BE862384A - Derives de la pyrimidoquinoxaline, procede pour leur preparation et medicament en contenant pour le traitement de l'asthme - Google Patents

Description

  "Dérivés de la pyrimidoquinoxaline,procédé pour leur préparation et médicament en contenant pour le traitement de l'asthme" La présente invention concerne en général des dérivés de la pyrimidoquinoxaline, un procédé pour leur préparation ainsi qu'un médicament en contenant pour le traitement de l'asthme dû à l'allergie.

  
Cox et al. mentionnent (Advances in Drug Research,

  
5, 115, 1970), que le chromoglycate de sodium, mis au point

  
ces dernières années, est efficace pour le traitement de l'asthme bronchial dû à l'allergie. On estime que ce composé exerce son activité en rendant inefficace la décharge du médiateur chimique de la plupart des cellules formées à la suite d'une réaction d'anticorps et d'antigène provoquée par l'anticorps réaginique. Toutefois, les caractéristiques avantageuses de ce composé est qu'il ne peut pas être absorbé par administration buccale et qu'il est utilisé actuellement comme un inhalateur en poudre.

  
Point n'est besoin de dire qu'un médicament contre l'asthme dû à l'allergie, qui pourrait être administré par la voie buccale, serait hautement efficace.

  
Les résultats des recherches de la Demanderesse ont montré qu'un type spécifique de nouveaux dérivés de la pyrimidoquinoxaline exerce une action anti-allergique équivalente à celle du chromoglycate de sodium au cours d'expériences sur des animaux et exerce en outre, lorsqu'il est administré par la voie buccale, une puissante activité comparable à celle de l'injection intraveineuse. Ceci suggère que ce composé est utile comme médicament préventif pour l'asthme dû à l'allergie.

  
Par conséquent, un but de la présente invention est

  
de préparer' un médicament contre l'asthme allergique, qui

  
peut aussi être administré par la voie buccale.

  
Un autre but de l'invention est de concevoir de nouveaux dérivés de la pyrimidoquinoxaline. 

  
Un autre but encore de l'invention consiste à mettre au point un procédé de préparation de ces dérivés de la pyrimidoquinoxaline.

  
Selon la présente invention, ces buts, ainsi que d'autres objectifs et avantages sont atteints en préparant

  
 <EMI ID=1.1> 

  
quinoxalin-4(3H)-un -2-carboxylique substitué, représentés chacun par la formule (I) ci-dessous, ou leurs sels pharmacologiquement acceptables.

  
Une description détaillée de ces dérivés est donnée ci-après.

  
1. Dérivés de la pyrimidoquinoxaline

  
Les composés de la pyrimidoquinoxaline préparés conformément à la présente invention sont des acides pyrimido[5,6-b]quinoxalin-4(3H)-un -2-carboxyliques substitués, représentés chacun par la formule suivante (I), leurs esters et leurs sels pharmacologiquement acceptables:

  

 <EMI ID=2.1> 


  
où R est un hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle ou un groupe phényle; R , R<2>,

  
 <EMI ID=3.1> 

  
alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy de 1 à

  
4 atomes de carbone, un halogène, un groupe benzyloxy, un groupe hydroxyle, un groupe alcoylthio de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcoylènedioxy de 1 à 4 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
Conformément à la présente invention, pour les sub- <EMI ID=5.1> 

  
stituants R ,R ,R et R , on prend en considération les substituants spécifiques mentionnés ci-dessus, mais il est possible de synthétiser les dérivés de la pyrimidoquinoxaline comprenant d'autres substituants, tout en conservant l'importante activité médicale.

  
 <EMI ID=6.1> 

  
suivants peuvent être considérés, en plus de l'hydrogène:
méthyle, éthyle, butyle, méthoxy, isopropoxy, butoxy, chloro, bromo, benzyloxy, hydroxy,méthylthio, butylthio, etc.

  
Des exemples spécifiques du composé (I) sont donnés

  
 <EMI ID=7.1> 

  
être identiques ou peuvent être différents.

  

 <EMI ID=8.1> 
 

  

 <EMI ID=9.1> 


  
Au cas où les groupes substituants sont voisins comme

  
 <EMI ID=10.1> 

  
etc.

  

 <EMI ID=11.1> 
 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
(5) Produit tétrasubstitué

  

 <EMI ID=13.1> 


  
De ces dérivés, les produits substitués en 7-, 8- et 7,8- sont obtenus, dans certains cas, en partant de matières premières aisément disponibles et peuvent être facilement synthétisés.

  
Des exemples spécifiques de ces composés sont les

  
 <EMI ID=14.1> 

  
méthoxy-, 6,9-dichloro-, 6-méthyl-, 9-méthyl-, 6,9-dibutyl-, 6-butyl-, 9-butyl-, 6,9-diisopropyl-, 6-méthoxy-, 9-méthoxy-,

  
 <EMI ID=15.1> 

  
chloro-, 9-chloro-, 6,9-dibromo-, 6,9-dichloro-, 6-benzyloxy-9méthoxy, 6,9-dibenzyloxy-, 6-hydroxy-9-méthoxy-6,9-hydroxy-,

  
 <EMI ID=16.1> 

  
thio-, 6-butylthio-, 7,8-diméthyl-, 7,8-diméthoxy-, 7,8-dichloro-, 7-méthyl-, 8-méthyl-, 7,8-dibutyl-, 7-butyl-, 8-butyl-, 7,8-diisopropyl-, 7-méthoxy-, 8-méthoxy-, 7,8-dibutoxy-, 7butoxy-, 8-butoxy-, 7,8-diisopropoxy-, 7-chloro-, 8-chloro7,8-dibromo-, 7,8-dichloro-, 7-benzyloxy-8-méthoxy-, 7,8-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
thio-, 7-méthylthio-, 7,8-dibutylthio-, 7-isopropylthio-, 7-butylthio-, 7,8-méthylènedioxy-, 7,8-éthylènedioxy-, 6,7-diméthyl-, 6,7-diméthoxy-, 6,7-dichloro-, 6,7-dibutyl-, 6,7diisopropyl-, 6,7-dibutoxy-, 6,7-diisopropoxy-, 6,7-dibromo-, 6,7-dichloro-, 6-benzyloxy-7-méthoxy-, 6,7-dibenzyloxy-, 6-hydroxy-7-méthoxy-, 6,7-hydroxy-, 6,7-diméthylthio-, 6,7-dibutylthio-, 6,7-méthylènedioxy-, 6,7-éthylènedioxy-,.

   6,8-diméthyl-, 6,8-diméthoxy-, 6,8-dichloro-, 6,8-dibutyl-, 6,8-diisopropyl-, 6,8-dibutoxy-, 6,8-diisopropoxy-, 6,8-dibromo-, 6,8-dichloro-, 6-benzyloxy-8-méthoxy-, 6,8-dibenzyloxy-, 6-hydroxy-8-méthoxy-, 6,8-hydroxy-, 6,8-diméthylthio-, 6,8dibutylthio-, 6,8-méthylènedioxy-, 6,8-diéthylènedioxy-, 7,9-diméthyl-, 7,9-diméthoxy-, 7,9-dichloro-, 7,9-dibutyl-, 7,9-diisopropyl-, 7,9-dibutoxy-, 7,9-diisopropoxy-, 7,9-dibromo-, 7,9dichloro-, 7-benzyloxy-9-méthoxy-, 7,9-dibenzylthio-,7-hydroxy9-méthoxy-, 7,9-hydroxy-, 7,9-diméthylthio-, 7,9-dibutylthio-, 8,9-diméthyl-, 8,9-diméthoxy-, 8,9-dichloro-, 8,9-dibutyl-, 8,9-diisopropyl-, 8,9-dibutoxy-, 8,9-diisopropyl-, 8,9-dibromo-, 8,9-dichloro-, 8-benzyloxy-9-méthoxy-, 8,9-diisopropoxy-, 8,9dibromo-, 8,9-dichloro-, 8-benzyloxy-9-méthoxy-, 8,9-dibenzyloxy-, 8-hydroxy-9-méthoxy-, 8,9-hydroxy-, 8,9-diméthylthio-, 8-méthylthio-,

   8,9-dibutylthio-, 9-isopropylthio-, 9-butylthio-, 8,9méthylènedioxy-, 8,9-éthylènedioxy-, 6,7,7-triméthyl-, 6,7,8triméthoxy-, 6,7,8-trichloro-, 6,7,8-tributyl-, 6,7,8-tributoxy-, 7,8,9-triméthyl-, 7,8,9-triméthoxy-, 7,8,9-trichloro-, 7,8,9tributyl-, 7,8,9-tributoxy-, 6,7,9-triméthyl-, 6,7,9-triméthoxy6,7,9-trichloro-, 6,7,9-tributyl-, 6,7,9-tributoxy-, 6,8,9triméthyl-, 6,8,9-triméthoxy-, 6,8,9-trichloro-, 6,8,9-tributyl-, 6,8,9-tributoxy-, 6,7,8,9-tétraméthyl-, 6,7,8,9-tétraméthoxy-, 6,7,8,9-tétrachloro-, 6,7,8,9-tétrabutyl- et 6,7,8,9-tétrabu-toxy.

  
Dans ces cas, R peut être l'un des groupes quelconques précités. Ainsi, un exemple de celui-ci est H (c'est-à-dire un acide libre).

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1>  sont notamment un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un n-buzyle, un benzène et un phényle.

  
Si le composé acide carboxylique est un sel pharnacologiquement acceptable, des exemples typiques des cations formant sel sont les ions métalliques et les ions amines (y compris l'ammonium). Les exemples spécifiés sont Na, K, Mg,

  
 <EMI ID=20.1> 

  
méthyl)aminométhane, le N,N-bis(hydroxy-éthyl)-pipérazine-2amino-2-méthyl-l-propanol et les mono-, di- et triéthanolamines.

  
Comme ce composé acide pyrimido [5,6-b] quinoxalin4(3H)- un-2-carboxylique substitué a un azote de base à la position 5 et à la position 10, des sels peuvent être préparés con-  jointement avec les acides. Dans ce cas, les sels rentrent également dans le cadre de la présente invention, pour autant qu'ils soient pharmacologiquement acceptables. Des exemples d'acides sont dans ce cas l'acide chlorhydrique, l'acide sul-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
2. Synthèse des composés

  
Bien que le composé de la formule (I) puisse être synthétisé par tout procédé approprié, un procédé préférable comprend les phases suivantes.

  
2-1. Procédé de synthèse A
 <EMI ID=22.1> 
 
 <EMI ID=23.1> 
(R, R <1> à R4 et X ont les mêmes significations respectives que celles mentionnées ci-avant).

  
Dans ce procédé de synthèse, le composé (IV) est obtenu en tant que produit intermédiaire qui est contraint de subir une cyclisation par chauffage. Toutefois, si on le désire, il est possible également de réaliser la réaction dans des conditicns de cyclisation dès le début, de façon à obtenir directement le composé (I). Néanmoins, il est plus avantageux de synthétiser tout d'abord le composé intermédiaire (IV) dans

  
des conditions relativement douces, de l'isoler si besoin est et de réaliser ensuite sa phase de cyclisation. Le raison en est que la purification subséquente par isolement du composé (I) est extrêmement facilitée.

  
2-1-1. Phase A-l

  
Dans ce procédé de synthèse A, le composé 2-aminoquinoxaline-3-carboxyamide, répondant à la formule générale (II) et se présentant comme une matière première, est contraint de réagir avec le composé monohalogénure oxalique de la formule générale (III), de préférence un monohalogénure de monoester,

  
en présenee d'un-solvant, préférablement en présence d'une

  
base, de façon à synthétiser un composé acide N-(3-carbomoylquinoxalin-2-yl)oxamique, de préférence son ester.

Les conditions de réaction préférables de la phase

  
A-l sont les suivantes.

  
Conditions de réaction préférables de la phase A-l Température : -40[deg.]C à 100[deg.]C, de préférence -20[deg.]C à 50[deg.]C;

  
Durée: 1 heure à 7 jours, de préférence 5 heures à 1 jour; Base: ammoniac, triéthylamine, pipéridine, morpholine,

  
 <EMI ID=24.1> 

  
Na2C03, K2C03, NaOH, KOH, NaH, et d'autres alcalis; Solvant: tétrahydrofuranne, dioxane, acétone, méthyl-

  
éthylcétone, chloroforme, chlorure de méthylène, diméthylformamide, diméthylacétamide, diméthylsulfoxyde, benzène, toluène, solvants à haut point d'ébullition que l'on peut utiliser dans la phase subséquente A-2 et qui sont décrits en détail ciaprès, ainsi que d'autres solvants. La quantité de solvant utilisée atteint 1 à 100 fois en poids, de préférence 10 à 50 fois, celle du composé (II). Composé (III)

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Composé (II)

  
Base (rapport molaire): 0,5 à 5, de préférence 1 à 2. Composé (II)

  
A la fin de la réaction, une quantité d'eau excessive est ajoutée au composé (IV) et la substance considérée peut être isolée par filtration au cas où des cristaux précipitent et par extraction ultérieure avec un solvant ordinaire tel que du chloroforme ou de l'acétate d'éthyle qui n'est pas miscible avec l'eau, ainsi que par concentration au cas où des cristaux ne précipitent pas. 

  
2-1-2. Phase A-2

  
En chauffant le composé (IV), préparé de cette

  
façon, dans un solvant à point d'ébullition élevé pour déshydrater ce composé et le contraindre à subir une cyclisation,

  
on obtient un composé acide pyrimido[5,6-b] quinoxalin-4(3H)-un-
-2-carboxylique,de préférence son ester.

  
Les conditions de réaction préférables de cette

  
phase A-2 sont les suivantes.

  
Conditions de réaction préférables de la phase A-2

  
Température : 50 à 400[deg.]C, de préférence 150 à 300[deg.]C;

  
Durée: : 5 minutes à 10 heures, de préférence 30 minutes

  
à 5 heures;

  
 <EMI ID=26.1> 

  
huile minérale, oxalate de diéthyle, oxalate de di-n-butyle et autres. La quantité de solvant utilisée atteint 1 à 100 fois en poids, de préférence 10 à 50 fois, celle du composé (IV).

  
Le composé (I) désiré peut être obtenu en transfor-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
un de ses sels pharmacologiquement acceptables. 2-1-3. Phase A-0

  
 <EMI ID=28.1> 

  
approprié. Spécifiquement, par exemple, le procédé décrit dans le périodique "J.Am.Chem.Soc.", 1945, 622 ou "J.Am.Chem.Soc.",
66, 1957, 1941, peut être utilisé.

  
Sous ce rapport, à l'exception de quelques produits di- et tétra-substitués, un mélange de deux types d'isomères est obtenu lorsque le composé (II) est synthétisé par les procédés décrits dans les périodiques précités. Dans ce cas, si la séparation du mélange isomère est difficile, il peut être utilisé comme s'il était la matière première, cas dans lequel un mélange de deux types d'isomères du composé (I) est formé.

  
Les produits substitués à partir desquels le compssé (II) peut être obtenu comme une seule substance, sont les suivants:

  
1) Produits disubstitués en 6,7

  

 <EMI ID=29.1> 


  
2) Produits disubstitués en 5,8

  

 <EMI ID=30.1> 


  
3) Produits tétrasubstitués en 5,6,7,8

  

 <EMI ID=31.1> 


  
Des exemples spécifiques du composé (II) sont cités en liaison avec le composé (I) décrit ci-avant, sauf que la représentation des positions des groupes R <1> à R4 n'a pas lieu dans les positions 6 à 9, comme pour le composé (I), mais bien dans les positions 5 à 8 du composé (II).

  
2-2. Procédé de synthèse B

  
Un autre procédé préféré de synthèse du composé (I) comprend les stades suivants.

  

 <EMI ID=32.1> 
 

  
(R, R à R et R ont les mêmes définitions respectives que celles mentionnées ci-dessus).

  
Dans ce procédé de synthèse B, le composé 2-amino-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
mis à réagir sous chauffage avec le composé oxalique de la formule (VI), de préférence un diester oxalique, puis la cyclisation a lieu et le composé (I) est obtenu sous la forme d'un ester. Le produit intermédiaire avant la cyclisation peut

  
être synthétisé en premier lieu, puis chauffé ensuite pour le contraindre à subir une cyclisation, comme dans le cas du procédé de synthèse A prédécrit, mais ceci n'est pas nécessaire.

  
La réaction instantanée est réalisée sans solvant, bien que le composé de départ (VI) peut servir de solvant ou agir dans un solvant à point d'ébullition élevé.

  
Les conditions de réaction préférables de cette phase B-l sont les suivantes;

  
Conditions de réaction préférables de la phase B-l Température : 50 à 400[deg.]C, de préférence 150 à 300[deg.]C;

  
Durée: 30 minutes à 3 jours, de préférence 5 heures à

  
1 jour;

  
Solvant: a -chloronaphtalène, éther diphénylique, "dowtherm",

  
huile minérale, oxalate de diéthyle, oxalate de di-n-butyle et autres. La quantité de solvant utilisée atteint 1 à 100 fois en poids, de préférence 5 à 20 fois, celle du composé (II).

  
Composé (IV) (rapport molaire): 1 à 100, de préférence 2 à 50. Composé (II)

  
A la fin de la réaction, le composé (I) est isolé

  
par précipitation en ajoutant un solvant à faible pouvoir dissolvant, notamment du n-hexane ou du benzène du pétrole, à la liqueur réactionnelle. 

  
2-3. Transformation du composé (I)

  
Dans les procédés de synthèse A et B décrits ci-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
ce des esters (R = H) cas dans lequel, par conséquent, le composé (I) résultant est aussi obtenu comme un ester.

  
Au cas où un composé (I) d'une forme autre qu'un ester est exigé pour des raisons d'activité pharmacologique,

  
par exemple, le composé ester (I) peut être conçu sous une autre forme par un procédé courant.

  
Les conditions de réaction préférables de la transformation en acide carboxylique libre par hydrolyse sont données ci-dessous. Si un alcali est utilisé comme agent hydrolytique, un sel de métal alcalin est formé et, pour cette raison, la neutralisation est effectuée avec un acide afin d'obte&#65533;', l'acide carboxylique libre. Il est évident que ce sel de métal alcalin peut être récupéré comme produit considéré. Conditions d'hydrolyse préférables

  
Alcali: NaOH, KOH, K2C03, Na2C03, NaH, etc.

  
Acide: acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide

  
bromhydrique, acide p-toluène-sulfonique, acide acétique, etc.,

  
 <EMI ID=35.1> 

  
Durée : 30 minutes à 3 jours, de préférence 1 heure à

  
1 jour;

  
Solvant: eau, eau-dioxane, eau-alcool, benzène, toluène, etc.

  
 <EMI ID=36.1> 

  
est de l'ordre de 1 à 100 fois en poids, de préférence 2 à 50 fois.

  
3. Médicament pour le traitement de l'asthme dû à l'allergie

  
Bien que le composé (I) et ses sels puissent intervenir dans de nombreux usages, une utilisation importante de ceux-ci est celle d'un médicament pour le traitement de l'asthme dû à l'allergie.

  
Comme médicament pour le traitement de l'asthme précité, le composé pénètre dans les bronches par inhalation

  
à raison d'une dose de 1 à 20 mg, et ce 3 à 4 fois par jour,

  
en cas d'administration par inhalation. Pour l'injection intraveineuse, on l'applique en une dose de 1 à 10 mg, et ce 4

  
à 5 fois par jour. Pour l'administration par voie buccale,

  
on l'emploie en une dose de 1 à 50 mg, et ce 3 fois par jour. En revanche, une dose de 1 à 50 mg, 2 à 3 fois par jour, est utilisée pour l'administration rectale.

  
Le médicament peut être employé sous toute forme appropriée, mais il se présente ordinairement sous la forme d'une préparation contenant le composé (I), un ou plusieurs de ses sels, un support pharmaceutique courant, un véhicule, d'autres additifs et/ou adjuvants.

  
4. Exemples expérimentaux

  
I. Essais de l'effet médical

  
L'évaluation de l'action anti-allergique des composés de la présente invention est effectuée par un essai d'anaphylaxie cutanée passive sur des rats.

  
De l'albumine de blanc d'oeuf, recristallisé auparavant 5 fois et du vaccin pertussis de Bodetalla sont administrés par la voie sous-cutanée à des rats (du type DLC Wister). Le sérum est extrait de ceux-ci après 13 jours. Le sérum ainsi obtenu contient un anticorps dont les caractéristiques sont semblables à celles de l'anticorps réaginique et qui a une valeur d'anticorps supérieure à 256.

  
Le sérum est dilué 128 fois et administré par la voie sous-cutanée aux dos des rats. Après 48 heures, des suspensions, préparées en mettant des composés de la présente invention en suspension, selon les quantités données au tableau 1, dans des solutions respectives de gomme adragante à 1%, Sont administrées par la voie buccale aux rats respectifs. Après 20 minutes, une solution de sel physiologique, où de l'albumine de blanc d'oeuf et une matière colorante (bleu Evans) ont été dissoutes, est administrée par la voie sous-cutanée à chaque rat.
30 minutes après, la peau dorsale du rat est enlevée et la quantité de matière colorante qui a exsudé par suite de la réaction de l'anticorps d'antigène, est extraite au moyen de

  
 <EMI ID=37.1> 

  
620 m/u. Les résultats sont donnés au tableau 1. 

  

 <EMI ID=38.1> 


  

 <EMI ID=39.1> 
 

  

 <EMI ID=40.1> 


  

 <EMI ID=41.1> 
 

  
II. Garantie des composés de la présente invention

  
Les composés 1, 2, 3, 9, 12 et 14 cités au tableau 1 ci-dessus sont considérés comme exerçant l'activité la plus intense parmi l'ensemble des composés; par exemple, le composé 1

  
a été administré par la voie buccale en une dose de 3.000 mg/kg à des souris, sans que l'on ait constaté des décès et des variations de l'état physiologique général de celles-ci.

  
Le degré de garantie des composés de la présente invention est considéré comme étant très élevé; la LD 50 est supérieure à 3.000.

  
III. Exemples de synthèse

  
 <EMI ID=42.1> 

  
R = éthyle.

  
Procédé A:
(a) Synthèse de l'éthyl-N(3-carbamoyl-quinoxalin-2-yl)oxamate, <EMI ID=43.1> 

  
de la phase A-l.

  
758 mg de triéthylamine et 940 mg de 2-aminoquinoxaline3-carboxyamide sont ajoutés à 10 ml de diméthylformamide. Le mélange résultant est refroidi à 0[deg.]C et 1,02 g d'oxalylchlorure d'éthyle est ajouté. Les matières résultantes sont agitées à 0[deg.]C pendant 2 heures, puis agitées ensuite pendant toute une nuit à la température ambiante. Les matières résultantes sont additionnées de 75 ml d'eau et les cristaux ainsi précipités sont séparés par filtration, puis séchés. Ces cristaux sont alors recristallisés dans un mélange chloroforme-n-hexane.

  
Par conséquent, on obtient, selon la pratique actuelle,
800 mg (rendement de 56 pourcent) de cristaux jaunes dont les propriétés sont les suivantes: 

  
poids de fusion: 207 à 208[deg.]C
 <EMI ID=44.1> 
 <EMI ID=45.1>  carboxylate (phase A-2)

  
720 mg d'éthyl-N-(3-carbamoyl-quinoxalin-2-yl)oxamate sont dissous dans 20 ml de d-chloronaphtalène et la solution résultante est portée à une température de 220 à 230[deg.]C pendant 4 heures à mesure que l'eau formée est éliminée. Après refroidissement, une quantité excessive de n-hexane est ajoutée et les cristaux ainsi précipités sont recueillis par filtration. Ces cristaux sont ensuite dissous dans du chloroforme et traités au charbon actif. Le produit dissous est recristallisé dans un mélange chloroforme-n-hexane.

  
Par conséquent, on obtient, selon la pratique actuelle,
510 mg (rendement de 76 pourcent) de cristaux jaunes dont les propriétés sont les suivantes:

  

 <EMI ID=46.1> 


  
spectrographie de m&#65533;ssse: m/e (%) 270 (24) M ,198 (94), 170(100),

  
143 (31).

  
Semblablement à ce qui est décrit ci-dessus, les composés cités au tableau 2 ci-après ont été synthétisés. 

  

 <EMI ID=47.1> 


  

 <EMI ID=48.1> 
 

  

 <EMI ID=49.1> 


  

 <EMI ID=50.1> 
 

  
Procédé B:

  

 <EMI ID=51.1> 


  
188 mg de 2-amino-quinoxalin-3-carboxyamide, soit le

  
 <EMI ID=52.1> 

  
d'oxalate de diéthyle, c'est-à-dire le composé (VI) où R = R = éthyle, et la solution résultante est chauffée au reflux pendant
24 heures à mesure que l'eau et l'éthanol sous-produit sont éliminés. 10 ml de n-hexane sont ajoutés aux matières résultantes et les substances insolubles sont éliminées par filtration. Une quantité excessive de n-hexane est ajoutée au filtrat et les cristaux ainsi précipités sont receuillis par filtration.

  
Ces cristaux sont dissous dans du chloroforme, puis du n-hexane est ajouté jusqu'à ce qu'une petite quantité de cristaux commence à se former. Les matières du procédé sont traitées avec du charbon actif et du n-hexane est encore ajouté en une quantité excessive. Les cristaux ainsi précipités sont recueillis par filtration.

  
Par conséquent, on obtient, selon la pratique actuelle, 85 mg (rendement de 31 pourcent) de cristaux jaunes. Le point de fusion, l'infrarouge et la spectrographie de masse de ces cristaux sont respectivement les mêmes que ceux des cristaux obtenus par le procédé A.

  
 <EMI ID=53.1> 

  
R<2> = R <3> = méthoxy et R = butyle Procédé A:
(a) 496 mg de 2-amino-6,7-diméthoxy-quinoxalin-3-carboxylate, <EMI ID=54.1> 

  
dissous dans 4 ml de diméthylformamide. A la solution résultante, on ajoute graduellement, tout en l'agitant 3 0[deg.]C, 410 mg d'oxalylchlorure de butyle, soit le composé (III) où X = CI,

  
R = butyle, ainsi que 330 mg de triéthylamine. Après agitation pendant 1 heure à 0[deg.]C, les matières résultantes sont laissées au repos pendant toute une nuit à la température ambiante.

  
Les matières sont ensuite additionnées de 30 ml d'eau et les cristaux séparés par précipitation sont recueillis par filtration et recristallisés dans un mélange chloroforme-nhexane.

  
On obtient donc 334 mg (rendement de 44 pourcent) de cristaux.

  
(b) Les cristaux ainsi obtenus sont dissous dans 20 ml de a-chloronaphtalène et la solution résultante est portée à
230-240[deg.]C pendant 3 heures. Après refroidissement, du n-hexane en quantité excessive est ajouté à la solution et les cristaux séparés par précipitation sont recueillis par filtration. Ces cristaux sont recristallisés dans un mélange chloroforme-nhexane.

  
On obtient donc 280 mg (rendement de 88 pourcent) de cristaux jaunes dont les propriétés sont les suivantes:

  
point de fusion: environ 230[deg.]C

  

 <EMI ID=55.1> 


  
spectrographie de masse: m/e (%) 358 (46) M , 275 (42), 258 (100),

  
230 (46)

  
 <EMI ID=56.1> 

  
R2 = R = methoxy et R = isopropyl Procédé A:
(a) 1,24 g de 2-amino-6,7-diméthoxy-quinoxalin-3-carboxyamide; 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
606 mg de triéthylamine sont dissous dans 20 ml de diméthylformamide. En maintenant la liqueur réactionnelle à 0[deg.]C et en l'agitant, on ajoute goutte à goutte 903 mg d'oxalylchlorure d'isopropyle, soit le composé (III) où X = Cl, R = isopropyle. La liqueur réactionnelle résultante est agitée à 0[deg.]C pendant

  
2 heures, puis est laissée au repos pendant toute une nuit à la température ambiante. La liqueur entière est additionnée de

  
100 ml d'eau glacée et les cristaux séparés par précipitation sont recueillis par filtration, puis séchés.

  
On obtient donc 1,52 g (rendement de 84 pourcent) de cristaux jaunes clairs.

  
(b) Les cristaux ainsi obtenus sont dissous dans 30 ml de a -chloronaphtalène et la solution résultante est portée à 225-235[deg.]C pendant 3 heures. Après refroidissement, les cristaux séparés par précipitation sont recueillis par filtration. Ces cristaux sont recristallisés dans un mélange chloroforme-n-hexane.

  
On obtient donc 880 mg (rendement de 61 pourcent) de cristaux jaunes dont les propriétés sont les suivantes:

  
Point de fusion: supérieur à 250[deg.]C (décomposition)

  

 <EMI ID=58.1> 


  
spectrographie de masse: m/e (%) 344 (1) M+, 258 (100), 215 (21)

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
R2 = R = méthoxy et R = benzyle

  
Procédé A:
(a) 2,48 g de 2-amino-6,7-diméthoxy-quinoxalin-3-carboxyamide, <EMI ID=61.1> 

  
de triéthylamine sont dissous dans 40 ml de diméthylformamide. 

  
En maintenant la liqueur réactionnelle à 0[deg.]C et en l'agitant, on ajoute goutte à goutte 2,58 g d'oxalylchlorure de benzyle. La liqueur réactionnelle est ensuite agitée à 0[deg.]C pendant 2 heures, puis est laissée au repos pendant toute une nuit à la température ambiante. La quantité entière de liqueur réactionnelle est additionnée de 200 ml d'eau glacée et les cristaux séparés par précipitation sont recueillis par filtration, puis séchés.

  
On obtient donc 2,75 g (rendement de 68 pourcent) de cristaux jaunes.

  
(b) Les cristaux ainsi obtenus sont dissous dans 80 ml de
-chloronaphtalène et la solution résultante est portée à
220-230[deg.]C pendant 4 heures. Après refroidissement, les cristaux séparés par précipitation sont recueillis par filtration; puis recristallisés dans un mélange chloroforme-n-hexane.

  
On obtient donc 1,33 g (rendement de 51 pourcent) de cristaux jaunes dont les propriétés sont les suivantes:

  
point de fusion: 225 à 235[deg.]C (décomposition)

  

 <EMI ID=62.1> 


  
 <EMI ID=63.1> 

  

 <EMI ID=64.1> 

Claims (1)

1. <EMI ID=65.1>

   puis la liqueur réactionnelle est agitée pendant une nuit entière à la température ambiante. Les cristaux précipités sont recueillis par filtration et dissous dans 20 ml d'eau. Après élimination des matières insolubles par filtration, le filtrat

   est réglé au pH 2 avec du HC1 à 10 pourcent et la solution est concentrée jusqu'à 10 ml environ. Les cristaux précipités sont recueillis par filtration.

   On obtient donc 320 mg (rendement de 88 pourcent)

   de cristaux jaunes dont les propriétés sont les suivantes:

   point de fusion : supérieur à 250[deg.]C

   <EMI ID=66.1>

   REVENDICATIONS

   1.- Composé acide pyrimido 5,6-b quinoxalin-4(3H)-un2-carboxylique substitué, représenté par la formule

   <EMI ID=67.1>

   où R est un composé choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, des groupes alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone, un

   <EMI ID=68.1>

   <EMI ID=69.1>

   tent chacun indépendamment un composé choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, des groupes alcoyle de 1 à 4 atomes

   de carbone, des groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, des halogènes, un groupe benzyloxy, un groupe hydroxy, des groupes alcoylthio de 1 à 4 atomes de carbone et des groupes alcoylènedioxy de 1 à 4 atomes de carbone, formés par la liai-

   <EMI ID=70.1>

   quement acceptable dudit composé.

   2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé

   <EMI ID=71.1>

   2-carboxylique substitué est un composé choisi dans le groupe comprenant:

   <EMI ID=72.1>

   l'éthyl-7,8-diméthoxy-pyrimido[5,6-b]quinoxalin-4(3H)-un-2carboxylate,

   <EMI ID=73.1>

   2-carboxylate, <EMI ID=74.1>

   2-carboxylate.

   3.- Procédé de préparation de composés de l'acide

   <EMI ID=75.1>

   représentés chacun par la formule

   <EMI ID=76.1>

   où R est un composé choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, des groupes alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone, un grou-

   <EMI ID=77.1>

   chacun indépendamment un composé choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, des groupes alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, des groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, des halogènes, un groupe benzyloxy, un groupe hydroxyle, des groupes alcoylthio de 1 à 4 atomes de carbone et des groupes alcoylènedioxy de 1 à 4 atomes de carbone, formés par la liaison de deux

   <EMI ID=78.1>

   acceptables desdits composés, caractérisé en ce que le procédé consiste à contraindre un composé 2-amino-quinoxaline-3-carboxyamide, représenté par la formule <EMI ID=79.1> à réagir avec un composé oxalique répondant à la formule générale

   <EMI ID=80.1>

   de façon à former un composé N-(3-carbamoylquinoxalin-2-yl) oxamique représenté par la formule

   <EMI ID=81.1>

   où X est un composé choisi dans le groupe comprenant un

   <EMI ID=82.1>

   répondant aux formules générales (II), (III) et (IV) sont respectivement les mêmes que ceux de la formule générale (I);

   à contraindre ensuite le composé ainsi formé à subir une cyclisation intramoléculaire et, si besoin est , à transformer le produit ainsi formé en son sel pharmacologiquement acceptable.

   4,- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé

   en ce que le composé (III) est un monohalogénure de monoester oxalique répondant à la formule (III) où X est un halogène.

   5.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé

   en ce que le composé (III) est un ester oxalique de la formule (III) où X est OR.

   6.- Médicament pour le traitement de l'asthme allergique, caractérisé en ce qu'il comprend un composé acide

   <EMI ID=83.1> ou son sel pharmacologiquement acceptable,le composé étant représenté par la formule

   <EMI ID=84.1>

   où R est un composé choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, des groupes alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe

   1 2

   <EMI ID=85.1>

   cun indépendamment un composé choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, des groupes alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone, des groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, des halogènes, un groupe benzyloxy, un groupe hydroxyle, des groupes alcoylthio de 1 à 4 atomes de carbone et des groupes alcoylène-dioxy de 1 à 4 atomes de carbone, formés par la liaison de deux des radicaux R , R , R et R ; ou des sels pharmacologiquement acceptables desdits composés.

   7.- Médicament pour le traitement de l'asthme allergique suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le com-

   <EMI ID=86.1>

   l'éthyl-7,8-diméthoxy-pyrimido[5,6-b]quinoxalin-4(3H)-un-2carboxylate,

   <EMI ID=87.1>

   late, <EMI ID=88.1>

   carboxylate,

   <EMI ID=89.1>

   carboxylate,

   î

   <EMI ID=90.1>

   2-carbcxylate.

   8.- Dérivés de la pyrimidoquinoxaline, procédé pour leur préparation et médicament en contenant pour le traitement

   <EMI ID=91.1>

   &#65533;s précédemment.