BE861454A

BE861454A - Derives d'acides thiazolidinecarboxyliques, leur preparation et leur utilisation

Info

Publication number: BE861454A
Application number: BE183133A
Authority: BE
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1976-12-03
Filing date: 1977-12-02
Publication date: 1978-06-02
Also published as: ZA777062B; SU795470A3; CS199693B2; SU786895A3; HU175671B

Description


  E.R. SQUIBB & SONS, INC. 

  
y

  
 <EMI ID=1.1> 

  
apparentes de formule générale

  

 <EMI ID=2.1> 


  
et leurs sels,

  
où R est un groupement hydroxy ou alcoxy inférieur ;

  
 <EMI ID=3.1> 

  
ment alkyle inférieur ;

  
R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou mercapto-alkylène inférieur ; 

  
R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle inférieur, benzoyle ou

  

 <EMI ID=4.1> 


  
 <EMI ID=5.1> 

  
vaut 1 ; 

  
m est 1 , 2 ou 3 ; n est 0, 1 ou 2 ; et m + n vaut 2 ou 3 ;

  
p est 0 ou 1.

Les astérisques indiquent les centres d'asymétrie.

  
L'invention dans ses plus larges aspects comprend des dérivés d'acides thiazolidine-carboxyliques, de thiazane-carboxyliques et d'acides apparentés ayant la formule I ci-dessus.

  
Les composés de cette invention sont caractérisés par un acide carboxylique hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons substitué ou non par un groupement alkyle inférieur, comportant dans le cycle un atome d'azote et un atome de soufre ou d'oxygène, les autres atomes cycliques étant du carbone, de préférence les acides thiazolidine-&#65533;thiazane- et morpholine-carboxyliques. Le noyau, comme indiqué, contient un hétéro-atome en plus de l'azote, qui  <EMI ID=6.1> 

  
sur l'atome d'azote du noyau hétérocyclique est un groupement mercapto-alcanoyle substitué ou non substitué. Le composé peut également être un "dimêre" dans lequel l'atome de soufre portant

  
 <EMI ID=7.1> 

  
Les groupements alkyle inférieur représentés par l'une

  
 <EMI ID=8.1> 

  
chaîne droite et ramifiée allant de méthyle à heptyle, par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, etc... Les groupements alkylène inférieur sont du même type et ont également de 1 à 7 atomes de carbone. De même, les groupements alcoxy inférieur sont du même type et sont fixés à de l'oxygène, par exemple les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
sont préférés pour tous les types. Les groupements alcanoyle inférieur sont les radicaux acyle des acides gras inférieurs (jusqu'à 7 atomes de carbone), par exemple acétyle, propionyle, butyryle, etc.., le groupement acétyle étant préféré.

  
Les symboles ont les significations précédentes dans toute la description.

  
On préfère les composés de formule I dans laquelle R est un groupement hydroxy ou alcoxy inférieur, en particulier hydroxy. méthoxy ou éthoxy ; R. et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, en particulier un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle et mieux encore un atome d'hydrogène ; R- est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, en particulier méthyle ou éthyle, ou mercapto-alkylène

  
 <EMI ID=10.1> 

  
d'hydrogène ou un groupement alcanoyle inférieur, en particulier acétyle, ou benzoyle ; X est le soufre ou l'oxygène, en particulier le soufre ; m est 1 ou 2 ; n est 1 ; et p est 0 ou 1, en particulier 1.

  
Les produits de formule I et les sous-groupes préférés peuvent être obtenus par divers procédés de synthèse,

  
Selon un procédé préféré, on acyle l'acide de formule 
 <EMI ID=11.1> 
 dans laquelle R est un groupement hydroxy et les autres symboles ont la même signification que précédemment, à l'aide d'un acide de formule

  

 <EMI ID=12.1> 


  
par l'un des modes opératoires connus dans lequel on active l'acide III, avant la réaction avec l'acide II, par formation d'un anhydride mixte, d'un anhydride symétrique, d'un chlorure d'acide, d'un ester actif, par action du réactif K de Woodward, du N.N'-carbonylbisimidazole, de la EEDQ (N-éthoxycarbonyl-2-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
alcoxy inférieur, on peut utiliser ce procédé ou d'autres procédés connus pour réunir de tels groupements. [Pour une étude de ces méthodes, voir Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) Vol. XV, parties 1 et 2 (1974)].

  
On peut évidemment acyler par étapes l'acide de formule II. Par exemple, on peut d'abord fixer un fragment de l'agent d'acylation III à l'acide de formule II, par exemple en faisant réagir cet acide avec un halogénure d'haloacyle de formule

  

 <EMI ID=14.1> 


  
dans laquelle hal représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome, par exemple le chlorure de 3-bromopropanoyle. Ceci donne un produit de formule

  

 <EMI ID=15.1> 


  
 <EMI ID=16.1>  illustrée dans les exemples.

  
Quand le produit obtenu est un ester, par exemple R est un groupement alcoxy inférieur, on peut transformer l'ester en groupement carboxy libre par hydrolyse alcaline ou par traitement par l'acide trifluoroacëtique et l'anisole. Inversement, on peut estérifier l'acide libre par des modes opératoires classiques. On obtient les disulfures, c'est-à-dire les composés dans lesquels

  
R,, est X

  

 <EMI ID=17.1> 


  
par oxydation d'un composé de formule

  

 <EMI ID=18.1> 


  
par exemple avec une solution alcoolique d'iode.

  
Les produits de formule I ont au moins un atome de carbone asymétrique et peuvent en avoir jusqu'à 4. Ces atomes de carbone sont indiqués par un astérisque dans la formule I. Les

  
 <EMI ID=19.1> 

  
formes de leurs mélanges racémiques. Toutes ces formes font partie du domaine de l'invention. Les synthèses décrites précédemment peuvent utiliser le racémique ou l'un des énantiomères comme substance de départ. Quand on utilise dans le mode opératoire de

  
 <EMI ID=20.1> 

  
obtenus dans le produit peuvent être séparés par des procédés classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée . En général, l'isomère L par rapport à l'atome de carbone de

  
 <EMI ID=21.1> 

  
Les composés de cette invention forment des sels basiques avec diverses bases minérales ou organiques qui font également partie du domaine de l'invention. Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium et de potassium (qui sont préférés) , les sels de métaux alcalinoterreux comme les sels de calcium et de magnésium, les sels formés

  
 <EMI ID=22.1>  bamine, les sels formés avec des amino-acides comme l'arginine, la lysine, etc.;. On préfère les sels non toxiques acceptables sur le plan physiologique bien que d'autres sels soient également utilisables, par exemple pour isoler ou purifier le produit comme c'est le cas du sel de dicyclohexylamine.

  
On forme les sels de manière classique en faisant réagir la forme acide libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée fournissant le cation désiré dans un solvant ou un milieu dans lequel le sel est insoluble puis en filtrant le produit, ou dans de l'eau et en éliminant l'eau par lyophilisation. En neutralisant le sel avec un acide insoluble comme une résine échangeuse de cations sous forme hydrogène [par exemple une

  
 <EMI ID=23.1> 

  
Handbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand, 1961) page 256] ou avec un acide aqueux et extraction avec un solvant organique, par exemple l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, etc.., on peut obtenir la forme acide libre et si on le désire on peut former un autre sel.

  
On trouvera d'autres exemples expérimentaux dans les exemples qui constituent les modes de réalisation préférés et qui servent également de modèle à la préparation d'autres composés du groupe.

  
Les composés de cette invention inhibent la transformation du décapeptide l'angiotensine I en angiotensine II et sont donc utiles pour réduire ou soulager l'hypertension due 3 l'angiotensine. L'action de l'enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, une pseudoglcbuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée en angiotensine II par l'enzyme de transformation de l'angiotensine. L'angiotensine II est une substance vasomotrice active dont on a montré qu'elle est l'agent responsable de diverses formes de l'hypertension chez diverses espèces mammifères, par exemple les rats, les chiens, etc ... Les composés de cette invention interviennent dans la séquence angio-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
l'enzyme de transformation de l'angiotensine et en réduisant ou en éliminant la formation de la substance vasomotrice, l'angiotensine II.

  
On peut mesurer in vitro l'inhibition de l'enzyme de transformation de l'angiotensine par les composés de formule I, en utilisant l'enzyme de transformation de l'angiotensine isolée de poumons de lapin, en suivant le mode opératoire décrit par

  
 <EMI ID=25.1>   <EMI ID=26.1> 

  
ration Proc. 31, 511 (1972)], essais dans lesquels ces composes se sont révélés être des inhibiteurs puissants de l'activité contrac-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
contractile de la bradykinine.

  
L'administration d'une composition contenant un composé

  
 <EMI ID=28.1> 

  
leurs sels physiologiquement acceptables soulage ou réduit l'hypertension due à l'angiotensine chez l'espèce de mammifère en souffrant à laquelle on administre la composition. Une seule dose, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes séparées, fournies sur la base d'environ 5 à 1000 mg par kilogramme et par jour, de préférence environ 10 à 500 mg par kilogramme et par jour, permettent de réduire la tension sanguine. Les expériences sur animaux décrites par S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh et B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973) servent de guide utile.

  
La substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut également utiliser les.voies parentérales comme la voie sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale.

  
Les composés de cette invention peuvent être utilisés pour obtenir la réduction de la tension sanguine en préparant des compositions comme des comprimés, des capsules ou des élixirs

  
pour l'administration par voie orale ou dans des solutions ou suspensions stériles pour l'administration parentérale. On mélange environ 10 à 500 mg d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I ou de leurs sels physiologiquement acceptables avec un véhicule, un support, un excipient, un liant, un agent de conser-vation, un stabilisant, un arôme, etc... physiologiquement acceptables, dans une forme posologique unitaire comme le demande l'usage pharmaceutique courant. La quantité de substance active dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une dose appropriée dans l'intervalle indiqué.

  
Les exemples suivants sont représentatifs de l'invention et constituent des modes de réalisation préférés. Toutes les températures sont en degrés Celsius.

  
EXEMPLE 1 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
A une solution de 6,6 g d'acide L-4-thiazolidinecarboxy-
13_que dans 50 ml d'hydroxyde de sodium N, refroidie dans un bain  <EMI ID=30.1> 

  
50 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à

  
 <EMI ID=31.1> 

  
avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique et on la concentre à siccité. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (mélange 7:1 de benzène et d'acide acétique} et on cristallise la substance purifiée dans un mélange d'acétate

  
 <EMI ID=32.1> 

  
titre, p.f. 105-106[deg.].

  
On dissout le produit précédent dans de l'eau et on ajoute une proportion équivalente d'une solution d'hydroxyde de sodium. On lyophilise ensuite la solution pour obtenir le sel de sodium.

  
EXEMPLE 2

  
Acide 3-(3-(mercaptopropanoyl)-L-4-thiazolidinecarboxylique

  
 <EMI ID=33.1> 

  
thiazolidinecarboxylique dans un mélange de 15 ml d'eau et de

  
7,5 ml d'ammoniaque concentré sous couverture d'argon. Après une heure de conservation à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau et on le filtre. On extrait le filtrat avec de l'acétate d'éthyle, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait à nouveau avec de l'acétate d'éthyle. On sèche le second extrait d'acétate d'éthyle et on le concentre à siccité. On cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, et l'on obtient le composé du titre, p.f. 110-112[deg.].

  
EXEMPLE 3

  
Acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoique

  
On chauffe au bain de vapeur pendant une heure un mélange de 50 g d'acide thioacétique et de 40,7 g d'acide méthacrylique puis on le conserve à la température ambiante pendant 18 heures. On distille le mélange réactionnel sous vide et l'on recueille la

  
 <EMI ID=34.1> 

  
On peut également isoler l'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoique en laissant le mélange réactionnel cristalliser après dilution avec l'hexane, p.f. 40-42[deg.].

  
EXEMPLE 4 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
de dichloromêthane. Après 15 minutes d'agitation dans le bain de glace et 16 heures à la température ambiante, on filtre le précipité et on lave le filtrat à neutralité. On sèche la couche organique et on la concentre à siccitê sous vide pour obtenir le composé cité en titre.

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=36.1> 

  
On dissout 2,9 g de 3-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)2-thiazolidinecarboxylate de méthyle dans 30 ml de méthanol et on ajoute 30 ml d'hydroxyde de sodium N. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante, on prélève des parties aliquotes toutes les heures et on contrôle par électrophorèse sur papier l'hydrolyse de l'ester méthylique. Quand cette hydrolyse est terminée (environ 3 heures), on neutralise le mélange réactionnel, on le concentre sous vide pour éliminer le méthanol, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique et on la concentre à siccité pour obtenir l'acide 3-(3-mercapto-2-mêthylpropanoyl)2-thiazolidinecarboxylique.

  
EXEMPLE 6

  
Acide 3-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-2-éthyl-4-thiazolidinecarboxylique

  
On ajoute 5,4 g de chlorure d'acide 3-acétylthio-2méthylpropanoique (préparé à partir de l'acide 3-acêtylthio-2méthylpropanoique et de chlorure de thionyle, p.e. 80[deg.]) et 15 ml d'hydroxyde de sodium 2N à une solution de 5,2 g d'acide 2-éthyl4-thiazolidinecarboxylique [Z. Naturforschg, 17b, 765 (1962)]

  
dans 30 ml d'hydroxyde de sodium normal, refroidie dans un bain de glace et d'eau. Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, on extrait le mélange avec de l'éther, on acidifie la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre à  <EMI ID=37.1> 

  
et de 3 ml d'ammoniaque concentré sous couverture d'argon. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sèche la couche organique et on la concentre à siccité sous vide pour obtenir le composé cité en titre.

  
EXEMPLE 8

  
Acide 3-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-5-méthyl-4-thiazolidinecarboxylique

  
 <EMI ID=38.1> 

  
lique [Orge Mag. Résonance, 6_ 48 (1974)] à l'acide 2-êthyl-4thiazolidinecarboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple 6 puis en soumettant le produit au mode opératoire de l'Exemple 7,

  
 <EMI ID=39.1> 

  
thiazolidinecarboxylique et l'acide 3-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-5-méthyl-4-thiazolidinecarboxylique.

EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=40.1> 

  
zolidinecarboxylique

  
A une solution de 1,66 g d'acide 4-L-thiazolidinecarboxylique et de 2,7 g de carbonate de sodium dans 25 ml d'eau dans un bain de glace, on ajoute 3,9 g de chlorure d'acide 2-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
rure de thionyle] et on agite vigoureusement le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, on acidifie la couche aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique et on la

  
 <EMI ID=42.1> 

  
3-acétylthiopropanoyl]-4-L-thiazolidinecarboxylique.

EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=43.1> 

  
carboxylique

  
En substituant l'acide 3-[(2-acétylthiométhyl)-3-/

  
 <EMI ID=44.1> 

  
composé cité en titre.

  
EXEMPLE 11

  
 <EMI ID=45.1> 

  
Biol. Chem. 607 (1957)] à l'acide 4-L-thiazolidinecarboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple 1 puis en soumettant le produit au mode opératoire de l'Exemple 2, on obtient l'acide 3-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
3-(3-mercaptopropanoyl)-1,3-thiazane-4-carboxylique.

EXEMPLE 12 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
En substituant l'acide 1,3-thiazane-4-carboxylique à l'acide 2-éthyl-4-thiazolidinecarboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple 6 puis en soumettant le produit au mode opéra-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
carboxylique

  
En substituant l'acide 1,3-thiazane-4-carboxylique à l'acide 4-thiazolidinecarboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple 9 puis en soumettant le produit au mode opératoire de

  
 <EMI ID=49.1> 

  
lique

  
On ajoute 8,3 g de chlorure de 3-acétylthiopropanoyle à un mélange de 8 g d'acide 3-méthyl-1,4-thiazane-5-carboxylique [Acta Chem. Scand. 13, 623 (1959)] dans du dimêthylacêtamide tout en maintenant la température en dessous de 25[deg.]. On ajoute
10,1 g de N-méthylmorpholine et on chauffe le mélange au bain de

  
 <EMI ID=50.1> 

  
ambiante, on filtre le précipité formé et on concentre le filtrat à siccité sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate if d'éthyle et on le lave avec du bisulfate de potassium à 10%. On sèche la couche organique et on la concentre à siccité pour

  
 <EMI ID=51.1> 

  
opératoire de l'Exemple 7, on obtient le composé cité en titre.

EXEMPLE 16

  
 <EMI ID=52.1> 

  
carboxylique 

  
En substituant le chlorure de 3-acêtylthio-2-mêthylpropanoyle au chlorure de 3-acétylthiopropanoyle dans le mode opératoire de l'Exemple 14 puis en soumettant le produit au mode opératoire de l'Exemple 7, on obtient l'acide 4-(3-acêtylthio-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
lique.

  
EXEMPLE 17

  
 <EMI ID=54.1> 

  
thiazane-5-carboxylique

  
En substituant le chlorure de l'acide 2-{acétylthio-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
propanoyle dans le mode opératoire de l'Exemple 14, puis en soumettant le produit au mode opératoire de l'Exemple 7, on obtient

  
 <EMI ID=56.1>  Il

  
 <EMI ID=57.1> 

  
d'éthyle

  
En substituant le 1,4-thiazane-3-carboxylate d'éthyle [J. Chenu Soc., 203 (1976)] au 2-thiazolidinecarboxylate de méthyle dans le mode opératoire de l'Exemple 4, on obtient le composé cité en titre.

EXEMPLE 20

  
 <EMI ID=58.1> 

  
opératoire de l'Exemple 5, on obtient le composé cité en titre.

EXEMPLE 21

  
 <EMI ID=59.1> 

  
linecarboxylique

  
En substituant l'acide 3-morpholinecarboxylique à l'acide 4-thiazolidinecarboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple 9, on obtient le composé cité en titre.

EXEMPLE 22

  
 <EMI ID=60.1> 

  
carboxylique

  
En substituant l'acide N-[(2-acétylthiométhyl)-3-
(acêtylthio)propanoyl]-3-morpholinecarboxylique à l'acide 3-[(2-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
carboxylique. 

  
EXEMPLE 23

  
 <EMI ID=62.1> 

  
1, on obtient le composé cité en titre.

  
EXEMPLE 24

  
 <EMI ID=63.1> 

  
L-thiazolidinecarboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple 2, on obtient le composé cité en titre. 

  
EXEMPLE 25

  
 <EMI ID=64.1> 

  
carboxylique

  
On ajoute une solution alcoolique d'iode à un mélange aqueux équimolaire d'acide 3-(3-mercaptopropanoyl)-L-thiazolidine4-carboxylique jusqu'à une coloration jaune persistante tout en maintenant le pH entre 5 et 7 par addition soigneuse d'hydroxyde de sodium N. On élimine la couleur jaune par quelques gouttes de thiosulfate de sodium et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique et on la concentre à siccité sous

  
 <EMI ID=65.1> 

  
thiazolidine-4-carboxylique. 

  
EXEMPLE 26

  
 <EMI ID=66.1> 

  
acétique tout en ajoutant 25 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% à raison de 5 ml par litre. On laisse la solution reposer pendant une nuit et on chasse le solvant sous vide pour obtenir le composé cité en titre.

  
EXEMPLE 27

  
 <EMI ID=67.1> 

  
dans le mode opératoire de l'Exemple 16 puis en soumettant le produit au mode opératoire de l'Exemple 7, on obtient l'acide

  
 <EMI ID=68.1> 

  
lique

  
En substituant l'acide L-4-thiazolidinecarboxylique à

  
 <EMI ID=69.1> 

  
2-mêthylpropanoyl)-L-4-thiazolidinecarboxylique (2)./Il)et(2) : pagaie 

J

  
EXEMPLE 29

  
 <EMI ID=70.1> 

  
carboxylique

  
En substituant l'acide 3-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)thiazolidine-2-carboxylique à l'acide 3-(3-mercaptopropanoyl)-Lthiazolidine-4-carboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple

  
 <EMI ID=71.1> 

  
On dissout 6,6 g (0,036 mole) du chlorhydrate de l'acide T.-4-thiomorpholine-3-carboxylique dans 150 ml de diméthylacétamide et on ajoute 5,97 g (0,036 mole) de chlorure de 3acétylthiopropanoyle. La température monte à 28[deg.]. A cette solution, on ajoute 10,9 g (0,108 mole) de N-méthylmorpholine. La température monte à 42[deg.] et il se forme immédiatement un précipité blanc. On chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant une heure et on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le solide et l'on obtient 9,7 g de l'acide 4- (3-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
204[deg.]. On chasse le solvant pour obtenir un résidu visqueux que l'on triture avec de l'eau et de l'acide chlorhydrique à 20%. On extrait l'huile précipitée avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle et on sèche les extraits sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant et le résidu visqueux (7,5 g) cristallise au repos. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, le produit a un point de fusion constant à 122-125[deg.].

  
EXEMPLE 31

  
Acide 4-(3-mercaptopropanoyl)-L-l,4-thiazane-5-carboxylique

  
 <EMI ID=73.1> 

  
thiazane-5-carboxylique solide. Il se forme rapidement à 5-10[deg.] une solution limpide. On agite la solution à la température ambiante sous azote pendant une heure. On extrait la solution avec
100 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie fortement la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 20%. On extrait l'huile précipitée avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. On réunit

  
 <EMI ID=74.1> 

  
chasse le solvant et l'on obtient 5,6 g d'une masse semi-cristalline qui semble contenir une quantité appréciable de substance de r départ. On hydrolyse à nouveau la substance récupérée (5,6 g)

  
 <EMI ID=75.1> 

  
dans 25 ml d'eau pendant deux heures supplémentaires. On acidifie cette solution et on extrait l'huile précipitée avec trois fois
150 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits et on les sèche sur sulfate de magnésium puis on chasse le solvant et l'on obtient 2,7 g (48%) d'acide 4-(3-mercaptopropanoyl)-L-l,4-thiazane-5carboxylique sous forme d'une masse visqueuse, après séchage pendant une nuit à la température ambiante sous 1 mm.

  
Analyse calculée pour C8H13N03S2 '

N, 5,95 ; C, 40,82 ; H, 5,56

  
S, 27,25 ; SH, 100%

  
trouvée : N, 6,13 ; C, 40,85 ; H, 5,46 ; S, 27,38 ; 

  
SH, 96%

  
Notes pour l'exemple 28 :

  
(1) Sel de dicyclohexylammonium cristallisé dans l'acétonitrile, p.f. 172-186[deg.] avec frittage à 130[deg.].

  
(2) Sel de dicyclohexylammonium cristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/hexane, p.f. 180-188[deg.] avec frittage à 170[deg.]. 

REVENDICATIONS

  
1. Composé de formule

  

 <EMI ID=76.1> 


  
 <EMI ID=77.1> 

  
et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle

  
 <EMI ID=78.1> 

  
inférieur ou mercapto-alkylène inférieur ; R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle inférieur, benzoyle ou

  

 <EMI ID=79.1> 


  
 <EMI ID=80.1> 

  
1, 2 ou 3 ; n est 0, 1 ou 2 et m + n vaut 2 ou 3 ; p est 0 ou 1 ;  et ses sels.

Claims

2. Composé selon la revendication 1, où R est un groupement hydroxy ou alcoxy inférieur ; R et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ; R-, est un atome <EMI ID=81.1>

inférieur ou benzoyle ; X est le soufre ou l'oxygène ; m vaut 1 ou 2 ; n vaut 1 ; et p vaut 0 ou 1.

3. Composé selon la revendication 1, où R est un grou-

<EMI ID=82.1>

atome d'hydrogène ou un groupement acétyle ou benzoyle ; X est le soufre ; m vaut 1 ou 2 ; n vaut 1 ; et p vaut 0 ou 1.

4. Composé selon la revendication 1, où R. est un

atome d'hydrogène.

5. Composé selon la revendication 1, où R. est un groupement acétyle.

6. Composé selon la revendication 1, où R. est un groupement benzoyie. e

<EMI ID=83.1>

<EMI ID=84.1>

8. Composé selon la revendication 1, où R est un groupement hydroxy.

9. Composé selon la revendication 1, où p vaut 1.

10. Composé selon la revendication 1, où X est l'oxygène.

11. Composé selon la revendication 1, où X est le soufre.

12. Composé selon la revendication 11, où R est un grou-

<EMI ID=85.1>

R4 est un groupement benzoyle ; m et n valent chacun 1 ; et p vaut 1.

13. Composé selon la revendication 11, où R est un grou-

<EMI ID=86.1>

m et n valent chacun 1 ; et p vaut 1.

14. Composé selon la revendication 11, où R est un grou-

<EMI ID=87.1>

gène ; m vaut 2 ; n vaut 1 ; et p vaut 1.

17. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de

<EMI ID=88.1>

<EMI ID=89.1>

avec un composé de formule <EMI ID=90.1> v

<EMI ID=91.1>

<EMI ID=92.1>

<EMI ID=93.1>

atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ; R-, est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou mercaptoalkylène inférieur ; R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle inférieur ou benzoyle ; X est le soufre ou l'oxygène ; m vaut 1 ou 2 ; n vaut 1 ; et p vaut 0 ou 1.

19. Procédé selon la revendication 17, où R est un groupement hydroxy, méthoxy ou éthoxy ; R , R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle ; R. est un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle ou benzoyle ; X est le soufre ; m vaut 1 ou 2 ; n vaut 1 ; et p vaut 0 ou 1.

20. Procédé selon la revendication 17, où R. est un atome d'hydrogène.

<EMI ID=94.1>

groupement acêtyle.

22. Procédé selon la revendication 17, où R. est un groupement benzoyle.

23. Procédé selon la revendication 17, où R, est

<EMI ID=95.1>

24. Procédé selon la revendication 17, où R est un groupement hydroxy.

25. Procédé selon la revendication 17, où p vaut 1.

26. Procédé selon la revendication 17, où X est l'oxygène. Il

27. Procédé selon la revendication 17, où X est le soufre.

23. Procédé selon la revendication 27, où R est un

<EMI ID=96.1>

et p vaut 1.

29. Procédé selon la revendication 27, où R est un

<EMI ID=97.1>

gène ; m et n valent chacun 1 ; et p vaut 1.

30. Procédé selon la revendication 27, où R est un

<EMI ID=98.1>

p vaut 1.

31 . Procédé selon la revendication 27, où R est un

<EMI ID=99.1>

gène ; R4 est un groupement acétyle ; m vaut 2 ; n vaut 1 ; et p vaut 1.

32. Procédé selon la revendication 27, où R est un

<EMI ID=100.1>

gène ; m vaut 2 ; n vaut 1 ; et p vaut 1.

33. Composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16.

34. Les dérivés d'acides thiazolidinecarboxyliques, leur préparation et leur utilisation, tels que décrits ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.