BE828003A

BE828003A - Nouveaux derives d'acides amidocarboxyliques aromatiques

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Publication number: BE828003A
Application number: BE155462A
Authority: BE
Priority date: 1974-04-18
Filing date: 1975-04-16
Publication date: 1975-08-18
Also published as: ZA752375B; JPS5632981B2; JPS511438A

Description


  "Nouveaux dérivés d'acides amidocarboxyliques aromatiques"

  
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'acides amidocarboxyliques aromatiques et elle se rapporte plus particulièrement à des dérivés d'acide cinnamoylaminophénylalkylcarboxyliques et à des dérivés d'acides cinnamoylaminophénoxyalkylcarboxyliques, qui montrent un effet antiallergique puissant lorsqu'on les administre par voie orale à  <EMI ID=1.1>  des mammifères, notamment aux êtres humains.

  
On connaît le chromoglycate disodique à titre d'agent anti-allergique efficace pour empêcher la libération des médiateurs chimiques à partir des cellules, provoquée par une réaction antigène-anticorps. Cependant, cet effet pharmacologique n'est pas du tout obtenu lorsqu'on administre ce composé par voie orale et les cas pour lesquels ce composé est applicable sont naturellement limités. De ce fait, le développement d'un agent anti-allergique pouvant montrer un effet thérapeutique satisfaisant lors d'une administration par voie orale est attendu depuis longtemps dans le domaine de la médecine. 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
substitué, qui est un analogue des produits finals de la présente invention, a déjà été synthétisé par Reinicke et il est connu dans le public (Liebig, Annalen derChemie, vol. 341, pages 94-96). Cependant, ce composé ne montre qu'un effet antiallergique assez faible lors d'une administration par voie orale aux mammifères, et il est difficilement applicable à titre de produit pharmaceutique efficace en pratique. A la suite des recherches de la demanderesse, réalisées quant aux effets anti-allergiques de divers dérivés d'acides cinnamoylaminobenzoïque, on a trouvé que certains types de dérivés d'acides

  
 <EMI ID=3.1> 

  
anti-allergique puissant. Une invention basée sur cette découverte a déjà fait l'objet de la demande de brevet au Japon n[deg.]
7359/73. A la suite de nouvelles recherches réalisées quant aux effets anti-allergiques de dérivés d'acides cinnamoylaminophénylalkylcarboxyliques et de dérivés d'acides cinnamoylaminophénoxyalkylcarboxyliques, on a maintenant trouvé qu'une série de ces dérivés d'acides. amidocarboxyliques possèdent un effet anti-allergique extrêmement puissant. 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
vention est de procurer des composés montrant un effet antiallergique puissant, lorsqu'on les administre par voie orale

  
à des mammifères, notamment aux êtres humains.

  
Un autre but de l'invention est de prévoir de nouveaux dérivés d'acides amidocarboxyliques, présentant un certain effet pharmacologique.

  
Un autre but encore de l'invention est de prévoir des acides cinnamoylaminophénylalkylcarboxyliques substitués ou non, des acides cinnamoylaminophénoxyalkylcarboxyliques substitués ou non, des acides hydrocinnamoylaminophénylalkylcarboxyliques substitués ou non, et des acides hydrocinnamylaminophénoxyalkylcarboxyliques substitués ou non, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue physiologique.

  
Un autre but encore de l'invention est de prévoir un procédé de traitement d'allergies par administration des composés précédents à des patients en souffrant.

  
D'autres buts et caractéristiques de l'invention apparaîtront plus clairement encore de la description suivante.

  
On a maintenant trouvé que, de façon surprenante, des composés répondant à la formule générale :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
présentent chacun un atome d'hydrogène ou peuvent être combinés pour former une liaison chimique supplémentaire ; X représente un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe alkyle.saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 4 ato- <EMI ID=8.1> 

  
te ou ramifiée, de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone ; n est égal à zéro ou à une valeur de 1 à 3, à la condition que, lorsque n est égal à 2 ou 3, les X puissent être identiques ou différents et que, lorsque deux X représentent le groupe alkyle ou alkoxy, ces deux X peuvent être combinés pour former un noyau ; et Y représente un groupe

  
 <EMI ID=9.1> 

  
lène à chaîne droite ou ramifiée, relié au noyau de benzène

  
par un atome d'oxygène, peuvent inhiber une anaphylaxie expérimentale (par exemple une inflammation de la peau provoquée

  
par une réaction antigène-anticorps entre la réagine et son antigène particulier) lors d'une administration par voie orale à des patients. En raison de ces propriétés caractéristiques,

  
ces composés possèdent donc une action anti-allergique et sont efficaces pour le traitement thérapeutique de maladies provoquées par des allergies, comme l'asthme, le rhume des foins, l'urticaire et la dermatite atopique.

  
Dans les composés de la présente invention, le substituant X sur le noyau ne doit pas nécessairement être présent ; les composés non substitués possèdent également une forte action anti-allergique. Dans le cas où les composés portent un ou des substituants sur le noyau, leur action anti-allergique est cependant encore rehaussée. Des exemples de substituants préférables sur le noyau sont un groupe hydroxyle, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe acétoxy et un atome d'halogène. Dans le cas où le substituant sur le noyau est un ou des groupes alkyles ou alkoxy, ils peuvent être saturés ou non, à chaîne droite ou ramifiée. Pour autant que le nombre des atomes de carbone dans.ces groupes soit de 1 à 4, on ne trouve pas de changement  <EMI ID=10.1> 

  
Dans le cas où les substituants sur le noyau sont deux groupes alkyles ou alkoxy, ils peuvent être reliés ensemble pour former un groupe cyclique. A titre d'exemple, des acides méthylènedioxycinnamoylaminophénylalkylcarboxyliques possèdent également une forte action anti-allergique. Les atomes d'halogène utilisables comme substituants sur le noyau sont les atomes de chlore, de fluor et de brome. Les composés comportant une telle substitution d'halogène sont également d'une puissante action anti-allergique.

  
Le substituant tout particulièrement préféré sur le noyau est formé par un groupe alkoxy. Le nombre de substituants de ce genre sur le noyau est limité à 1-3. D'une façon générale, cependant, l'action anti-allergique devient plus puissante au fur et à mesure que le nombre des substituants

  
sur le noyau devient plus grand.

  
Dans les acides aminophénylalkylcarboxyliques et les acides aminophénoxyalkylcarboxyliques suivant l'invention, la position sur le noyau du groupe alkylcarboxyle ou oxyalkylcarboxyle peut se situer dans l'une quelconque des positions 2, 3

  
et 4. Comme le type, la position et le nombre des substituants X sur le noyau ont une influence compliquée et mutuelle sur l'action anti-allergique, on ne peut pas déterminer une position préférable des substituants sur ce noyau. Le groupe d'alkylène comporte de 1 à 6 atomes de carbone et peut être à chaîne droite ou ramifiée.

  
Des sels de ces acides carboxyliques, par exemple des sels de métaux alcalins, sont également d'une action anti-allergique élevée comme les acides libres correspondants.

  
On peut préparer les composés de la formule générale I précédente en faisant réagir un dérivé fonctionnel réactif d'un acide carboxylique aromatique de la formule générale : 

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
donnée, avec un acide aminophénylalkylcarboxylique ou un acide aminophénoxyalkylcarboxylique de la formule générale :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
dans laquelle Y a la même signification que précédemment, ou bien en faisant réagir un acide carboxylique aromatique de la formule générale (II) précédente ou un dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide, avec un ester d'acide aminophénylalkylcarboxylique ou un ester d'acide aminophénoxyalkylcarboxylique de la formule générale :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
sente un groupe alkyle, haloalkyle, &#65533;enzyle ou tétrahydropyrannyle, pour préparer un dérivé d'acide amidocarboxylique aromatique de la formule générale :

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
tions déjà données, avec énsuite l'hydrolyse de ce dérivé pour convertir le groupe ester en le groupe carboxyle libre.

  
Les acides carboxyliques aromatiques de la formule générale (II) précédente sont des composés connus et on peut aisément les préparer suivant des procédés décrits dans la littérature. Les acides carboxyliques aromatiques comportant une liaison non saturée supposent deux isomères, à savoir la forme cis et la forme trans, que l'on peut employer tous deux dans le cadre de la présente invention. Des exemples d'acides carboxyliques aromatiques de la formule générale (II) sont : les acides carboxyliques saturés aromatiques, comme l'acide hydrocinnamique, les acides 2-, 3- ou 4-méthylhydrocinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-éthylhydrocinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-propylhydrocinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-hydroxyhydrocinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-méthoxyhydrocinnamiques,

  
les acides 2-, 3- ou 4-éthoxyhydrocinnamiques, les acides 2-,

  
3- ou 4-chlorohydrocinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-bromohydrocinnamiques, les acides 2-, ?- ou 4-fluorohydrocinnamiques, les acides 2, 4-, 2,5- ou 3,4-diméthylhydrocinnamiques, l'acide 2,4-diéthylhydrocinnamique , les acides 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dihydroxyhydrocinnamiques, les acides 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diméthoxyhydrocinnamiques, les acides 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diéthoxyhydrocinnamiques, les acides 2,3-, 2,4- ou 3,4-dipropoxyhydrocinnamiques, l'acide 2-hydroxy-3-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 3hydroxy-4-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 4-hydroxy-3-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 3-éthoxy-4-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 4-hydroxy-3-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 2-éthoxy3-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 3-éthoxy-4-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 4-éthoxy-3-méthoxyhydrocinnamique,

   l'acide 3-méthoxy-2-propoxyhydrocinnamique, l'acide 3-méthoxy-4-propoxyhydrocinnamique, l'acide 3,4-méthylènedioxyhydrocinnamique, les acides 2,4-, 2,6- ou 3,4-dichlorohydrocinnamiques, les acides 2,3,4-, 2,4,5- ou 3,4,5-triméthoxyhydrocinnamiques, l'acide 2-bromo-4-hydroxy-5-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 4-isopropylhydrocinnamiques, les acides 3- ou 4-isopropoxyhydrocinnamiques,  <EMI ID=18.1> 

  
les acides hydrocinnamiques a- et/ou &#65533;-alkyl-substitués portant des substituants identiques à ceux mentionnés dans le cas des

  
 <EMI ID=19.1> 

  
xycinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-éthoxycinnamiques,

  
les acides 2-, 3- ou 4-propoxycinnamiques, les acides 2-,

  
3- ou 4-butoxycinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-fluorocinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-chlorocinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-bromocinnamiques, les acides 2,4- ou 2,5

  
ou 3,4-diméthylcinnamiques, l'acide 2,4-diéthylcinnamique, les acides 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dihydroxycinnamiques, les acides 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6, 3,4- ou 3,5-diméthoxycinnamiques, les acides 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diéthoxycinnamiques, les acides 2,3-, 2,4- ou 3,4-dipropoxycinnamiques, l'acide 2-hydroxy-3-méthoxycinnamique, l'acide 3-hydroxy-4-méthoxycinnamique, l'acide 4-hydroxy-3-méthoxycinnamique, l'acide 2-éthoxy-3-méthoxycinnamique, l'acide 3-éthoxy-4-méthoxycinnamique, l'acide 4-éthoxy-3-méthoxycinnamique, l'acide 3-méthoxy-2propoxycinnamique, l'acide 3-méthoxy-4-propoxycinnamique, l'aci-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
thoxycinnamiques, l'acide 2-bromo-4-hydroxy-5-méthoxycinnami- <EMI ID=21.1> 

  
poxycinnamiques, les acides 3- ou 4-isobutoxycinnamiques, les acides 3- ou 4-sec-butoxycinnamiques, l'acide 3-méthoxy-4-isopropoxycinnamique, les acides 2-, 3- ou 4-allyloxycinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-méthallyloxycinnamiques, l'acide 3-méthoxy-4-allyloxycinnamique, l'acide 3-méthoxy-4-méthallyloxycinnamique, les acides 2-, 3- ou 4-acétoxycinnamiques, l'acide 3,4-triméthylènecinnamique, et les acides cinnamiques a- et/ou P-alkyl-substitués portant des substituants identiques à ceux mentionnés dans le cas des acides cinnamiques mentionnés cidessus.

  
Les acides aminophénylalkylcarboxyliques ou les acides aminophénoxyalkylcarboxyliques de la formule générale (III) sont des composés connus et.on peut les préparer suivant les méthodes décrites dans la littérature. Des exemples de ces acides sont les acides 2-, 3- ou 4-aminophénylacétiques, les acides a-(2-, 3- ou 4-aminophényl)propioniques, les acides &#65533;-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
xyacétiques, l'acide a-(4-aminophénoxy)-propionique, l'acide a-(4-aminophénoxy)-isobutyrique et l'acide a-(4-aminophénoxy)n-butyrique. Des exemples d'esters d'acides aminophénylalkylcarboxyliques et d'esters d'acides aminophénoxyalkylcarboxyli-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
alkyliques, les esters haloalkyliques, les esters benzyliques et les esters tétrahydropyrannyliques des acides carboxyliques mentionnés ci-dessus.

  
La dérivés d'acides amidocarboxyliques aromatiques suivant la présente invention peuvent être obtenus en faisant réagir un acide carboxylique aromatique de la formule générale (II) en présence ou non d'un solvant inerte, avec un acide aminocarboxylique aromatique de la formule générale (III) ou

  
un ester de la formule générale (III') à l'aide d'un agent de condensation approprié. Des solvants inertes convenables pour ce cas sont le dioxane, le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétone, la méthyl éthyl cétone, le benzène, le toluène et le tétrahydrofuranne. Sont utilisables à titre d'agents de condensation, l'acide polyphosphorique, les esters d'acide polyphosphorique, le pentoxyde de phosphore, l'oxychlorure de phosphore et les halogénures de phosphore.

  
Le procédé de production des produits finals est mis en oeuvre de préférence en dissolvant un composé de la formule générale (II) dans un mélange de dioxane dans une quantité de

  
5 à 100 fois la quantité du-composé de la formule générale (II) et de pyridine dans une quantité de 0-20 proportions molaires, avec ensuite addition au mélange d'oxychlorure de phosphore en une quantité de 5-100 proportions molaires et d'un composé de la formule générale (III) ou (III') en une quantité de 1-2 proportions molaires, et finalement le chauffage de l'ensemble pendant plusieurs heures. Le produit de réaction est concentré sous pression réduite. Si nécessaire, on ajoute une solution aqueuse de l'hydroxyde de sodium au produit de réaction concentré et on chauffe le mélange pour réaliser une hydrolyse. Le produit de réaction concentré est versé dans de l'eau directement ou après avoir été soumis à l'hydrolyse, et on ajoute alors de l'acide chlorhydrique au mélange aqueux pour le rendre faiblement acide.

   Les cristaux précipités sont récoltés par filtration et ensuite recristallisés dans un solvant organique approprié pour obtenir le produit final. Dans le cas où un composé de la formule générale (II) est un acide carboxylique aromatique portant un ou des groupes hydroxy sur le noyau de benzène, un tel composé est de préférence protégé dans le ou  <EMI ID=24.1> 

  
réaction avec un composé de la formule générale (III) ou (III'). Un tel groupe protecteur peut être séparé de la manière habituelle.

  
Les dérivés d'amides aromatiques de l'invention peuvent également être obtenus en faisant réagir un dérivé fonctionnel réactif d'un composé de la formule générale (II) avec un composé de la formule générale (III).

  
Des exemples de ces dérivés fonctionnels réactifs d'un composé de la formule générale (II) sont les halogénures d'acide, les anhydrides d'acide, les anhydrides d'acide mixtes, les esters, et des dérivés similaires d'acides carboxyliques. De tels dérivés fonctionnels réactifs peuvent aisément être obtenus à partir d'acides carboxyliques aromatiques de la formule générale (II) de la manière habituelle. A titre d'exemple, on peut aisément obtenir des chlorures d'acide en traitant au reflux pendant plusieurs heures l'acide carboxylique aromatique et du chlorure de thionyle en présence de benzène

  
ou en l'absence de tout solvant quelconque. On peut obtenir des anhydrides d'acide mixtes par exemple en faisant réagir l'acide carboxylique aromatique avec un ester d'acide chloroformique ou un halogénure d'acide sulfonique. Ces dérivés fonctionnels réactifs peuvent être isolés du système de réaction ou peuvent être utilisés de façon continue, sans les isoler, pour la réaction avec un acide aminophénylalkylcarboxylique ou un acide aminophénoxyalkylcarboxylique de la formule générale (III) ou avec un ester d'un tel acide, représenté par la formule générale (III').

  
A titre d'exemple, lorsqu'on utilise un halogénure d'acide comme dérivé fonctionnel réactif, les réactifs sont mis.en réaction ensemble dans un solvant inerte en présence d'une substance basique. Des exemples de substances basiques pouvant s'utiliser dans ce cas sont les bases tertiaires organiques, comme la triéthylamine, la pyridine, les 2-, 3- ou 4méthylpyridines et la N,N-diméthylaniline, ainsi que des bases inorganiques, comme le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium. Des exemples préférables du solvant inerte sont, dans ce cas, le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétone, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, le dioxane, le diméthylformamide, l'eau, ou'des mélanges de ces solvants.

   Au lieu d'utiliser une telle substance basique, la réaction peut être réalisée en employant un composé de la formule générale (III) dans une quantité excédentaire, par exemple de plus de deux proportions molaires par rapport au composé de la formule générale (II). Ce procédé est mis en oeuvre de préférence en dissolvant un composé de la formule générale (III) dans un mélange de chloroforme en une quantité de 5 à 20 fois la quantité du dérivé fonctionnel réactif d'un composé de la formule générale (II), et de pyridine en une quantité de 2 à 100 proportions molaires par rapport au dérivé fonctionnel réactif, avec ensuite addition goutte à goutte d'une solution du dérivé fonctionnel réactif dans du chloroforme au mélange susdit sous refroidissement et agitation, puis chauffage de l'ensemble pendant plusieurs heures pour assurer le réaction.

   Le produit de réaction est concentré sous une pression inférieure à la pression atmosphérique et le liquide résiduel est versé dans de l'eau. On ajoute alors de l'acide chlorhydrique au mélange aqueux pour le rendre faiblement acide. Les cristaux précipités sont récoltés par filtration et ensuite recristallisés dans un solvant approprié pour obtenir le produit final.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
nérale (III'), un groupe protecteur pour groupe carboxyle peut être séparé suivant les méthodes traditionnelles après la réaction de condensation, si cela s'avère nécessaire.

  
On peut également préparer les composés de la formule générale (I) par condensation d'un dérivé d'acide malonanilique de la formule générale :

  

 <EMI ID=26.1> 


  
dans laquelle Y a la signification donnée précédemment, avec un aldéhyde aromatique de la formule générale :

  

 <EMI ID=27.1> 


  
dans laquelle X et n ont les significations déjà données.

Dans ce cas, les composés de la formule générale

  
(IV) sont nouveaux et peuvent être aisément préparés en faisant réagir un acide aminophénylalkylcarboxylique ou un acide aminophénoxyalkylcarboxylique de la formule générale (III)

  
avec un dérivé fonctionnel réactif d'acide malonique, par exemple de l'hémichlorure malonique. Les aldéhydes aromatiques de la formule générale (V) peuvent être substitués sur

  
le noyau d'une manière semblable au cas des acides carboxyliques aromatiques de la formule générale (II). Ces aldéhydes sont des composés connus et on peut les préparer suivant des méthodes décrites dans la littérature.

  
La réaction de condensation précédente peut être mise en oeuvre d'un manière connue en soi ; un aldéhyde de la formule générale (V) est mis en réaction en présence ou non d'un solvant inerte avec un dérivé d'acide malonanilique de la formule générale (IV) en présence d'une substance basique. Des exemples de substances basiques pour ce cas sont les amines primaires organiques, comme l'ammoniac, la méthylamine, l'éthy-lamine, la butylamine, l'amylamine, l'aniline et l'éthanolamine ; les amines secondaires organiques, comme la diéthylamine, la dibutylamine, la pipéridine et la morpholine ; des amines tertiaires organiques, comme la pyridine, la quinoléine,

  
la lutidine, la N,N-diméthylaniline, la diéthylaminoéthanolamine et la triéthanolamine ; des bases inorganiques comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et l'acétate

  
de potassium ; et des sels de ces bases organiques, comme les chlorhydrates, les acétates et les malonates. En outre, on peut aussi employer des résines échangeuses d'ions, comme l'Amberlite 1R-4B, le Dowex 3B, etc, ainsi que des acétates, des benzoates, etc. La substance basique peut être utilisée seule ou en mélange d'au moins deux d'entre elles. Des exemples de solvants inertes utilisables dans ce cas sont le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, le chloroforme,

  
le dichlorométhane, le dioxane, l'éther éthylique, l'éther isopropylique, le diméthylformamide, le sulfoxide de diméthyle et l'acide acétique. Une base organique, comme de la pyridine, peut être utilisée comme solvant pour la réaction.

  
Ce procédé est mis en oeuvre de préférence en dissolvant un composé de la formule générale (IV) et un composé

  
de la formule générale (V) dans un mélange de pyridine sèche

  
en une quantité de 10 à 20 fois la quantité de ces composés,

  
et d'une quantité catalytique de pipéridine, avec ensuite chauffage du mélange pendant plusieurs heures dans un bain d'huile maintenue à 80-100[deg.]C, distillation du solvant sous pression réduite, di ssolution du produit résiduel dans une petite quantité d'un alcool, addition d'une quantité appropriée d'eau glacée à la solution alcoolique, et addition d'acide chlorhydrique pour rendre le produit acide. Les cristaux précipités sont récoltés par filtration et ensuite recristallisés dans un sol-vant approprié, ce qui donne ainsi le produit final.

  
Pour préparer le produit final de la formule générale (I), dans laquelle Y représente un groupe d'oxyalkylène à chaîne droite ou ramifiée, on fait réagir d'abord un acide carboxylique aromatique de la formule générale (II) ou un dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide, avec un aminophénol de la formule générale :

  

 <EMI ID=28.1> 


  
et on fait ensuite réagir l'amidophénol résultant de la formule générale :

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  
données, avec un acide carboxylique aliphatique ou un ester de celui-ci, représenté par la formule générale : 

  

 <EMI ID=31.1> 


  
dans laquelle Z est un reste acide, l'alkylène est un alkylè-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
ou un groupe protecteur du groupe carboxyle, choisi parmi les groupes hydrocarbyles, les groupes hydrocarbyles substitués et les groupes d'éthers cycliques, pour former un composé de la formule générale :
 <EMI ID=33.1> 
 <EMI ID=34.1>  jà données, ce composé étant le produit final désiré.  <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
comme la avec ensuite chauffage du mélange pendant une période de temps donnée, concentration du mélange de réaction sous pression réduite, versage du résidu dans de l'eau, traitement de la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique pour la rendre acide, récolte des cristaux précipités par. filtration, et ensuite recristallisation de ces cristaux dans un solvant approprié.

  
La réaction de 0-alkylation pour un composé de la formule générale ;VII) peut être réalisée suivant une méthode traditionnelle. A titre d'exemple, on met en suspension du carbonate de potassium anhydre en une quantité de 1-5 proportions molaires par rapport au composé de la formule générale
(VII), dans de méthyl éthyl cétone en une quantité de 10-50 fois la quantité du composé de la formule générale (VII). A cette suspension, on ajoute un composé de la formule générale
(VII) et un composé de la formule générale (VIII). On chauffe le mélange au reflux pendant 3-72 heures pour assurer la réaction. Le mélange de réaction est filtré et le filtrat est concentré. Le résidu est traité avec un acide et une base et, si nécessaire, le groupe ester est séparé suivant une méthode traditionnelle.

   Le résidu ainsi traité est alors acidifié avec de l'acide chlorhydrique et les cristaux précipités seront récoltés par filtration et recristallisés dans un solvant organique approprié pour obtenir le produit final.

  
Pour préparer le produit final de la présente invention, représenté par la formule générale (I), dans laquelle  <EMI ID=38.1> 

  
un substituant exempt d'une liaison non saturée, un dérivé de cinnamoylamide de la formule générale :

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1> 

  
données, est préparé à partir des matières de départ correspondantes suivant un procédé semblable à celui décrit ci-dessus, avec ensuite réduction par hydrogénation.

  
Le composé résultant de la formule générale (I)

  
ayant un groupe carboxyle peut être converti d'une manière traditionnelle en un sel de ce composé. A titre d'exemple,

  
on peut aisément convertir un composé de la formule générale

  
(I) en son sel sodique par addition d'une solution aqueuse d'une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium à une solution alcoolique du composé. D'une manière similaire, on peut convertir un composé de la formule générale (I) en son sel inorganique, tel que le sel potassique, le sel de magnésium

  
ou le sel d'aluminium, ou en un sel inorganique, tel que le

  
sel de morpholinium, le sel de pipéridinium ou le sel de triéthanolamonium. Les dérivés d'amides aromatiques de l'invention possèdent un effet particulier sur l'action provoquée

  
par une réaction antigène-anticorps et ils sont ainsi largement applicables à titre de produits thérapeutiques pour des maladies provoquées par des allergies.

  
L'invention sera expliquée plus en détails encore grâce aux exemples qui sont donnés ci-après pour illustrer l'invention sans pour autant la limiter. Dans ces exemples, le point de fusion n'a pas été corrigé. 

  
Exemples 1

  
A 2 ml de pyridine et 2 gouttes (environ 0,03 ml)

  
de pipéridine, on ajoute 150 mg de 3,4-méthylènedioxybenzaldéhyde et 267 mg d'acide 4-carboxyméthoxyméthylmalonanilique. On chauffe le mélange pendant 2-3 heures dans un bain d'huile maintenu à 80-100[deg.]C. A la fin de la réaction, on sépare le solvant par distillation sous pression réduite et on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué, après quoi des cristaux précipitent. Les cristaux sont récoltés par filtration, lavés à l'eau et ensuite recristallisés dans un alcool aqueux, en sorte que l'on obtient 229 mg de l'acide 4-(3',4'méthylènedioxy-a-méthylcinnamoylamino) phénoxyacétique désiré. Le rendement est de 71 %, le point de fusion étant de 167-170&#65533;. On donne ci-après les caractéristiques de ce produit.

  
Spectres d'absorption dans l'infrarouge (KBr)

  

 <EMI ID=41.1> 

Exemple 2

  
Dans 50 ml de méthyl éthyl cétone, on dissout 1,3 g de 4-(4'-méthylcinnamoylamino)-phénol, 0,8 g d'icdure de sodium et 0,9 g de a-bromopropionate d'éthyle. A ce mélange, on ajoute 0,8 g de carbonate de potassium anhydre et on chauffe l'ensemble au reflux et sous agitation pendant 20 heures. 

  
On refroidit le liquide de réaction et on le filtre, puis on concentre le filtrat. On hydrolyse ensuite le résidu en le chauffant dans un mélange de 10 ml d'une solution aqueuse à
10 % d'hydroxyde de potassium et de 10 ml d'éthanol.

  
On verse le liquide de réaction dans de l'acide chlorhydrique glacé, et des cristaux précipitent. On récolte ces cristaux par filtration et on les recristallise dans un alcool aqueux, pour obtenir ainsi 0,3 g d'acide a-[4-(4'-méthylcin-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
On donne ci-après les caractéristiques de ce produit.

  
Spectres d'absorption dans l'infrarouge (KBr)

  

 <EMI ID=43.1> 

Exemple 3

  
 <EMI ID=44.1> 

  
20 ml de pyridine et 30 ml de dioxane. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte, sous refroidissement et agitation, une solution de 2,1 g de chlorure de a-méthyl-4-chlorocinnamoyle dans du chloroforme. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures et on concentre ensuite sous pression réduite. On verse le résidu dans de l'eau et on acidifie faiblement avec de l'a.cide chlorhydrique. Les cristaux précipités sont récoltés

  
par filtration et recristallisés dans de l'alcool-eau, pour obtenir ainsi 1,3 g d'acide 3-(a-méthyl-4'-chlorocinnamoylamino)phénylacétique. Point de fusion : 154,5-156[deg.]C. On donne ci-après les caractéristiques de ce produit.

  
Analyse élémentaire pour C18H1603NC1

  

 <EMI ID=45.1> 


  
On dissout 330 mg d'acide 3-(a-méthyl-4'-chlorocinnamoylamino)phénylacétique dans un alcool et on ajoute une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium à la solution. On chauffe la solution pendant 30 minutes et on concentre ensuite sous pression réduite. On ajoute de l'éther au liquide résiduel pour précipiter des cristaux que l'on récolte ensuite par filtration pour obtenir du 3-(a-méthyl-4'-chlorocinnamoylamino)phénylacétate de sodium.

Exemple 4

  
Dans un mélange de 10 ml de pyridine et de 30 ml de chloroforme, on dissout 1,8 g d'acide 2-aminophénylacétique.

  
A ce mélange, on ajoute goutte à goutte sous refroidissement une solution de 1,9 g de chlorure de 4-méthylhydrocynnamoyle dans du chloroforme. On traite le mélange au reflux pendant

  
2 heures et on concentre ensuite le mélange de réaction sous pression réduite. Le liquide résiduel est versé dans de l'eau et on acidifie faiblement la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique. Les cristaux précipités sont récoltés par filtration et recristallisés dans de l'alcool-eau, pour obtenir ainsi 1,4 g d'acide 2-(4'-méthylhydrocinnamoylamino)phénylacétique. Point de fusion : 170-172[deg.]C. D'autres caractéristiques de ce composé sont les suivants :

  
Analyse élémentaire pour C18H1903N

  

 <EMI ID=46.1> 


  
On dissout 297 mg d'acide 2-(4'-méthylhydrocinnamoylamino)phénylacétique dans un alcool et on ajoute une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium à la solution. On chauffe la solution pendant 30 minutes et on concentre ensuite sous pression réduite. On ajoute de l'éther au liquide résiduel pour précipiter des cristaux qui sont ensuite récoltés par filtration pour obtenir le 2-(4'-méthylhydrocinnamoylamino)phénylacétate de sodium.

Exemple 5

  
Dans un mélange de 50 ml de dioxane et de 0,9 ml

  
de pyridine, on dissout 1,03 g d'acide 4-acétoxycinnamique et  1,07 g de 4-aminophénoxyacétate d'éthyle. On ajoute à ce mélange 0,85 g d'oxychlorure de phosphore. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on ajoute au résidu 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium.

  
On chauffe le mélange pendant 1 heure au bain-marie et on acidifie faiblement avec de l'acide chlorhydrique, en sorte que des cristaux précipitent. Ces cristaux sont récoltés par filtration et recristallisés dans de l'éthanol-eau, en sorte que l'on obtient 0,65 g d'acide 4-(4'-hydroxycinnamoylamino)phénoxyacétique. Point de fusion : 267-269[deg.]C. D'autres caractéristiques de ce composé sont les suivantes :

  
Analyse élémentaire pour C17H1505N

  

 <EMI ID=47.1> 


  
On dissout 156 mg d'acide 4-(4'-hydroxycinnamoylamino)phénoxyacétique dans un alcool et on ajoute à la solution une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium. On chauffe la solution pendant 30 minutes., Après refroidissement, on ajoute de l'éther à la solution et on récolte les cristaux pré-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
namoylamino)phénoxyacétate de sodium.

Exemple 6

  
Dans un mélange de 80 ml d'eau et 100 ml de dioxane, on dissout 1,4 g de 2-aminophénylpropionate de sodium. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte sous un refroidissement à la glace et avec agitation, une solution de 0,98 g de chloru're de 3-méthoxycinnamoyle dans du dioxane et 20 ml d'une solu- <EMI ID=49.1> 

  
Après addition de ces solutions, on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et ensuite on concentre le mélange de réaction sous pression réduite. On ajoute de l'eau au liquide résiduel et le mélange est ensuite rendu faiblement acide par l'addition d'acide chlorhydrique. On récolte les cristaux précipités par filtration et on recristallise dans de l'éthanol-eau, en sorte que l'on obtient 1,0 g d'acide 2-(3'-méthoxycinnamoylamino)phénylpropionique. Point de fusion : 173-174[deg.]C. D'autres caractéristiques de ce composé sont les suivantes :

  

 <EMI ID=50.1> 


  
On dissout 162 mg d'acide 2-(3'-méthoxycinnamoylamino)phénylpropionique dans un alcool et on ajoute une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium à la solution. On chauffe le mélange pendant 30 minutes et on concentre ensuite sous pression réduite. On reprend le résidu dans une petite quantité de méthanol et on ajoute de l'éther à la solution éthanolique. On récolte les cristaux précipités par filtration pour obtenir du 2-(3'-méthoxycinnamoylamino)phénylpropionate de so' dium. 

  
Exemple ? 

  
 <EMI ID=51.1>  <EMI ID=52.1> 

  
le n'élance de réaction sous pression réduite et on ajoute au résidu 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de so-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
et on acidifie ensuite faiblement avec de l'acide chlorhydrique. Les cristaux précipités sont récoltés par filtration, recristallisés dans de l'éthanol-eau et à nouveau recristallisés dans du benzène, en sorte que l'on obtient 0,25 g

  
 <EMI ID=54.1> 

  
que. point de fusion : 183-185[deg.]C. D'autres caractéristiques de ce composé sont les suivantes :

  

 <EMI ID=55.1> 
 

  
On dissout 184 mg d'acide 4-(3'-méthoxy-4'-propoxycinnamoylamino)phénylacétique dans un alcool et on ajoute à la solution une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium. On chauffe la solution pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute de l'éther à la solution et on récolte les cristaux précipités par filtration pour obtenir du 4-(3'-

  
 <EMI ID=56.1> 

Exemple 8

  
Dans 100 ml de pyridine, on dissout 1,0 g d'acide 4-aminophénoxyacétique. A cette solution, on ajoute goutte

  
à goutte sous refroidissement une solution de 1,4 g de chlorure de 3,4-diméthoxycinnamoyle dans du dioxane. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures et on concentre ensuite le mélange de réaction sous pression réduite. On reprend le résidu dans une petite quantité d'éthanol et on verse la solution éthanolique dans de l'eau glacée. Le mélange aqueux est rendu acide par l'addition d'acide chlorhydrique. Les cristaux précipités sont récoltés par filtration et recristallisés dans de l'alcool-eau, en sorte que l'on obtient 1,7 g d'acide 4-(3',4'-diméthoxycinnamoylamino)phénoxyacétique. Point de fusion de 212-216[deg.]C. D'autres caractéristiques de ce composé sont les suivantes :

  

 <EMI ID=57.1> 
 

  
9,2 (s, 1H, hydrogène de carboxyle)

  
On dissout 357 mg d'acide 4-(3',4'-diméthoxycinnamoylamino)phénoxyacétique dans un alcool et on ajoute une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium à la solution alcoolique. On chauffe la solution pendant 30 minutes et on concentre ensuite sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu pour précipiter les cristaux qui sont ensuite récoltés par filtration pour obtenir du 4-(3',4'-diméthoxycinnamoylamino)phénoxyacétate de sodium.

Exemple 9

  
Dans un mélange de 30 ml de dioxane et de 50 ml de pyridine, on dissout 1,8 g d'acide 4-aminophénylacétique. A cette solution, on ajoute goutte à goutte sous refroidissement et agitation, une solution de 2,2 g de chlorure de 4-acétoxycinnamoyle dans du chloroforme. Le mélange est traité au reflux pendant 2 heures et ensuite le liquide de réaction est concentré. Le résidu est chauffé à 80[deg.]C pendant 30 minutes dans 30 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. Le liquide de réaction est ensuite rendu faiblement acide par l'addition d'acide chlorhydrique. Les cristaux précipités sont récoltés par filtration et recristallisés dans de l'alcool-eau, en sorte que l'on obtient 1,6 g d'acide 4-(4'-hydroxycinnamoylamino)phénylacétique. Point de fusion :
243,5-247[deg.]C. D'autres caractéristiques de ce composé sont les suivantes :

  

 <EMI ID=58.1> 
 

  
Spectres de RMN (d6-DMSO, 90 MHz)

  
Valeur 3,52 (s, 2H, hydrogène de méthylène)

  
6,50-7,70 (m, 10H, hydrogène oléfinique,

  
hydrogène de noyau aromatique)
10,0 (s, 1H, hydrogène de carboxyle)

  
On dissout 289 mg d'acide 4-(4'-hydroxycinnamoylamino)phénylacétique dans un alcool et on ajoute à la solution une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium. La solution est chauffée pendant 30 minutes et on la concentre ensuite sous pression réduite. On ajoute alors de l'éther au résidu et les cristaux précipités sont récoltés par filtration pour obtenir du 4-(4'-hydroxycinnamoylamino)phénylacétate de sodium.

Exemple 10

  
D'une manière semblable à celle décrite dans les Exemples précédents, on a préparé les composés présentés par le Tableau suivant, en partant des matières de départ correspondantes.

  

 <EMI ID=59.1> 
 

  

 <EMI ID=60.1> 


  

 <EMI ID=61.1> 
 

  

 <EMI ID=62.1> 
 

  

 <EMI ID=63.1> 
 

  

 <EMI ID=64.1> 
 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
tion, on a injecté par voie intraveineuse le mélange d'anti-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
fiés par un coup sur la tête, 30 minutes après l'injection d'antigène. La zone bleuie à la suite de l'anaphylaxie a été excisée et la quantité de colorant ayant fui a été mesurée par voie photométrique après extraction de ce colorant avec

  
 <EMI ID=67.1> 

  
Les composés d'essai ont été mis en suspension

  
 <EMI ID=68.1> 

  
cellulose CMC) et ils ont été administré à raison de 200 mg/kg per os 2 heures avant l'injection d'un mélange d'antigène et de bleu d'Evans. La chlorphénésine utilisée comme témoin positif est bien connu d'une façon générale comme inhibiteur de la rupture de cellules se produisant dans une réaction allergique. L'efficacité des composés d'essai pour inhiber l'anaphylaxie susdite a été comparée avec la valeur

  
 <EMI ID=69.1> 

  

 <EMI ID=70.1> 


  
A : quantité de colorant ayant fui dans le groupe

  
témoin

  
B : quantité de colorant ayant fui dans le groupe

  
traité avec le composé d'essai

  
 <EMI ID=71.1>

Claims

<EMI ID=72.1>

d'essai inhibe la sensibilité allergique ou non.

Les résultats des essais sont présentés ci-après.

<EMI ID=73.1>

<EMI ID=74.1>

<EMI ID=75.1>

<EMI ID=76.1>

R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou peuvent être combinés ensemble pour former une autre liaison chimique ;

X représente un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe alkyle saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone ; n est égal à

0 ou à une valeur de 1 à 3 à la condition que, lorsque n est égal à 2 ou 3, les X puissent être identiques ou différents et que, lorsque deux X sont un groupe alkyle ou alkoxy susdit, ces deux X puissent être combinés ensemble pour former un noyau ; et Y représente un groupe d'alkylène à chaîne droite ou ramifiée ou un groupe d'oxyalkylène à chaîne droite ou ramifiée, relié au noyau de benzène par l'atome d'oxygène, ainsi que les sels physiologiquement acceptables des composés ci-dessus.

2. Composés suivant la revendication 1, dans la formule desquels R3 et R4 sont combinés pour former une autre liaison chimique en sorte que ces composés peuvent être représentés par la formule générale suivante :

<EMI ID=77.1>

<EMI ID=78.1>

nées.

3. Composés suivant la revendication 1, dans la for-

<EMI ID=79.1>

gène.

4. Composés suivant la revendication 1, dans la for-

<EMI ID=80.1>

d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène.

5. Composés de la formule générale :

<EMI ID=81.1> <EMI ID=82.1>

<EMI ID=83.1>

R 4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou peuvent être combinés pour former une autre liaison chimique ; R repré-sente un groupe alkyle de 1 à 4 atome.-: do carbone ; X représente un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe alkyle saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone ; n est égal à 0 ou à une valeur de 1 à 3 à la condition que, lorsque n est égal à 2 ou 3, les X puissent être identiques ou différents et que, lorsque deux X représentent le groupe alkyle ou alkoxy susdit, ces deux

X puissent être combinés pour former ensemble un noyau ;

et Y représente un groupe d'alkylène à chaîne droite ou ramifiée ou un groupe d'oxyalkylène à chaîne droite ou ramifiée, relié au noyau de benzène par l'atome d'oxygène, ainsi que les sels acceptables physiologiquement des composés ci-dessus.

6. Nouveaux composés, tels que décrits ci-dessus, notamment dans les Exemples.donnés.

7. Compositions pharmaceutiques, comprenant au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, ainsi qu'un véhicule inerte, non toxique, acceptable en pharmacie.