CH615414A5 - - Google Patents

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CH615414A5
CH615414A5 CH418376A CH418376A CH615414A5 CH 615414 A5 CH615414 A5 CH 615414A5 CH 418376 A CH418376 A CH 418376A CH 418376 A CH418376 A CH 418376A CH 615414 A5 CH615414 A5 CH 615414A5
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CH
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biphenylyl
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compound
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CH418376A
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John Stuart Nicholson
John Leslie Turner
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Boots Co Ltd
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Description

615414
2
REVENDICATIONS 10. Procédé de préparation d'un composé de formule I :
1. Procédé de préparation d'un composé de formule III: CH3
ÇH3 5 Ar-CH-COOH (I)
Ar — C—COQ (III) .caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule III par le | procédé selon la revendication 1, en ce qu'on estérifie le groupe OH hydroxyle, en ce qu'on soumet le produit obtenu à une hydrodans laquelle Ar est un groupe aryle ou hétéroaryles et Q est OH génolyse et, le cas échéant, en ce qu'on hydrolyse le groupe NRiR2 ou NR1R2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de 10 représenté par Q.
Grignard de formule AriMgBr, où Ari est Ar ou un groupe conver- 11. Procédé selon la revendication 6, dans lequel Ar est un tibie en Ar par acidification, avec un composé de formule II: groupe de formule:
CH3-CO-COZ
dans laquelle Z est OM ou NR1R2 où M est un métal alcalin et Ri et R2 sont des groupes alcoyle, alcényle ou aryle identiques ou différents ou, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés,
forment un noyau ayant 5 à 7 membres, puis en ce qu'on acidifie le mélange. dans laquelle m=0 ou 1 et R3, R4 et R5, identiques ou différents,
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le 20 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor et un composé de formule II est le pyruvate de sodium. groupe méthoxy, au moins l'un d'entre eux étant un atome de
3. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caracté- chlore, de fluor ou un groupe méthoxy, en particulier m=0,
risé en ce qu'on conduit la réaction entre le réactif de Grignard et R3 et R4 sont un atome d'hydrogène et R5 est un atome de fluor,
le composé de formule II en milieu éthérique. 12. Procédé selon la revendication 7, dans lequel Ar est un
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on 25 groupe tel que défini dans la revendication 11.
choisit l'éther parmi le tétrahydrofuranne, le diéthyléther et le 13. Procédé selon la revendication 8, dans lequel Ar est un
1,2-diméthoxyéthane ainsi que les mélanges de deux ou de plusieurs groupe tel que défini dans la revendication 11.
d'entre eux. 14. Procédé selon la revendication 9, dans lequel Ar est un
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'éther groupe tel que défini dans la revendication 11.
est le tétrahydrofuranne. 30 15. Procédé selon la revendication 10, dans lequel Ar est un
6. Procédé de préparation d'un composé de formule I: groupe tel que défini dans la revendication 11.
CH3
Ar-CH-COOH (I)
caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule III par le 35
procédé selon la revendication 1 en ce qu'on soumet le produit La ésente invention a objet un édé de préparation obtenu à une hydrogénolyse et, le cas échéant, en ce qu on hydro- de dériyés arylpropioniques.
lyse le groupe NRiR2 représenté par Q- Il est bien connu qu'un grand nombre d'acides 2-arylpro-
7. Procede de préparation d un compose de formule 1: 4Q pioniques et leurs dérivés possèdent des propriétés thérapeutiques
CH3 utiles et un grand nombre possèdent par exemple une activité antiinflammatoire.
On a proposé divers procédés pour la préparation d'acides
Ar-CH-COOH (I)
caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule III par le 2-arylpropiomques, y compris des procédés qui impliquent des procédé selon la revendication 1, en ce qu'on transforme le produit 45 acldes 2-aryl-2-hydroxypropion.ques ou leurs dérivés en tant obtenu en un composé de formule I par déshydratation suivie 1ue <**nposes intermédiaires. Dans de tels procédés, on convertit d'hydrogénation du dérivé arylacrylique intermédiaire et, le cas les acides 2-aryl-2-hydroxypropioniques en 1 acide 2-arylpropio-
échéant, en ce qu'on hydrolyse le groupe NR,R2 représenté par Q. m4ue djfré dans leclue'le gr0upe hydroxyle est remPlacé Par un
8. Procédé de préparation d'un composé de formule I: atome d Mrogene, de diverses maniérés connues. Par exemple, on
50 peut déshydrater des acides 2-aryl-2-hydroxypropioniques en les ÇH3 acides 2-arylacryliques correspondants. On peut alors hydrogéner
^r_ CH—COOH (I) ceux_ci P°ur former les acides 2-arylpropioniques désirés. Il est connu qu'avec certains acides 2-arylpropioniques la majeure partie caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule III par le ou presque totalité de l'activité thérapeutique d'un des stéréo-procédé selon la revendication 1, en ce qu'on remplace le groupe 55 isomères est plus grande que celle de son énantiomère. Si on le hydroxyle par un atome d'halogène, en ce qu'on soumet le produit désire> on Peut hydrogéner l'acide 2-arylacrylique dans des condi-obtenu à une hydrogénolyse et, le cas échéant, en ce qu'on hydrolyse tions 1ui forment préférentiellement un des stéréo-isomères de le groupe NRjR2 représenté par Q. l'acide 2-arylpropionique en une proportion plus grande que son
9. Procédé de préparation d'un composé de formule I: énantiomère. Ainsi, une voie efficace pour la préparation des acides
60 2-aryl-2-hydroxypropioniques est très souhaitable. ÇHs Dans le brevet britannique N° 971700, on divulgue un procédé
^r_ CH—COOH (I) selon lequel on fait réagir le pyruvate d'éthyle avec un réactif de
Grignard pour obtenir un ester d'acide 2-aryl-2-hydroxypropio-caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule III par le nique qu'on hydrolyse en l'acide 2-aryl-2-hydroxypropionique. procédé selon la revendication 1, en ce qu'on éthérifie le groupe 65 On a aussi divulgué («Chemistry and Industry», 1970,159) qu'on hydroxyle, en ce qu'on soumet le produit obtenu à une hydro- peut faire réagir un bromure d'arylmagnésium avec l'acide pyru-
génolyse et, le cas échéant, en ce qu'on hydrolyse le groupe NRtR2 vique pour obtenir un acide 2-aryl-2-hydroxypropionique. Cepen-représenté par Q. dant, les rendements de ces procédés ont tendance à être faibles.
3
615 414
Par exemple, dans deux procédés typiques dont on indique les détails ci-dessous, les rendements sont de 14,5 et 18%.
On a maintenant trouvé que, lorsqu'on fait réagir un bromure d'arylmagnésium avec certains sels ou avec certains amides de l'acide pyruvique, on obtient le produit d'addition qui en résulte avec un rendement plus élevé que lorsqu'on fait réagir le bromure d'arylmagnésium avec l'acide pyruvique ou un de ces esters. Par exemple, on a obtenu des rendements supérieurs à 70% en acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique de qualité élevée en faisant réagir le pyruvate de sodium avec le bromure de 2-fluoro-4-biphénylylmagnésium.
Ainsi, selon l'invention, on fournit le procédé défini dans la revendication 1, pour la préparation d'un composé de formule III:
CH3
I
Ar-C-COQ (III)
I
OH
dans laquelle Ar est un groupe aryle ou hétéroaryle et Q est OH ou NR1R2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de Grignard de formule AriMgBr, où Ari est Ar ou un groupe convertible en Ar par acidification, avec un composé de formule II :
CH3-CO-COZ (II)
dans laquelle Z est OM ou NRiR2 où M est un métal alcalin et Ri et R2 sont des groupes alcoyle, alcényle ou aryle identiques ou différents ou, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau ayant 5 à 7 membres, puis en ce qu'on acidifie le mélange.
On utilise les composés de formule III ainsi préparés pour obtenir un acide 2-arylpropionique de formule I :
CH3
Ar-CH-COOH (I)
par réduction et, si nécessaire, hydrolyse, selon les procédés définis dans les revendications 6 à 10.
En général Ari = Ar. Les groupes hétéroaryle que Ar peut représenter sont, par exemple, thiényle, thiazolyle, pyrrolyle et triazinyle.
Le groupe Ar est généralement un groupe phényl-substitué de formule: , ,
(Q)n dans laquelle n est un nombre entier ayant la valeur 1 à 4 et de préférence 1 ou 2, et Q est identique ou différent, et il est choisi parmi des groupes alcoyle, de préférence alcoyle en Q-s, par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle (notamment isobutyle), pentyle, hexyle et heptyle ramifiés; aralcoyle, par exemple benzyle; cycloalcoyle, par exemple ayant de 3 à 7 atomes de carbone et notamment cyclohexyle ; cycloalcoyle, alcoyl-substitué, par exemple cyclohexylmonométhyl- et monoéthyl-substitué; aryle, par exemple phényle et phényl-substitué, par exemple par 1 ou 2 groupes alcoyle, de préférence des groupes alcoyle en Ci.4; alcoxy, de préférence alcoxy en C1-4; alcoylthio, de préférence alcoylthio en C1.4, notamment méthylthio, cyano ou un atome d'halogène, par exemple de fluor ou de chlore; alcoxy, de préférence alcoxy en C1.4, par exemple méthoxy et isopropoxy; cycloalcoxy, par exemple cyclo-hexyloxy; aryloxy, par exemple phénoxy et phénoxy-substitué, par exemple avec 1 ou 2 atomes d'halogène, notamment de chlore ou de fluor; alcoylthio, de préférence alcoylthio en Ci.4, par exemple méthylthio, éthylthio, propylthio et n-butylthio; aralcoylthio; cycloalcoylthio; arylthio, par exemple phénylthio; arylcarbonyle, par exemple benzoyle et thénoyle; N-alcoyl-N-arylamino où le groupe aryle est, par exemple, un groupe phényle ou phényl-substitué avec, par exemple, un ou plusieurs atomes d'halogène,
notamment de fluor ou de chlore; N-alcoyl-N-arylsulfonamido; trifluorométhyle; un atome d'halogène, par exemple de fluor ou de chlore; dialcoylamino, pyridyle, pipéridyle, furyle, morpholino, thiamorpholino, pyrrolidinyle, pyrrolyle, thiényle; 1 ou 2 des groupes Q forment ensemble un noyau carbocyclique ou hétéro-cyclique, ces noyaux pouvant être aromatiques, par exemple naphtyle et naphtyl-substitué. Lorsque Q est un groupe hétéro-cyclique, il peut être substitué ou non substitué.
Des exemples des composés sont ceux dans lesquels le substituant ou un des substituants Q est en position 4-, et c'est un groupe alcoyle, par exemple isobutyle ou cycloalcoyle, par exemple cyclohexyle. Des composés qu'on préfère particulièrement sont ceux dans lesquels Ar est le groupe
0)
R,
R.
Ri où m=0 ou 1, et R3, R4 et R5 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor ou un groupe méthoxy, au moins un d'entre eux étant un atome de chlore, de fluor ou un groupe méthoxy et de préférence un atome de fluor. On préfère particulièrement les composés dans lesquels m=0.
Des exemples de ces groupes Ar préférés sont les suivants:
m
Rs
R4
Rs
0
H
F
H
0
H
H
F
0
H
F
F
0
F
F
H
0
F
H
F
0
F
F
F
0
F
H
H
1
F
H
H
1
F
F
H
1
H
F
H
1
F
Cl
H
1
Cl
H
H
0
H
H
OMe
0
Cl
F
F
0
F
F
Cl
0
F
Cl
F
0
Cl
H
H
D'autres groupes Ar qui conviennent particulièrement comprennent les groupes 2-(6-méthoxy-2-naphtyle) et ceux dans lesquels n = 1 et Q est en position 3-, et c'est un groupe benzoyle ou phénoxy.
Ri et R2 sont, par exemple, un groupe alcoyle inférieur, par exemple ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et notamment tous les deux sont des groupes méthyle ou tous les deux sont des groupes éthyle. Des exemples des noyaux appropriés dont Ri et R2 peuvent faire partie comprennent les suivants:
X *\ Z1 N.
-N > -N TO -N J
\ / N / N /
<H - "O3
ces noyaux pouvant facultativement porter un ou plusieurs substituants, par exemple alcoyle en Ci_4. Lorsque Ri ou R2 est un groupe aryle, en général c'est un groupe phényle, mais il peut aussi être un
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65
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4
groupe phényl-substitué, par exemple tolyle. Cependant, on préfère généralement que, dans le composé de formule II, Z soit OM et M est de préférence le sodium. Lorsqu'on utilise un sel d'un métal, le procédé de sa préparation peut avoir un effet sur le rendement en acide 2-aryl-2-hydroxypropionique. Si le sel forme un hydrate, il est alors préférable de le préparer en milieu non aqueux, de préférence un alcanol en Ci„4, par exemple le méthanol. Cependant, dans le cas du pyruvate de sodium, on obtient des résultats satisfaisants lorsqu'on prépare le sel en faisant réagir l'acide pyruvique avec le carbonate de sodium dans l'eau, préparation suivie de l'évapo-ration de la solution et du séchage du résidu sous vide.
On conduit généralement la réaction pour obtenir le composé de formule III de manière connue pour les réactions de Grignard, par exemple dans un milieu aprotique anhydre, de préférence un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, le diéthyléther, le 1,2-diméthoxyéthane ou un mélange de plusieurs d'entre eux.
On conduit généralement la réaction à une température de —20 à +150° C et de préférence de —10 à 70° C. Avantageusement, on conduit cette réaction à reflux.
Le cas où Ari est un groupe convertible en Ar par acidification s se présente lorsqu'on prépare un composé de formule III dans lequel le groupe aryle contient un groupe fonctionnel qui est lui-même réactif avec le composé de Grignard, par exemple un groupe carbonyle. Habituellement, il est nécessaire de protéger ce groupe fonctionnel avant de former le composé de Grignard et io le groupe protecteur est enlevé lors de l'étape d'acidification. Un exemple d'un groupe protecteur approprié du groupe carbonyle est un cétal, par exemple gem-diméthoxy.
Comme on l'a indiqué plus haut, le composé de formule III peut être converti en le composé de formule I de diverses manières n connues. Le schéma suivant illustre des procédés typiques qu'on peut utiliser.
Déshydrater^
00 OH '
Ardi,
•C00H
Acylation ou alcoylation
Hydrogénolyse
Hydrogénolyse
Ar C — G00H
(IV)
Hg/catalyseur
CH.
Ar—CH — C00H
(W=halogène p.ex.
(i)
Hydrogénolyse
Ar— C —COOH
OX
(X = un groupe formateur d'éther, par exemple alcoyle en C1.4 ou phényle ou un groupe acyle, par exemple alcanoyle en Ci.4, aroyle ou arylsulfonyle).
Dans les réactions ci-dessus, il peut être avantageux de convertir n'importe lequel des acides en des esters avant de procéder à l'étape suivante. Le groupe ester est alors facultativement hydrolysé pour donner le composé de formule I.
Si on remplace le composé de formule V par l'amide correspondant, on peut hydrolyser le groupe amido en un groupe carboxyle à n'importe quelle étape appropriée pour obtenir le 65 composé de formule I.
Le procédé préféré pour convertir le composé III ou V en le composé I est la déshydratation en composé IV, suivie d'une hydrogénation.
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615 414
On peut conduire la réaction de déshydratation simplement en chauffant le composé de formule III ou V. Cependant, on préfère utiliser un agent de déshydratation, par exemple un acide poly-phosphorique. D'autres agents de déshydration qu'on peut utiliser comprennent l'acide formique; le pentoxyde de phosphore, seul ou mélangé à l'acide méthanesulfonique ou à une amine tertiaire; l'iode, le chlorure de mésyle mélangé à SO2; l'acide toluène-p-sulfonique; l'acide napthalène-P-sulfonique; l'anhydride phtalique mélangé à l'acide propionique; le sulfate acide de potassium; le chlorure de phosphoryle dans la pyridine ou le diméthylformamide; l'acide chlorhydrique concentré mélangé à l'acide acétique glacial; l'acide propionique mélangé à l'anhydride o-sulfobenzoïque; le sulfoxyde de diméthyle. On peut conduire la déshydratation à une température par exemple de 0 à 300° C, avantageusement de 0 à 200° C et de préférence de 80 à 150°C.
On conduit généralement l'hydrogénation du composé de formule IV en utilisant un catalyseur, par exemple le palladium, habituellement sur du charbon, du platine, du ruthénium, du nickel Raney ou le rhodium. On conduit généralement la réaction dans un solvant inerte, par exemple un alcanol inférieur, le benzène, le toluène, le xylène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acide acétique ou des mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux. La température d'hydrogénation peut être, par exemple, de 0 à 200° C.
Si on le désire, on peut conduire l'hydrogénation en utilisant un catalyseur qui peut former un des stéréo-isomères en une proportion plus grande que son énantiomère. De tels catalyseurs sont habituellement des complexes de métaux de transition avec un composé organique ayant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, par exemple le produit réactionnel d'un sel de métal de transition du groupe VIII ou un de ses complexes et un bidentate optiquement actif de formule:
(R)2P-R'-P(R)2
dans laquelle R' est un groupe hydrocarbure bivalent contenant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques et facultativement portant un ou plusieurs substituants, le ou les atomes de carbone asymétriques faisant facultativement partie d'un noyau et chaque R est un groupe hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique substitué ou non substitué. Des exemples de ces catalyseurs sont décrits dans le brevet britannique N° 1341857.
En général, on conduit cette hydrogénation en présence d'une base, habituellement une amine organique, par exemple la morpholine, l'aniline, l'isopropylamine, la di-n-propylamine ou la tri-n-butylamine. Une base qui convient particulièrement est l'a-méthylbenzylamine.
Si on utilise une réaction d'hydrogénolyse, on peut conduire celle-ci en utilisant des conditions analogues à celles de l'hydrogénation, y compris en utilisant des catalyseurs pour obtenir une réaction stéréospécifique. Cependant, il n'est pas toujours nécessaire d'utiliser l'hydrogène, et on peut parfois conduire l'hydro-génolyse, par exemple en chauffant le composé à hydrogénoliser avec un mélange de phosphore et d'acide iodhydrique.
Si on le désire, lorsqu'on convertit l'acide 2-aryl-2-hydroxy-propionique en acide 2-arylpropionique, par des moyens autres que par l'intermédiaire de l'acide acrylique, il peut être possible alors de dédoubler ce composé ou, lorsqu'on passe par un composé intermédiaire, de dédoubler l'intermédiaire par des procédés connus. Les produits dédoublés peuvent alors être hydrogénolysés pour donner l'acide 2-arylpropionique dans lequel un des stéréo-isomères est présent en plus grande quantité que son énantiomère.
Comme on l'a indiqué plus haut, les composés de formule I possèdent généralement une activité anti-inflammatoire. De manière analogue, de nombreux composés de formules III et IV possèdent aussi une activité anti-inflammatoire. Certains des composés de formules III et IV sont nouveaux, notamment ceux de formule:
dans laquelle R6 et R7 sont un atome d'hydrogène ou de fluor, au moins un d'entre eux étant un atome de fluor et notamment l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxypropionique ainsi que les énan-tiomères de ces composés. D'autres composés nouveaux sont les composés de formule:
CËU
II
C COOH
R6 ^7
dans laquelle R6 et R7 ont la signification ci-dessus et notamment l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)acrylique.
Les exemples suivants illustrent l'invention; les parties et les pourcentages sont en poids, sauf indication contraire.
Dans les exemples, DIOP est (—)-2,3-0-isopropylidène-2,3-dihydroxy-l,4-bis(diphénylphosphino)butane(«J. Am. Chem. Soc.», 1972,94,6429), DTDR est le |x-dichlorotétracyclooctènedirhodium, et DODDR est le |>dichlorodicycloocta-1,5-dionedirhodium. On a mesuré les indices de rotation optique dans l'éthanol à une concentration de 1%.
Exemple 1
On a ajouté goutte à goutte en agitant une solution de 5 g (0,02 mole) de 4-bromo-2-fluorobiphényle dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec à 0,49 g de tournure de magnésium dans 13 ml de tétrahydrofuranne sec. Lorsque l'addition était terminée, on a agité le mélange et on l'a fait bouillir à reflux pendant 1 h. On a ajouté rapidement une suspension de 2,2 g (0,02 mole) de pyruvate de sodium dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec à la solution à reflux. Un moussage s'est produit et, lorsqu'il s'est calmé, on a fait bouillir à reflux le mélange en agitant pendant encore 1 h. On a alors refroidi le mélange dans un bain de glace et on a ajouté 50 ml d'acide chlorhydrique 5N dilué. On a agité le mélange et on l'a extrait à l'éther. On a alors extrait l'extrait avec du carbonate de potassium aqueux IN, puis on a acidifié cet extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué. On a récolté le précipité qui s'est séparé et on l'a séché pour obtenir l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxy-propionique qui fond à 166-169°C avec un rendement de 71%.
Exemple 2
On a mélangé 2 g du produit de l'exemple 1 avec 10 g d'acide polyphosphorique et on a chauffé à 100° C pendant 30 mn. On a ajouté de l'eau et on a agité le mélange, puis on l'a extrait à l'éther. On a séché l'extrait, on l'a filtré et évaporé pour obtenir l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)acrylique brut avec un rendement de 91%, qui fondait à 169-172° C. On l'a recristallisé avec un mélange d'éther et de pétrole léger (p.é.=40-60° C) pour obtenir une substance pure qui fondait à 176-177° C.
Exemple 3
On a hydrogéné 0,5 g du produit de l'exemple 2 dans 10 ml d'éthanol à la température ordinaire et la pression atmosphérique en utilisant 5 mg de catalyseur au platine. Après 4'A h, on a filtré le mélange et concentré le filtrat. On a recristallisé le produit à partir d'un mélange d'éther et de pétrole léger (bouillant à 40-60° C) pour obtenir l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique qui fondait à 112-113°C.
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Exemple 4
On a ajouté 64,8 mg de DIOP à une solution de 46 mg de DTDR dans 9 ml de benzène sous de l'azote et on a laissé reposer le mélange pendant 15 mn. On a alors ajouté ce complexe à un mélange préparé en ajoutant 16 ml d'éthanol, puis 24 mg de (—)-a-méthyl-benzylamine dans 2 ml d'éthanol aux 0,5 g du produit de l'exemple 2 sous l'hydrogène. On a agité le mélange réactionnel sous de l'hydrogène pendant 5 'A h à la température ordinaire, puis on l'a gardé sous de l'hydrogène pendant une nuit. On a concentré la solution sous pression réduite et on a traité le résidu avec de l'éther et du carbonate de potassium aqueux à 10%. On a» traité l'extrait éthérique avec l'extrait de carbonate de potassium qu'on a alors acidifié. L'huile qui s'est séparée s'est solidifiée et on l'a extraite à l'éther et on a séché l'extrait, on l'a filtré, évaporé, puis on a recristallisé le produit dans du pétrole léger (bouillant à 60-80° C) pour obtenir l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique qui fondait à 101-103° C et qui avait un indice de rotation optique [a]o° de + 35,5°C et qui représentait 89% de l'isomère (+) du produit.
Exemples 5 à 12
En procédant comme il est décrit dans l'exemple 1, on a obtenu les produits suivants à partir du composé bromo- approprié. On a purifié les composés par recristallisation dans le solvant indiqué dans le tableau I.
Exemple 13
En procédant comme il est décrit dans l'exemple 1, on a formé le composé de Grignard à partir du 3-bromobenzophénone-diméthylcétal et on l'a fait réagir avec le pyruvate de sodium. On a obtenu l'acide 2-(3-benzoylphényl)-2-hydroxypropionique brut sous la forme d'une huile.
Exemples 14 et 15
On a procédé comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant à son tour le pyruvate de sodium par des quantités équivalentes de pyruvate de lithium et de pyruvate de potassium.
On a obtenu l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxy-propionique avec un rendement de 32,4%, qui fond à 163-166° C, et avec un rendement de 28%, qui fondait à 161-163°C respectivement.
Exemples 16 à 19
En procédant comme il est décrit dans l'exemple 2, on a traité les produits des exemples 7, 8,10 et 11 pour obtenir les acides acryliques suivants. On a recristallisé les produits à partir du solvant indiqué dans le tableau II.
Exemples 20 et 21
On a mélangé 2,6 g du produit de l'exemple 9 avec 2,63 g d'acide p-toluènesulfonique et 110 ml de benzène et on a chauffé le mélange à reflux pendant 2 h. On a enlevé l'eau qui s'était formée au moyen d'un appareil Dean et Stark. On a évaporé le benzène et on a extrait le résidu à l'éther. On a lavé les extraits à l'eau et on les a extraits avec du carbonate de potassium aqueux à 10%. On a lavé cet extrait à l'éther et on l'a acidifié pour obtenir l'acide 2-(2-méthoxy-4-biphénylyl)acrylique brut.
De manière analogue, le produit de l'exemple 2 donnait l'acide 2-[4-(2-fluorophénoxy)phényl]acrylique brut.
Exemples 22 à 27
On a procédé comme dans l'exemple 3, mais en remplaçant le catalyseur au platine par du charbon palladié à 10%. Après recristallisation du produit à partir de pétrole léger (bouillant à 80-100° C), on a obtenu l'acide 2-(2-fluoro-4-biphényIyl)propionique qui fondait à 113-114°C.
De manière analogue, on a préparé les composés suivants par hydrogénation des acides acryliques des exemples 16 et 18 à 21.
On a recristallisé les produits à partir du solvant indiqué dans le tableau III.
Exemples 28 à 30
On a procédé comme dans l'exemple 1, en remplaçant le .pyruvate de sodium par une quantité équivalente des amides suivants. Après la réaction avec le réactif de Grignard en chauffant à reflux pendant 60 mn, on a isolé le produit en ajoutant 200 ml d'eau, puis on l'a extrait à l'éther. On a lavé l'extrait éthérique à l'eau, on l'a séché, puis concentré sous pression réduite. On a ajouté du pétrole léger (bouillant à 62-68° C) et on a concentré la solution par évapo-ration sous pression réduite et alors le produit cristallisait et on l'a récolté.
Les détails des produits sont indiqués dans le tableau IV.
On a préparé l'amide N,N-3-oxapentaméthylènepyruvique en chauffant le complexe d'anhydride hydroxymaléique/pyridine avec la morpholine dans le toluène jusqu'à 100°C jusqu'à ce que le dégagement d'anhydride carbonique cesse. On a isolé le produit par distillation; il bouillait à 126-128°C/8 mm.
Exemples 31 à 33
On a traité les produits des exemples 28 à 30 de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 2. Le produit de l'exemple 28 a donné le 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-N,N-diméthylacrylamide que l'on a obtenu sous forme d'huile; le produit de l'exemple 29 a donné le N,N-diéthyl-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)acrylamide qu'on a obtenu sous la forme d'une huile, et le produit de l'exemple 30 a donné le 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-N,N-3-oxapentaméthylène-acrylamide qu'on a obtenu sous la forme d'une substance solide blanche qui fondait à 102°C après recristallisation dans le pétrole léger (bouillant à 62-68° C).
Exemples 34 à 36
On a hydrogéné les produits des exemples 31 à 33 de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 22. Le produit de l'exemple 31 donnait le 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-N,N-diméthyl-propionamide obtenu sous la forme d'une substance solide blanche qui fondait à 67-69° C après recristallisation dans le pétrole léger (bouillant à 62-68°C); le produit de l'exemple 32 donnait le N,N-diéthyl-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionamide qu'on obtenait sous la forme d'une huile, et le produit de l'exemple 33 donnait le 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-N,N-3-oxapentaméthylène-propionamide qu'on obtenait sous la forme d'une substance solide blanche qui fondait à 96-98° C après recristallisation dans du pétrole léger (bouillant à 62-68° C).
Exemple 37
On a chauffé à reflux les produits de l'exemple 34 pendant 2 j avec un mélange d'acide acétique glacial, d'acide sulfurique concentré et d'eau (rapport volumique 10:1:1,5). On a ajouté le mélange réactionnel à de l'eau, on l'a extrait à l'éther, puis du carbonate de potassium aqueux à 10% et on a acidifié cet extrait et on a récolté le précipité pour obtenir l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-propionique. Les produits des exemples 35 et 36 donnaient aussi le même produit lorsqu'on les traitait de manière analogue.
Exemple 38
On a procédé comme dans l'exemple 4, mais en remplaçant le DTDR par une quantité équivalente de DODDR et on a remplacé le DIOP par une quantité équivalente de (—)-2,3-bis-(diphénylphosphinométhyl)-l,4-dioxaspiro-[4,4]-nonane préparé comme suit: a) en faisant réagir le tartrate de L-(+)-diéthyl avec la cyclopentanone dans le benzène en présence d'acide p-toluène-sulfonique pour donner le l,4-dioxaspiro-[4,4]-nonan-2,3-dicarbo-xylate de diéthyle qui bouillait à 154-158° C/6,0 mm, b) en réduisant celui-ci avec l'hydrure de lithium-aluminium pour obtenir le (—)-2,3-0-cyclopentylidène-L-thréitol qui bouillait à 124-130° C/0,2 mm, c) en convertissant celui-ci en (—)-l,4-ditosyl-
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2,3-O-cyclopentylidène-L-thréitol qui fondait à 109-115,5°C en le faisant réagir avec le chlorure de p-toluènesulfonyle dans la Pyridine, et d) par un traitement avec le potassium et la diphényl-phosphine dans le tétrahydrofuranne pour obtenir le composé désiré qui fondait à 93-95° C.
L'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique obtenu fondait à 102-105°C et avait une valeur [oc]d° de 36,0°C, ce qui représente 90% de l'isomère (+) dans le produit.
Exemples 39 et 40
On a procédé comme dans l'exemple 4, mais en remplaçant l'a-méthylbenzylamine à son tour par la di-n-propylamine et l'iso-propylamine. L'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique obtenu avait respectivement un point de fusion de 101-104,5° C et une valeur [a]" de + 37,0°C, ce qui représente 91% de l'isomère (+) dans le produit et fondait à 102-104° C et une valeur [a]o9 de 36,6° C, ce qui représentait 90% de l'isomère (+) dans le produit.
Exemple 41
On a fait barboter de l'azote à travers un mélange de 14 mg de DODDR, 30 mg de DIOP et 5 ml d'isopropanol préalablement dégazéifié avec de l'azote pendant lA h et on a évacué le ballon, puis on l'a purgé six fois à l'hydrogène. On a agité le mélange sous de l'hydrogène pendant 20 mn, puis on a ajouté 0,5 g de l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)acrylique de l'exemple 2 et 22 mg de (—)-a-méthylbenzylamine dans 20 ml d'isopropanol qu'on avait dégazéifié avec de l'azote au moyen d'une seringue à travers un capuchon de caoutchouc recouvrant le ballon. On a agité le mélange pendant encore 20 h jusqu'à ce que la quantité requise d'hydrogène soit reprise. On a concentré la solution sous pression réduite et on a isolé le résidu dans l'éther et on a extrait la solution éthérique avec du carbonate de potassium aqueux. On a lavé l'extrait à l'éther et on l'a acidifié. On a extrait le précipité à l'éther, puis on a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché, et évaporé à sec. On a dissous le résidu dans du pétrole léger chaud (bouillant à 60-80° C). On a traité cette solution avec du charbon, on l'a filtrée, puis rapidement refroidie jusqu'à la température ordinaire en plaçant le ballon qui la contenait sous de l'eau froide courante. En même temps, on l'a ensemencée avec du produit (+) presque pur et ori a gratté le ballon avec une baguette de verre. Le produit obtenu, qui cristallisait rapidement après séparation et séchage, avait une valeur [a]ê° de +43,2°C, ce qui représente 98% de l'isomère (+) dans le produit et il fondait à 105-107° C.
Exemple 42
On a traité 5,2 g (0,02 mole) du produit de l'exemple 1 dans 50 ml d'alcool technique dénaturé au méthanol chaud avec 2,4 g (0,02 mole) de (—)-a-méthylbenzylamine dans 2,0 ml d'alcool technique dénaturé au méthanol. On a laissé reposer la solution à 25° C pendant 2 h, puis on a récolté les cristaux incolores qui s'étaient séparés. On a recristallisé encore 2 fois cette substance solide dans de l'alcool technique dénaturé au méthanol. On a récolté le produit, on l'a acidifié avec de l'acide sulfurique dilué et on a extrait l'acide libre dans de l'éther. On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et évaporé à sec pour obtenir l'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxypropionique qui avait une valeur [<x]d° de +40,0°C et qui fondait à 150-152° C.
On a évaporé à sec les eaux mères des recristallisations ci-dessus et on a acidifié le résidu avec de l'acide sulfurique dilué. On a extrait l'acide à l'éther, on a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché, évaporé à sec, puis on a traité le résidu avec une quantité équivalente de (+)-a-méthylbenzylamine dans de l'alcool technique dénaturé au méthanol. On a laissé cristalliser le produit, puis on l'a recristallisé à partir d'alcool technique dénaturé au méthanol. On a acidifié le produit et on a extrait l'acide libre et on l'a purifié comme décrit plus haut pour obtenir l'acide (—)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxypropionique qui avait une valeur [<x]d° de — 39,5° c et qui fondait à 149-151°c.
Exemple 43
On a ajouté 5 g du produit de l'exemple 1 à 50 ml d'anhydride acétique et on a chauffé le mélange au bain-marie pendant 2 h et, à ce moment, tout l'acide était dissous. On a alors refroidi le mélange et on l'a verse dans 200 ml d'eau. On a laissé reposer le mélange aqueux pendant 2 h et on a recristallisé le produit récolté à partir d'un mélange d'éther et de pétrole léger (bouillant à 62-68° C) pour obtenir l'acide 2-acétoxy-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique qui fondait à 141-142° C.
Exemples 44 et 45
On a ajouté 1 g d'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxypropionique provenant de l'exemple 42 à 10 g d'anhydride acétique et on a agité le mélange pendant une nuit à la température ordinaire. On a ajouté le mélange à 40 ml d'eau et on l'a laissé reposer pendant 2 h. On a récolté le produit et on l'a recristallisé à partir d'un mélange d'éther et de pétrole léger (bouillant à 62-68° C) pour obtenir l'acide (—)-2-acétoxy-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique qui fondait à 125-127° C et avait une valeur [oc]d° de — 33,0°C.
De manière analogue, en partant de l'acide (—)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxypropionique, on a obtenu l'acide (+)-2-acétoxy-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique qui fondait à 125-127°C et avait une valeur [a]" de +32,0°C.
Exemple 46
On a hydrogéné le produit de l'exemple 44 à 25° C dans de l'acide acétique glacial en utilisant comme catalyseur du charbon palladié à 10%, pendant 17 h. On a évaporé le filtrat du catalyseur et on l'a appliqué à des plaques de Chromatographie sur couche mince préparatrice et l'a élué avec un mélange d'éther et de pétrole (bouillant à 62-68° C) en un mélange de 5% :95% et ainsi on a isolé l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique qui avait une valeur [a]j>° de — 29,5° C. Cela représente 82% de l'isomère (—) dans le produit.
De manière analogue, on a hydrogéné les produits des exemples 43 et 45 à 60 et 50° C respectivement, mais on ne les a pas soumis à une Chromatographie sur couche mince. Dans les deux cas, la Chromatographie gaz-liquide montrait que l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique était produit en quantité majeure. Le mélange réactionnel obtenu par l'hydrogénation de l'acide (—)-2-acétoxy-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique de l'exemple 45 avait une valeur [a]ê° de +34,0°C.
Exemple 47
On a chauffé à reflux 5 g du produit de l'exemple 1 avec 50 ml de méthanol et 1 ml d'acide sulfurique concentré pendant 4 h. On a versé le produit dans de l'eau, on l'a extrait à l'éther, on a séché et évaporé les extraits éthériques pour obtenir le 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxypropionate de méthyle qui fondait à 59-61 ° C. On a dissous 1 g de cet ester dans 5 ml de chlorure de thionyle et on a chauffé au bain-marie à 50° C pendant 2 h. On a enlevé le chlorure de thionyle et on a appliqué le produit à des plaques de Chromatographie sur couche mince préparatrice, on a élué avec un mélange d'éther et de pétrole (bouillant à 62-68° C) (5% :95%)
et on a isolé le 2-chloro-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionate de méthyle. On a dissous celui-ci dans 5 ml d'acétate d'éthyle et on l'a hydrogéné à la température ordinaire en utilisant comme catalyseur 73 mg de charbon palladié à 10% pendant 16 h. On a filtré la solution et on l'a évaporée pour obtenir le 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-propionate de méthyle dont la structure était confirmée par résonance magnétique nucléaire. On a hydrolysé celui-ci en chauffant à reflux avec de l'hydroxyde de potassium éthanolique aqueux. On a acidifié la solution, on l'a extraite à l'éther, puis avec du carbonate de potassium aqueux à 10% et on a acidifié cet extrait et récolté le précipité pour obtenir l'acide 2-(2-fluoro-4-biphynylyl)-propionique (qui fondait à 105-106° C).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
615 414
8
Exemples comparatifs
On a procédé comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le pyruvate de sodium par une quantité équivalente d'acide pyruvique. Le rendement en acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxy-propionique n'était que de 18% et il fondait à 163-165°C.
De manière analogue, on a procédé comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le pyruvate de sodium par une quantité équivalente de pyruvate d'éthyle. On a obtenu une huile qui contenait 21% de 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxypropionate s d'éthyle, ce qui représentait un rendement de 14,5% seulement en cet ester.
Tableau I
Exemple N°
Composé obtenu
Solvant de recristallisation
P.F. (°C)
5
acide 2-hydroxy-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique méthanol/eau
167-168
6
acide 2-hydroxy-2-(3-phénoxyphényl)propionique méthanol/eau
99-101
7
acide 2-hydroxy-2-(4-isobutylphényl)propionique pétrole (p.é. 40-60° C)
104,5-105,5
8
acide 2-(4-cyclohexylphényl)-2-hydroxypropionique
éther/pétrole (p.é. 40-60° C)
154-155
9
acide 2-hydroxy-2-(2-méthoxy-4-biphénylyl)propionique toluène
157,5-158
10
acide 2-hydroxy-2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphénylyl)propionique
N.C.
132-134
11
acide 2-(2,2'-difluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxypropionique toluène
154-155
12
acide 2-[4-(2-fluorophénoxy)phényl]-2-hydroxypropionique toluène
123-125
N.C. = Produit non recristallisé.
Tableau II
Exemple N°
Produit de l'exemple N° qui est déshydraté
Acide acrylique obtenu
Solvant de recristallisation
P.F. (°C)
16
17
18
19
7
8
10
11
acide 2-(4-isobutylphényl)acrylique acide 2-(4-cyclohexylphényl)acrylique acide 2-(2,2', 4'-trifluoro-4-biphénylyl)-acrylique acide 2-(2,2'-difluoro-4-biphénylyl)-acrylique pétrole léger (p.é. 40-60° C) 92-94
éther/pétrole léger (p.é. 40-60° C) 148-149
toluène 193-194
toluène 182-183
Tableau III
Exemple
Produit
Acide propionique obtenu
Solvant de recristallisation
P.F.
N"
de l'exemple N°
qu'on hydrogène
(°c)
23
16
acide 2-(4-isobutylphényl)propionique pétrole léger (p.é. 60-80° C)
72-76
24
18
acide2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphénylyl)-propionique pétrole léger (p.é. 60-80° C)
106-107
25
19
acide 2-(2,2'-difluoro-4-biphénylyl)-propionique aucun
117
26
20
acide 2-(2-méthoxy-4-biphénylyl)-propionique aucun
119-120
27
21
acide 2-[4-(2-fluorophénoxy)phényl]-propionique pétrole léger (p.é. 100-120° C)
100-101
9
Tableau IV
615 414
Exemple N°
Amide de départ
Produit
Rendement P.F. (°C)
28
29
30
CH3COCONMe2 CH3COCONEt2
CH3COCO
2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxy-N,N-diméthyl- 37 propionamide
N,N-diéthyl-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxy- 64
propionamide
2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxy-N,N-3-oxa- 42
pentaméthylènepropionamide
135-137 111-112
155-156
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