-trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate (13,1 g, 92,1%), p.f. 77-80° C.
IR- vmax(cm_1) 1745,1725 (C=0)
Analyse pour C25H31N304 • HCl:
Calculé: C 63,55 H 6,80 N8,86%
Trouvé: C 62,98 H 6,65 N9,04%
Exemple 3:
Chlorhydrate de 4'- (2"-éthoxycarbonyléthyl)phényletrans-4-guanidi-nométhylcyclohexanecarboxylate:
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (11,8 g), de 4-hydroxyphénylpropionate-éthyle (10,7 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (11,4 g) dans de la pyridine (150 ml) est agitée à 25° C pendant 15 h. Après enlèvement des insolubles par filtration, le filtrat est évaporé. Le résidu est traité avec de l'acide chlorhydrique IN (150 ml), les cristaux résultants sont enlevés par filtration et le filtrat est lavé à l'éther. La couche aqueuse est concentrée et le résidu est traité à l'éther pour obtenir des cristaux qui, après recristallisation à partir de l'éthanol/éther, donnent du chlorhydrate de 4'-(2"-éthoxycarbonyléthyl)phényle-trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate (17,9 g, 86,9%), p.f. 90-91° C.
IR.: vmax(cm_1) 1725,1740 (C=0)
Analyse pour C20H29N3O4 • HCl:
Calculé: C 58,32 H 7,34 N 10,24%
Trouvé: C 57,98 H 7,10 N 10,13%
Exemple 4:
Chlorhydrate de phényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxy-late:
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (11,8 g), de phénol (5,6 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (12,4 g) dans de la pyridine (75 ml) est agitée pendant 12 h à température ambiante. Après évaporation du solvant, le résidu est traité avec de l'acide chlorhydrique décinormal (200 ml), les insolubles sont enlevés par filtration et le filtrat est lavé avec de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est concentrée à 100 ml, les cristaux résultants sont filtrés et lavés avec un mélange d'alcool isopropylique et d'isopropyléther pour obtenir du chlorhydrate de phényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate (12,5 g, 80,2%), p.f. 150-153° C. Ce composé est recristallisé à partir du méthanol pour donner des cristaux blancs de chlorhydrate de phényle trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate, p.f. 159,5-161,5° C.
IR.: vmax(cm-1) 1750 (C=0), 1620-1680 (C=N)
Analyse pour C15H21N302 ■ HCl:
Calculé: C 57,78 H 7,11 N 13,48%
Trouvé: C 57,49 H 7,25 N 13,27%
Exemple 5:
Chlorhydrate de 4'- (2"-carboxyéthyl)phényletrans-4-guanidinomëth-ylcyclohexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (11,8 g), de 4-hydroxyphénylpropionate-benzyle (15,4 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (14,4 g) dans de la pyridine (80 ml) est agitée 12 h à température ambiante. Après évaporation du solvant, le résidu est traité avec un mélange d'acide chlorhydrique décinormal (200 ml) et d'acétate d'éthyle (100 ml), les insolubles sont enlevés par filtration et la couche organique est séparée. Après séchage par évaporation, on ajoute du méthanol, de l'acide acétique et de l'eau et la solution claire ainsi obtenue est hydrogénée à 10 Pd/C. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est enlevé par filtration. Le filtrat est séché par concentration, les cristaux obtenus sont recirstallisés à partir du mélange méthanol/acide acétique pour donner le composé (14,3 g, 74,5%), p.f. 295-296° C.
IR- VmaxCcm"1) 1750 (C=0), 1706 (C=0), 1630-1680 (C=N)
Analyse pour C18H2SN304 • HCl:
Calculé: C 56,32 H 6,83 N 10,95%
Trouvé: C 55,98 H 6,51 N 10,72%
Exemple 6:
Chlorhydrate 2'-benzyloxycarbonylphênyletrans-4-guanidinomëthyl-cyclohexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (10,6 g), de salicylate de benzyle (11,4 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (11,3 g) dans de la pyridine (100 ml) est agitée à 35-40° C pendant 15 h. Après enlèvement des insolubles, le solvant est évaporé. Le résidu est traité avec de l'acide chlorhydrique décinormal (200 ml), et les cristaux résultants obtenus sont extraits au méthanol. L'extrait est concentré et de Feau est ajoutée, le solide résultant est cristallisé à l'acétone aqueuse pour donner du chlorhydrate de 2'-benzyloxycarbonylphênyletrans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylate (17,9 g, 89,2%), p.f. 70-72,5° C. IR- vmax(cm_1) 1730 (C=0)
Analyse pour C23H27N304 • HCl:
Calculé: C 61,95 H 6,33 N9,42%
Trouvé: C 61,38 H 6,38 N9,19%
Le produit obtenu est recristallisé au méthanol/éther pour donner des cristaux blancs de chlorhydrate de 2'-benzyloxycarbonyl-phényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate, p.f. 83° C.
Exemple 7:
Chlorhydrate de 2'-hydroxycarbonylphényletrans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate :
Une solution de chlorhydrate de 2'-benzyloxycarbonylphényle-trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate (8,9 g) dans de l'acide acétique (30 ml) et du méthanol (10 ml) est hydrogénée à 10% Pd/C. Après absorption de l'hydrogène (environ 500 ml), le catalyseur est enlevé par filtration. Le filtrat est séché par concentration, les cristaux sont lavés à l'éther et recristallisés avec l'éthanol/ éther pour donner le composé défini dans le titre (6,5 g, 91,3%), p.f. 166-168° C.
IR- Won"1) 1750,1690 (C=0)
Analyse pour C16H21N304 • HCl:
Calculé: C 54,01 H 6,23 N 11,81%
Trouvé: C 53,85 H 6,05 N 11,42%
Exemple 8:
Chlorhydrate de 2'-éthoxycarbonyIphënyletrans-4-guanidinomêthyl-cyclohexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
646 687
ylcyclohexanecarboxylique (7,1 g), de salicylate d'éthyle (5,5 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (7,2 g) dans de la pyridine (100 ml) est agitée à la température ambiante pendant 15 h. Après enlèvement des insolubles par filtration, la solution est concentrée. Le résidu est traité avec de l'acide chlorhydrique décinormal (100 ml), les nouveaux insolubles sont enlevés par filtration et le filtrat est lavé à l'éther. Après évaporation, le résidu est traité à l'éther et agité, le produit brut résultant est recristallisé à l'éthanol/éther pour obtenir du chlorhydrate de 2'-éthoxycarbonylphényletrans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylate (8,4 g, 72,9%), p.f. 110-111° C. IR- vmax(cm_1) 1740 (C=0)
Analyse pour C17H25N304 ■ HCl:
Calculé: C 56,32 H 6,83 N 10,95%
Trouvé: C 55,97 H 6,72 N 10,54%
Exemple 9:
Chlorhydrate de 2'-mëthoxy-4'-formylphényletrans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (7,1 g), de vanilline (5,0 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (7,2 g) dans de la pyridine (100 ml) est agitée à 30° C pendant 15 h. Après enlèvement des insolubles, la solution est concentrée. Le résidu est traité avec un mélange d'acide chlorhydrique décinormal (100 ml) et d'acétate d'éthyle (100 ml), et agité pendant 1 h. Les autres insolubles sont enlevés par filtration et la couche organique séparée. Après séchage par évaporation, le solide résiduel est lavé à l'éther et il est recristallisé à partir d'alcool d'isopropyle/éther pour donner du chlorhydrate de 2'-méthoxy-4'-formylphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate (9,6 g, 86,5%), p.f. 110-111°C.
IR.:vmax(cm-i) 1760(C=0)
Analyse pour C17H23N304 • HCl:
Calculé: C 55,21 H 6,54 N 11,36%
Trouvé: C 54,74 H 6,66 N 11,22%
Exemple 10:
Chlorhydrate de 2'-phénoxycarbonylphênyletrans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (27,5 g), de salicylate de phényle (25,0 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (26,5 g) dans du diméthylformamide (100 ml) est agitée à la température ambiante pendant 21 h. On ajoute à cette solution de l'eau (150 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (120 ml), et le solide précipité obtenu est lavé à l'eau. Ensuite, le solide est traité avec du méthanol, et la couche méthanol est séchée par évaporation et solidifiée avec de l'éther pour obtenir du chlorhydrate de 2'-phénoxycarbonylphényletrans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylate (34,1 g, 67,5%), p.f. 157-162° C. IR.: vmax(cm_l) 1740,1750 (C=0)
NMR: ÔCN3OD 0,7-3,1 (m, 12H), 6,8-8,1 (m, 9H)
Analyse pour C22H25N304 ■ HCl:
Calculé: C 61,18 H 6,07 N9,73%
Trouvé: C 61,08 H 5,95 N9,79%
Exemple 11:
Chlorhydrate de 3'-benzyloxycarbonylphényletrans-4-guanidinomê-thylcyclohexanecarboxylate :
Du chlorhydrate d'acide guanidinetrans-4-gUanidinométhyl-cyclohexanecarboxylique (109,8 g), du 3-hydroxybenzoate de benzyle (106,3 g) et du dicyclohexylcarbodiimide (105,7 g) dans de la pyridine (450 ml) est agité à température ambiante pendant 22 h. Après évaporation de la pyridine, on ajoute de l'eau (100 ml) et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique. La boue résultante est traitée
à la centrifugeuse. Le solide obtenu est traité au méthanol, et la couche méthanol est concentrée. La recristallisation du résidu avec l'alcool isopropylique donne du chlorhydrate de 3'-benzyloxycar-bonylphényltrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate (169,5 g, 81,6%), p.f. 75-80° C.
IR- VmaxCcm-1) 1725,1755 (C=0)
NMR: 8CD3OD
0,8-3,2 (m, 12H), 5,3 (s, 2H), 6,9-8,0 (m, 9H)
Analyse pour C23H27N304 • HCl:
Calculé: C 61,95 H 6,33 N9,42%
Trouvé: C 61,37 H 6,18 N9,58%
Exemple 12:
Chlorhydrate de 3'-hydroxycarbonyletrans-4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylate :
Du chlorhydrate de 3'-benzyloxycarbonylphényletrans-4-gua-nidinométhylcyclohexanecarboxylate (80 g) est dissous dans un mélange de méthanol (300 ml) et d'acide acétique (300 ml), et la solution est hydrogénée à 10% Pd/C. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est retiré par filtration. Le filtrat est séché par concentration, les cristaux obtenus sont recristallisés avec le méthanol pour donner le composé décrit dans le titre (56,8 g, 89,0%), p.f. 197-200° C.
IR- vmax(cm_1) 1700,1740 (C=0)
NMR: 5CD3OD
0,8-3,2 (m, 12H), 7,0-8,0 (m, 4H)
Analyse pour C16H21N304 • HCl:
Calculé: C 54,01 H 6,23 N 11,81%
Trouvé: C 53,96 H 6,21 N 11,89%
Exemple 13:
Chlorhydrate de 4'-éthoxycarbonylphényletrans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (35,4 g), de 4-hydroxybenzoate d'éthyle (25 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (34,0 g) dans de la pyridine (350 ml) est agitée à la température ambiante pendant 17 h. Après évaporation de la pyridine, on ajoute au résidu de l'eau (300 ml), et le mélange est acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique. Le solide blanc qui en résulte est dissous dans le méthanol, et les insolubles sont retirés par filtration. La couche méthanol est concentrée et la recristallisation du résidu avec l'éthanol donne du chlorhydrate de 4'-éthoxycarbonylphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecar-boxylate (33,7 g, 58,5%), p.f. 181-184° C.
IR.: vmax(cm_1) 1715,1755 (C=0)
NMR: 5CD3OD
0,6-3,1 (m, 6,15H), 4,3 (q, 2H), 7,1-8,0 (d, d, 4H)
Analyse pour C18H25N304 • HCl:
Calculé: C 56,32 H 6,83 N 10,95%
Trouvé: C 56,21 H 6,79 N 11,03%
Exemple 14:
Chlorhydrate de 4'-hydroxycarbonylphényletrans-4-guanidinomêthyl-cyclohexanecarboxylate :
On utilise du chlorhydrate de 4'-benzyloxycarbonylphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate (65 g) comme matériau de départ en utilisant la procédure de l'exemple 12, et l'on obtient du chlorhydrate de 4'-hydroxycarbonylphényletrans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylate (45,8 g, 88,3%), p.f. 225,5-228,0° C. IR.:vmax(cm"1) 1750(C=0)
NMR: 8DMSO-d6, D20 0,8-3,2 (m, 12H), 7,2-8,0 (d, d, 4H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
646 687
10
Analyse pour C16H21N303 -HCl:
Calculé: C 54,01 H 6,23 N 11,81%
Trouvé: C 53,89 H 6,21 N 11,97%
Exemple 15:
Chlorhydrate de 3'-mêthoxycarbonylphényletrans-4-guanidinomêthyl-cyclohexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (35,4 g), de 3-hydroxybenzoate de méthyle (22,8 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (34,0 g) dans de la pyridine (300 ml) est agitée à la température ambiante pendant 24 h. Après retrait des insolubles et évaporation de la pyridine, le résidu est acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique et subit une extraction au chloroforme. Après concentration de la phase chloroforme, le solide résiduel est recristallisé à partir de l'acétone pour donner du chlorhydrate de 3'-méthoxycarbonylphényletrans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate (20,9 g, 37,7%), p.f. 138-147° C. IR.: vmax(cm_1) 1705,1745 (C=0)
NMR: 8CD3OD
0,8-3,2 (m, 12H), 3,9 (s, 3H), 7,0-8,1 (m, 12H)
Analyse pour Ci.7H23N3O4.-HCl:
Calculé: C 55,21 H 6,51 N 11,36%
Trouvé: C 54,93 H 6,48 N 11,43%
Exemple 16:
Chlorhydrate double de 3'-pyridyletrans-4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (47,1 g), de 3-hydroxypyridine (19,0 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (45,4 g) dans de la pyridine (400 ml) est agitée à la température ambiante pendant 24 h. Le solide recueilli subit une extraction au méthanol, et la phase méthanol est séchée par évaporation. Le résidu est recristallisé à partir du méthanol pour donner du chlorhydrate double de 3'-pyridyletrans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylate (36,1 g, 57,7%), p.f. 180-185° C. IR-: max(cm_1) 1750 (C=0)
NMR: 5CD3OD 0,7-3,1 (m, 12H), 7,6-8,6 (m, 3H)
Analyse pour C14H2oN402 • 2HC1:
Calculé: C 48,15 H 6,35 N 16,04%
Trouvé: C 47,98 H 6,24 N 16,04%
Exemple 17:
Chlorhydrate de fi-naphtyletrans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylate:
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (47,1 g), de p-naphtol (28,8 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (45,4 g) dans de la pyridine (400 ml) est agitée à la température ambiante pendant 24 h. Après l'évaporation du solvant on ajoute au résidu de l'eau (500 ml), et le mélange est acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique. Les cristaux blancs qui en résultent sont dissous dans le méthanol (500 ml). Après évaporation du méthanol, le résidu est recristallisé à partir de méthanol pour donner du chlorhydrate de P-naphtyletrans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate (49,1 g, 67,8%), p.f. 195-202° C. IR.:vmax(cm-1) 1750(C=0)
NMR: SDMSO-d6 0,8-3,1 (m, 12H), 6,9-8,2 (m, 7H)
Analyse pour C19H23N302 • HCl:
Calculé: C 63,06 N 6,68 N 11,61%
Trouvé: C 62,52 H 6,59 N 11,89%
Exemple 18:
Chlorhydrate d'a-naphtyletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecar-boxylate:
Par le procédé de l'exemple 17, en utilisant de l'a-naphtole (28,8 g) au lieu de ß-naphtole comme matériau de départ, on obtient le chlorhydrate d'a-naphtyletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecar-boxylate (36,9 g, 51,0%), p.f. 191-203° C.
IR.: Wem-1) 1745 (C=0)
NMR: 5CD3OD 0,9-3,0 (m, 12H), 7,2-8,1 (m, 7H)
Analyse pour Ci9H23N302 • HCl:
Caclulé: C 63,06 H 6,68 N 11,61%
Trouvé: C 62,71 H 6,62 N 11,83%
Exemple 19:
Chlorhydrate de 2'-formylphényletrans-4-guanidinomèthylcyclohexane-carboxylate:
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (94,3 g), d'aldéhyde salicylique (50 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (90,8 g) dans de la pyridine (600 ml) est agitée à température ambiante pendant 16 h. Après évaporation de la pyridine, on ajoute de l'eau (200 ml) au résidu, et le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique. Le solide blanc résultant est filtré et extrait avec du méthanol (500 ml). Les insolubles sont enlevés par filtration et le filtrat est concentré. On ajoute de l'acétone (200 ml) au résidu, les insolubles étant enlevés par filtration. Le filtrat est concentré. Le résidu est cristallisé à partir de l'eau pour donner un chlorhydrate de 2'-formylphênyletrans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylate (53,2 g, 39,1%), p.f. 135-138° C. IR.: Wem-1) 1740 (C=0)
NMR: SCDjOD
0,8-3,2 (m, 12H), 5,4 (s, IH), 6,8 (m, 4H)
Analyse pour C16H21N303 • HCl:
Calculé: C 56,55 H 6,53 N 12,37%
Trouvé: C 55,98 H 6,31 N 12,63%
0,1 mM de ce composé a inhibé 56% de l'activité hydrolytique de l'urokinase.
Exemple 20:
Chlorhydrate de 2'-méthoxyphënyletrans-4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (47,1 g), d'o-méthoxyphénol (24,8 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (45,4 g) est agitée à température ambiante pendant 24 h. Après enlèvement des insolubles, la solution est concentrée jusqu'à siccité. On ajoute de l'eau (300 ml) au résidu, la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique. Les cristaux résultants sont filtrés et recristallisés à partir de l'alcool d'isopropyle pour donner le composé en titre (57,5 g, 84,1 %), p.f. 141-145° C. IR.:vmax(cm-1) 1760(C=0)
NMR: 8CD3OD
0,7-3,0 (m, 12H), 3,8 (s, 3H), 6,8-7,3 (m, 4H)
Analyse pour C16H26N303 • HCl:
Calculé: C 56,22 H 7,08 N 12,29%
Trouvé: C 56,18 H 7,01 N 12,31%
0,1 mM de ce composé a inhibé 50% de l'activité hydrolytique de l'urokinase.
Exemple 21:
Chlorhydrate de 4'-méthoxyphényletrans-4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-
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ylcyclohexanecarboxylique (47 g), de p-méthoxyphénol (25 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (45 g) dans du diméthylformamide (200 ml) est agitée à température ambiante pendant 23 h. On ajoute de l'eau (200 ml), de la glace (100 g) et de l'acide chlorhydrique concentré (200 ml) au résidu. Les cristaux résultants sont filtrés et lavés à l'eau, puis dissous dans du méthanol (300 ml). Les insolubles sont filtrés et le filtrat est concentré jusqu'à siccité. Le résidu est cristallisé à partir du méthanol pour donner le composé en titre (29,2 g, 42,4%), p.f. 203-205° C.
IR- vmax(cm_1) 1745 (C=0)
NMR: 8CD3OD
0,7-3,1 (m, 12H), 3,8 (s, 3H), 7,0 (s, 4H)
Analyse pour C16H23N302 • HCl:
Calculé: C 56,22 H 7,08 N 12,29%
Trouvé: C 56,19 H 7,01 N 12,35%
0,1 mM de ce composé a inhibé 52% de l'activité hydrolytique de l'urokinase.
Exemple 22:
Chlorhydrate de 2'-éthoxyphényletrans-4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (70,7 g), d'o-éthoxyphénol (41,5 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (68,1 g) dans du diméthylformamide (300 ml) est agitée à température ambiante pendant 24 h. On ajoute au mélange de l'eau (100 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (350 ml). Les cristaux résultants sont filtrés et lavés à l'eau, puis dissous dans du méthanol (300 ml). Les insolubles sont filtrés et le filtrat est concentré jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans de l'acétone, puis traité avec de l'éther pour donner le composé en titre (65,0 g, 60,9%), p.f. 144-148° C.
IR" vmax(cm_1) 1750 (C = 0)
NMR: 8CD3OD
0,7-3,0 (m, t, 15H), 4,0 (1, 2H), 6,7-7,2 (m, 4H)
Analyse pour C17H25N303 • HCl:
Calculé: C 56,38 H 7,36 N 11,81%
Trouvé: C 56,94 H 7,01 N 12,11%
Exemple 23:
Chlorhydrate de 2' -acêtylphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylate:
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (34,7 g), d'o-hydroxyacétophénone (20,0 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (33,3 g) dans de la pyridine (300 ml) est agitée à température ambiante pendant 24 h. Après enlèvement des insolubles, la solution est concentrée jusqu'à siccité. On ajoute de l'eau (200 ml) au résidu, et le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique, puis extrait avec du chloroforme. La couche de chloroforme est concentrée jusqu'à siccité, et le résidu est recristallisé à partir de l'alcool d'isopropyle pour donner le composé en titre (22,7 g, 43,7%), p.f. 159-166° C.
IR-' vmax(cm_1) 1750 (C=0)
NMR: 8CD3OD
0,8-3,1 (m, s, 15H), 6,9-8,0 (m, 4H)
Analyse pour C17H23N303 - HCl:
Calculé: C 57,70 H 6,84 N 11,88%
Trouvé: C 57,47 H 6,78 N 12,03%
0,05 mM de ce composé a inhibé 50% de l'activité hydrolytique de la chymotrypsine.
Exemple 24:
Chlorhydrate de 4'-acétylphényletrans-4-guanidinomêthylcyclohexane-carboxylate:
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-
ylcyclohexanecarboxylique (35,4 g), de p-hydroxyacétophénone (20,4 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (34,0 g) dans de la pyridine (300 ml) est agitée à température ambiante pendant 24 h. Après enlèvement des insolubles, la solution est concentrée jusqu'à siccité. On ajoute de l'eau (300 ml) au résidu et le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique. Les cristaux résultants sont filtrés et recristallisés à partir de l'éthanol pour donner le composé en titre (42,4 g, 80%), p.f. 175-180° C.
IR- vmax(cm_1) 1750 (C=0)
NMR: 8CD3OD
0,7-3,1 (m, s, 15H), 7,2-8,0 (d, d, 4H)
Analyse pour C17H23N303 • HCl:
Calculé: C 57,70 H 6,84 N 11,88%
Trouvé: C 57,63 H 6,81 N 11,92%
Exemple 25 :
Chlorhydrate de 2'-phénylphényletrans-4-guanidinomèthylcyclo-hexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (35,4 g), d'o-phénylphénol (25,5 g), et de dicyclohexylcarbodiimide (34,0 g) dans de la pyridine (300 ml) est agitée à température ambiante pendant 24 h. La solution est concentrée jusqu'à siccité. On ajoute de l'eau (300 ml) au résidu, et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, puis extraite avec du chloroforme. La couche de chloroforme est lavée avec de l'eau puis évaporée pour donner le composé en titre (55,5 g, 94,6%), p.f. 78-85° C.
IR.:vmax(cm-1)1750(C = 0)
NMR: 8CD3OD
0,7-3,0 (m, 12H), 6,8-7,5 (m, 9H)
Analyse pour C2iH25N302 • HCl:
Calculé: C 65,02 H 6,76 N 10,83%
Trouvé: C 64,69 H 6,49 NI 1,04%
Exemple 26:
Chlorhydrate de 4'-phénylphényletrans-4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (47,1 g), de p-phénylphénol (34,0 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (44,5 g) dans du diméthylformamide (250 ml) est agitée à température ambiante pendant 24 h. Après enlèvement des insolubles, la solution est séchée par évaporation. On ajoute de l'eau (300 ml) au résidu, et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique. Les cristaux résultants obtenus sont recristallisés à partir du méthanol pour donner le composé en titre (47,9 g, 61,7%), p.f. 185-196° C.
IR- vmax(cm_1) 1750 (C=0)
NMR: 8CD3OD
0,8-3,1 (m, 12H), 6,9-7,8 (m, 9H)
Analyse pour C21H25N303 HCl:
Calculé: C 65,02 H 6,76 N 10,83%
Trouvé: C 64,94 H 6,57 NI 1,03%
Exemple 27:
Chlorhydrate de 4'-phénoxycarbonyIphényletrans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (22,0 g), de phényle 4-hydroxybenzoate (20,0 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (22,9 g) dans de la pyridine (100 ml) est agitée à température ambiante pendant 30 h. Après évaporation de la pyridine, on ajoute de l'eau (300 ml) au résidu, et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique. Le solide résultant obtenu est extrait avec du méthanol (500 ml). Après concentration de l'extrait, le résidu est recristallisé à partir de l'éthanol pour
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donner du chlorhydrate de 4-phénoxycarbonylphényletrans-4-guani-dinométhylcyclohexanecarboxylate (21,5 g, 53,5%), p.f. 166-170° C. IR.: vmax(cm_1) 1740,1745 (C=0)
NMR: 5CD3OD 0,7-3,1 (m, 12H), 7,0-8,3 (m, 9H)
Analyse pour C22H25N304. ■ HCl :
Calculé: C 61,18 H 6,07 N9,73%
Trouvé: C 61,09 H 6,12 N9,78%
Exemple 28:
Chlorhydrate de 3'-anisyloxycarbonylphènyltrans-4-guanidinomê-thylcyclohexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate de 3'-carboxyphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate (7,12 g), de p-anisalcool (2,76 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (5,16 g) dans de la pyridine (30 ml) est agitée à température ambiante pendant 18 h. A ce mélange de réaction on ajoute de l'eau (100 ml) et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique et agitée pendant 1 h. Le solide résultant obtenu est extrait avec du méthanol (50 ml). Après évaporation du méthanol, le résidu est recristallisé à partir du méthanol aqueux pour donner du chlorhydrate de 3'-anisyloxycarbonyl-phényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate (8,4 g, 88,2%), p.f. 90-93° C.
IR- Vma^cm"1) 1725,1755 (C=0)
NMR: 8CD3OD
0,8-3,2 (s, 12H), 3,8 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,9-8,0 (m, 8H)
Analyse pour C24H29N305 • HCl:
Calculé: C 60,56 H 6,35 N8,83%
Trouvé: C 60,35 H 6,31 N 8,89%
Exemple 29:
Chlorhydrate de 3'-hydroxycarbonylphényletrans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate :
Par le procédé de l'exemple 12, en utilisant du chlorhydrate de 3'-anisyloxycarbonylphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylate (2,5 g) comme matériau de départ, on a obtenu le composé en titre (1,5 g, 80,3%).
Exemple 30:
Chlorhydrate de 4'-benzyloxycarbonylphényletrans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylate:
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (119,4 g), de benzyle 4-hydroxybenzoate (115,6 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (114,9 g) dans du diméthylformamide (430 ml) est agitée à température ambiante pendant 20 h. A ce mélange de réaction on ajoute de l'eau (1500 ml), et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique (500 ml). Le solide résultant obtenu est extrait avec du méthanol (500 ml). Après enlèvement des insolubles par filtration, le filtrat est concentré et le résidu est recristallisé à partir du méthanol/eau pour donner du chlorhydrate de 4'-benzyloxycarbonylphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylate (148,5 g, 65,8%), p.f. 134-138° C.
IR.: max(cm_1) 1710,1750 (C=0)
NMR: 5CD3OD
0,8-3,2 (m, 12H), 5,35 (s, 2H), 7,2-8,1 (d, d, 4H), 7,4 (s, 5H) Analyse pour C23H21N304 • HCl:
Calculé: C 61,95 H 6,33 N9,42%
Trouvé: C 61,47 H 6,18 N9,53%
Exemple 31:
Chlorhydrate de 4'-benzyloxycarbonylphényletrans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylate:
Une suspension de chlorhydrate de 4'-hydroxycarbonylphényle-trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate (2,15 g), d'alcool benzylique (0,65 g) et de chlorhydrate de l-éthyle-3-(3'-diméthyl-aminopropyl)carbodiimide (1,39 g) dans de la pyridine (10 ml) est agitée à température ambiante pendant 30 h. A ce mélange de réaction on ajoute de l'eau (50 ml), et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, et les cristaux résultants sont filtrés et recristallisés à partir du méthanol/eau pour donner le composé en titre (1,48 g, 55,3%).
Exemple 32:
Chlorhydrate de 2'-benzyloxycarbonylphênyletrans-4-guanidinomêth-ylcyclohexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (5,89 g), de benzylsalicylate (5,71 g) et de chlorhydrate de l-éthyle-3-(3'-diméthylaminopropyl)carbodiimide (5,75 g) dans de la pyridine (25 ml) est agitée à température ambiante pendant 24 h. A ce mélange de réaction On ajoute de l'eau (50 ml), et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique. Le solide résultant est filtré et il est lavé avec de l'eau, et recristallisé à partir du méthanol/éther pour donner le composé en titre (9,27 g, 83,2%).
Exemple 33:
Chlorhydrate de 3'-mëthoxyphênyletrans-4-guanidinomëthylcyclo-hexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (35,4 g), de m-méthoxyphénol (18,6 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (34,0 g) dans de la pyridine (300 ml) est agitée à température ambiante pendant 24 h. Après enlèvement des insolubles, le résidu est acidifié avec l'acide chlorhydrique et extrait avec du chloroforme. Suite à une concentration d'une couche de chloroforme sous pression réduite, le résidu est lavé à l'eau. Le solide résultant est filtré et recristallisé à partir de l'éthanol pour donner le composé en titre (28,4 g, 55,4%), p.f. 125,5-131,5° C. IR.: Wem"1) 1740 (C=0)
NMR: SCD3OD
1,0-3,1 (m, 12H), 3,8 (s, 3H), 6,6-7,45 (m, 4H)
Exemple 34:
Chlorhydrate de 4'-formylphényletrans-4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (35,4 g), de p-hydroxybenzaldéhyde (18,3 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (34,0 g) dans de la pyridine (300 ml) est agitée à température ambiante pendant 24 h. Après évaporation de la pyridine, on ajoute de l'eau (100 ml), et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique. Le solide résultant est filtré et extrait avec du méthanol. L'extrait est concentré jusqu'à siccité et le résidu est recristallisé à partir du méthanol pour donner le composé en titre (22,5 g, 44,2%), p.f. 157-163,5° C.
IR.:vmax(cm-1) 1750(C=0)
NMR: SCD3OD
0,9-3,1 (m, 12H), 7,25-7,95, (d, d, 4H)
Exemple 35 :
Chlorhydrate de 4'-propionylphényletrans-4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (35,4 g), de p-hydroxypropiophénone (22,5 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (34,0 g) dans de la pyridine (300 ml) est agitée à température ambiante pendant 24 h. Les cristaux résultants sont filtrés et extraits avec du méthanol (500 ml). L'extrait est séché par évaporation et le résidu est recristallisé à partir du méthanol pour donner le composé en titre (39,6 g, 71,8%), p.f. 179-185° C.
IR.:vraax(cm-1).1750(C=0)
NMR: 8CD3OD
0,9-3,0 (m, 17H), 7,1-7,95 (d, d, 4H)
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Exemple 36:
Mêthanesulfonate de 4'-diphènyletrans-4-guanidinomêthylcyclo-hexanecarboxylate :
Par le procédé de l'exemple 26, en utilisant du mêthanesulfonate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique (2,95 g) au lieu du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylique, on obtient le composé en titre (3,2 g, 71,4%), p.f. 207-210° C.
Exemple 37:
p-Toluènesulfonate de 2'-benzyloxycarbonylphènyletrans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylate :
Par le procédé de l'exemple 6, en utilisant du p-toluènesulfonate d'acide trans-4-guanidinométhylcycJohexanecarboxylique (3,71 g) au lieu du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylique, on obtient le composé en titre (4,3 g, 73,9%), p.f. 110-114° C.
IR.: Wem"1) 1735,1760 (C=0)
NMR: SCDjOD
0,7-3,0 (m, s, 15H), 5,3 (s, 2H), 7,0-8,1 (m, 13H)
Exemple 38:
Chlorhydrate de ß-naphtyletrans-4-guanidinomethylcyclohexane-carboxylate:
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (1,8 g), de ß-naphtol (1,44 g), d'acide sul-furique (0,05 g) et d'acide borique (0,03 g) dans un mélange de diméthylsulfoxyde (10 ml) et de xylène (50 ml) est chauffée dans des conditions de reflux pendant 20 h. L'eau résultante est enlevée par azéotropie avec le xylène. Suite à la concentration du mélange de réaction, le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice avec du chloroforme/méthanol comme éluant pour donner le composé en titre.
Exemple 39:
Chlorhydrate de 4'-diphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylate:
Un mélange de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylique (23,6 g), de 4-hydroxybiphényle (17,0 g) et d'oxychlorure de phosphore (7,7 g) est agité à 80-85° C pendant 2 h. Après addition de toluène (50 ml), le mélange est agité à 80-85° C pendant 2 h encore. Le solvant est enlevé par décantation et de l'eau est ajoutée. La solution est placée dans un réfrigérateur pendant toute la nuit, les cristaux blancs résultants sont recristallisés à partir du méthanol pour donner le composé en titre (12,8 g, 61,3%).
Exemple 40:
Chlorhydrate de 4'-(2"-benzyloxycarbonyléthyl)phènyletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate:
Une suspension de chlorhydrate de 4'-(2"-carboxyéthyl)phényle-trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate (1,92 g) dans du chlorure de thionyle (10 ml) est agitée à 60° C pendant 1 h. Suite à l'évaporation de l'excès de chlorure de thionyle, le résidu est dissous dans du chloroforme (15 ml). La solution jaune pâle résultante est ajoutée à température ambiante à une solution d'alcool benzylique (0,65 g) et de triéthylamine (0,51 g) dans du chloroforme (5 ml). Après agitation à 35-40° C pendant 5 h, le solvant est évaporé et le résidu est solidifié avec de l'eau pour donner le composé en titre (1,4 g, 59,1%).
Exemple 41:
Chlorhydrate de 4'-(2"-benzyloxycarbonyléthyl)phényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate:
Une suspension de chlorhydrate de 4'-(2"-carboxyéthyl)phényle-trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate (1,92 g) et d'alcool benzylique (5 ml) est agitée à 130-135° C pendant 10 h. Après évaporation de l'excès d'alcool benzylique, le résidu est recristallisé à partir de méthanol/éther pour donner le composé en titre (1,2 g, 50,6%).
Exemple 42:
Chlorhydrate de 3'-mèthoxycarbonyIphënyletrans-4-guanìdinométhyl-cyclohexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate de 3'-carboxyphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate (3,56 g) dans du chlorure de thionyle (10 ml) est refluée pendant 30 min. Suite à la concentration du mélange de réaction, le résidu est dissous dans du chloroforme (10 ml), et on ajoute du méthanol (5 ml) à la solution dans des conditions de refroidissement. Après agitation pendant 30 min, la solution est placée toute une nuit dans un réfrigérateur. Les cristaux résultants sont filtrés et lavés avec eau et acétone pour donner le composé en titre (2,5 g, 67,6%).
Exemple 43:
Monohydrate de chlorhydrate de 2'-benzyloxycarbonylphènyletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate:
Du chlorhydrate de 2'-benzyloxycarbonylphényletrans'-4-guani-dinométhylcyclohexanecarboxylate est recristallisé à partir d'acétone/eau (85/15), et séché à 40° C pour donner le composé en titre, p.f. 96-106° C.
NMR : S pyridine-d s
1,0-3,4 (m, 12H), 5,25 (s, 2H), 5,4 (2, 2H), 7,3-9,1 (m, 14H)
Analyse pour C23H27N304-HC1H20:
Calculé: C 59,54 H 6,52 N9,06 Cl 7,64%
Trouvé: C 59,61 H 6,57 N9,18 Cl 7,67%
Détermination de l'eau (Karl Fischer):
Mesuré: 3,98, C23H27N304 • HCl H20, calculé: 3,88.
Exemple 44:
Chlorhydrate de 4'-éthoxycarbonylmëthyloxycarbonylphènyletrans-4-guanidinomèthylcyclohexanecarboxylate:
Une solution de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylique (9,4 g), d'éthoxycarbonylméthyl-p-hydr-oxybenzoate (9,0 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (9,1 g) dans du diméthylformamide (50 ml) est agitée à température ambiante pendant 24 h. Les insolubles sont enlevés par filtration, et le filtrat est séché par évaporation. On ajoute de l'eau au résidu, et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique et extraite avec du chloroforme. L'extrait est séché par évaporation. Le résidu est recristallisé à partir du méthanol pour obtenir le composé en titre (10,6 g, 60%), p.f. 140-145° C.
IR.: vmax(cm_1) 1735, 1745,1760 (C=0)
NMR: SCD3OD
0,9-3,1 (m, t, 15H), 4,25 (q, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,25-8,1 (d, d, 4H) Exemple 45:
Chlorhydrate de 4'-diphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylate:
Une solution de mêthanesulfonate d'acide trans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylique (1,0 g) et de diméthylformamide (0,5 ml) dans du chlorure de thionyle (5 ml) est chauffée à 55-60° C pendant 2,5 h. Après refroidissement, le mélange est lavé avec de l'éther de pétrole et il est dissous dans du chloroforme. La solution claire résultante est ajoutée à une solution de p-phénylphénol (0,69 g) dans de la pyridine (5 ml), et le mélange est agité toute la nuit à température ambiante. Le mélange de réaction est évaporé et on ajoute de l'eau au résidu. La solution est extraite avec du chloroforme. L'extrait est concentré et chromatographié sur une colonne remplie d'un gel de silice en utilisant du chloroforme/méthanol comme éluant. Le produit brut résultant est ensuite traité avec
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
646 687
14
l'éther/méthanol/acide chlorhydrique 6N pour donner le composé en titre.
Exemple 46:
Chlorhydrate de 4-diphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylate:
Un mélange de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylique (1,0 g) et de chlorure de thionyle (5 ml) est reflué pendant 2 h. Après concentration, on ajoute du chloroforme (10 ml) au mélange. La solution ainsi obtenue est ajoutée à une solution de p-phénylphénol (0,7 g) dans de la pyridine (5 ml) et elle est chauffée à 40-50° C pendant 2 h. Au mélange de réaction on ajoute de l'acide chlorhydrique et la solution résultante est remuée et purifiée chromatographiquement pour obtenir le composé en titre.
Exemple 47:
Chlorhydrate de 4'-carboxyméthylphényletrans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (10,64 g), de benzyle p-hydroxyphényl-acétate (10,94 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (11,18 g) dans de la pyridine (40 ml) est agitée à température ambiante pendant 40 h. Après enlèvement des insolubles par filtration, le filtrat est concentré, et on ajoute de l'eau au résidu. La solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique pour obtenir des matériaux précipités, lesquels sont récupérés par filtration et extraits avec du méthanol. L'extrait obtenu est séché par évaporation in vacuo. Le résidu huileux est dissous dans l'acide méthanolacétique et hydrogéné par Pd/C. Après absorption de l'hydrogène, le catalyseur est enlevé par filtration et le filtrat est concentré. On ajoute de l'acétone au résidu pour obtenir des cristaux. Les cristaux sont récupérés par filtration, et recristallisés à partir de l'éthanol pour donner le composé en titre (5,4 g, 32,4%), p.f. 174-176,5° C.
IR.: vmax(cm-1) 1720,1750 (C=0)
NMR: 5CD3OD
0,9-3,1 (m, 12H), 3,6 (3, 2H), 6,95-7,4 (m, 4H)
Exemple 48:
Chlorhydrate de 4'-(2"-benzyloxycarbonyléthyl)phényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate:
De l'éthylchloroformate (0,65 g) est ajouté à une suspension de chlorhydrate de 4'-(2"-carboxyéthyl)phényletrans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylate (1,92 g) dans de la pyridine (3 ml) et du chloroforme (10 ml) entre —15 et —19° C. Après agitation du mélange à la même température pendant 1 h, on ajoute au mélange de l'alcool benzylique (1,8 g). La solution résultante est agitée continuellement pendant 30 min entre —15 et —10° C. Le mélange de réaction est séché par évaporation in vacuo, et on ajoute au résidu de l'eau et de l'acide chlorhydrique. La solution ainsi obtenue est extraite avec du chloroforme. Le solvant est enlevé de l'extrait. On ajoute de l'eau au résidu pour donner le composé en titre.
Exemple 49:
Chlorhydrate de 4'-carboxymèthylphênyletrans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate :
1) Une solution de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométh-ylcyclohexanecarboxylique (4,7 g), de tert.-butyle-p-hydroxyphényl-acétate (5,5 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (6,2 g) dans du diméthylformamide (20 ml) est agitée à température ambiante pendant 20 h. Le mélange de réaction est évaporé in vacuo, et on ajoute du chloroforme au résidu. Les insolubles sont enlevés par filtration, et le filtrat est lavé à l'eau. La couche de chloroforme ainsi obtenue est concentrée pour donner du chlorhydrate de 4'-tert.-but-oxycarbonylméthylphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylate (6,9 g, 81,0%), p.f. 110-125° C.
2) Une solution de chlorhydrate de 4'-tert.-butoxycarbonyl-méthylphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate
(3,0 g) dans de l'acide acétique (30 ml) et une solution d'acide acétique à 15% de chlorure d'hydrogène sont agitées à température ambiante pendant 4 h. Le mélange de réaction est séché par évaporation in vacuo pour donner le composé en titre.
Exemple 50:
Chlorhydrate de 2'-benzyloxycarbonylphênyletrans-4-guanidinomêth-ylcyclohexanecarboxylate:
1 ) Chlorhydrate de chlorure d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylique :
Une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinomêth-ylcyclohexanecarboxylique (1,2 g) et de chlorure de thionyle (15 ml) est agitée à température ambiante pendant 3 h. Après quoi, l'excès de chlorure de thionyle est enlevé par distillation dans des conditions de pression réduite. Le résidu est lavé avec de l'éther éthylique anhydre pour obtenir du chlorhydrate de chlorure d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique (1,2 g) comme une poudre incolore.
IR ™i°!(crrr'): 1790 (C=0)
2) Chlorhydrate de 2'-benzyloxycarbonylphényletrans-4-guanidi-nomêthylcyclohexanecarboxylate:
Une solution de triéthylamine (0,75 g) dans du chlorure de méthylène anhydre (2 ml) est ajoutée à une suspension de chlorhydrate de chlorure d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxy-lique (1,2 g) et de salicylate de benzyle (1 g) dans du chlorure de méthyle anhydre (10 ml) à 0° C, et le mélange résultant est agité à 0° C pendant 10 h. Après distillation du solvant, le résidu est lavé avec une solution de carbonate d'hydrogène de sodium saturée pour enlever l'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique qui n'a pas réagi, et on ajoute au résidu résultant du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, le mélange est extrait avec du chlorure de méthylène. Après distillation du solvant, le résidu est lavé à l'éther pour enlever le salicylate de benzyle qui n'a pas réagi. On ajoute au résidu de l'alcool d'isopropyle, et les insolubles sont enlevés par filtration. Le solvant est enlevé du filtrat par distillation, et le résidu résultant est recristallisé à partir de l'eau pour donner un monohydrate de chlorhydrate de 2'-benzyloxycarbonylphényletrans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylate (320 mg) sous forme de cristaux incolores.
Exemple 51:
Monohydrate de chlorhydrate de 2'-benzyloxycarbonylphényletrans-4-guanidinomêthylcyclohexanecarboxylate:
Du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylique (1,72 g) et de la triéthylamine (0,74 g) sont suspendus dans du chlorure de méthylène (20 ml), et du chlorure d'isobutyl-oxycarbonyle (1 g) est ajouté à la suspension à — 5° C. Au mélange résultant, qui a été agité à — 5° C pendant 30 min, on ajoute du salicylate de benzyle (1,66 g). Le mélange résultant est agité pendant 2 h sous refroidissement à la glace et est encore agité pendant 36 h à la température ambiante. Après dissolution du solvant, le résidu est lavé avec une solution saturée d'hydrogènecarbonate de sodium,
puis il est extrait avec du chlorure de méthylène. Après distillation du solvant, le résidu est lavé avec de l'éther et il est purifié par Chromatographie à couches fines (n-butanol/acide acétique/eau = 4/1/1) pour donner du monohydrate de chlorhydrate de 2'-benzyloxycar-bonylphényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate (285 mg).
Exemple 52:
Tablettes: Elles contiennent les matériaux suivants dans 220 mg d'une tablette à pellicule d'enrobage:
Composé 1 50 mg
Amidon de maïs 100 mg
Cellulose cristalline 50 mg
Stéarate de magnésium 1 mg s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Hydroxypropylméthylcellulose 15 mg
Hydroxypropylcellulose 4 mg
Total 220 mg Le composé 1 est le même que décrit précédemment.
Granules: Ils contiennent les matériaux suivants dans 1000 mg de granules:
Composé 1 100 mg
646 687
Avicel 500 mg
Amidon de maïs 400 mg
Total 1000 mg
Le composé 1 est le même que celui qui est défini ci-dessus.
Ayant décrit totalement l'invention, de nombreuses modifications et de nombreux changements deviendront manifestes à l'homme de l'art, sans trahir l'esprit ou l'étendue de l'invention.
15"
r
Claims (16)
- 646 687REVENDICATIONS1. Composé de formule:HîK^^C-NHCH2 -o ^COOR-jHzfr où Ri représente un groupe vanilyle, naphtyle, pyridyle ou a-toco-phéryle, ou un groupe de formule:! R,-&
- 11. Un procédé pour la préparation d'un composé de formule:HV5 ^C-NHCH 2"0~C 00R1où Rx représente un groupe vanilyle, naphtyle, pyridyle, a-tocophé-îo ryle, ou un groupe de formule:r2'où R2 représente un atome d'hydrogène, un alcoxy inférieur, le ' formyle, un alcanoyle inférieur ou un groupe phényle, ou un groupe de formule — (CH)nCOOR3, où R3 représente un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, le phényle, le benzyle, l'anisyle ou un groupe alcoxy inférieur-carbonylméthyle, et n représente un nombre entier de 0 à 2, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
- 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'isomère cyclanique eis ou trans.
- 3. Composé selon la revendication 1, de formule:15 où R2 représente un atome d'hydrogène, un alcoxy inférieur, le formyle, un alcanoyle inférieur ou un groupe phényle, ou un groupe de formule —(CH)nCOOR3, où R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, le phényle, le benzyle, l'anisyle ou un groupe alcoxy inférieur-carbonylméthyle, et n représente un nombre 20 entier de 0 à 2, qui consiste à faire réagir l'acide 4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylique ou un de ses dérivés réactifs avec un composé de formule:R'x-OHoù R'j représente un groupe vanilyle, naphtyle, pyridyle ou a-toco-25 phényle, ou un groupe de formule:où R2 représente un atome d'hydrogène, un alcoxy inférieur, le formyle, un alcanoyle inférieur ou un groupe phényle, ou un groupe de formule — (CH)nCOOR3, où R3 représente un atome d'hydrogène, ou un alkyle inférieur, le phényle, le benzyle, l'anisyle ou un groupe inférieur alcoxycarbonylméthyle, et n représente un nombre entier de 0 à 2, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
- 4. Composé selon la revendication 1, de formule:HNv.t \ r~~cooro^C-NHCHg-^ COO-^rH2tr où R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, le phényle, le benzyle, l'anisyle ou un groupe inférieur alcoxycarbonylméthyle, et n représente un nombre entier de 0 à 2, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
- 5. Vanilyle 4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de composé selon la revendication 1.
- 6. Naphthyle 4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de composé selon la revendication 1.
- 7. Pyridyle 4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables à titre de composé selon la revendication 1.
- 8. Ester d'a-tocophéryle 4-guanidinométhylcyclohexanecarb-oxylate ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables à titre de composé selon la revendication 1.
- 9. Chlorhydrate de (2'-benzyloxycarbonyle)phényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate à titre de composé selon la revendication 1.
- 10. Monohydrate de (2'-benzyloxycarbonyle)phényletrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate à titre de composé selon la revendication 1.30 où R'2 représente un atome d'hydrogène, un alcoxy inférieur, le formyle, un alcanoyle inférieur ou un groupe phényle, ou un groupe de formule —(CH)nCOOR3, où R3 représente un alkyle inférieur, le phényle, le benzyle, l'anisyle ou un alcoxycarbonylméthyle inférieur, et n représente un nombre entier de 0 à 2.35 12. Procédé de la revendication 11, où ledit groupe benzyle, anisyle, alcoxycarbonylméthyle inférieur ou t-butyle est remplacé par un atome d'hydrogène.
- 13. Procédé de l'une des revendications 11 ou 12, où ledit composé est en outre traité avec un acide pharmaceutiquement ac-40 ceptable pour former son sel correspondant.
- 14. Procédé pour la préparation d'un composé de formule:\ r\ ^CHA^-NHCHo-/ V- eoo45 sLIc00r' 3h2n où R'3 représente un groupe alkyle inférieur, phényle, benzyle,anisyle ou alcoxycarbonylméthyle inférieur, et n représente un so nombre entier de 0 à 2, qui consiste à faire réagir un composé de formule:Hv/-a >r^ich0)n c00hï-nhch^ x__yH2N''où n est le même que celui défini ci-dessus, ou un de ses dérivés réactifs, avec un composé de formule: 60 R'3—OHoù R'3 est le même que défini ci-dessus.
- 15. Agent antiulcère, comprenant un composé de formule:HN^c00r,\c-nhch2-(^)-c00^'<ch2,n h2n'3646 687où R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle, benzyle, anisyle ou alcoxycarbonylméthyle inférieur, et n représente un nombre entier de 0 à 2, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
- 16. Agent antiulcère de la revendication 15, comprenant le chlorhydrate de (2'-benzyloxycarbonyle)phényletrans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylate.
- 17. Agent antiulcère de la revendication 15, comprenant le monohydrate de chlorhydrate de (2'-benzyloxycarbonyle)phényIetrans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate.
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