BE862793A

BE862793A - Oxazolinoazetidines

Info

Publication number: BE862793A
Application number: BE184233A
Authority: BE
Inventors: Y Hamashima; M Yoshioka; S Uyeo; T Tsuji; I Kikkawa; W Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1977-01-10
Filing date: 1978-01-10
Publication date: 1978-05-02
Also published as: DD135617A5; SU791243A3; JPS5387388A; PT67498A; YU41024B; ES465828A1; GR69788B; BG33290A3; ES473977A1; PL203903A1; YU3078A; ATA9578A; PL115874B1; ZA777646B; PT67498B; AT353967B; SU791244A3; MX4998E; AR223140A1; HU173779B

Description


   <EMI ID=1.1> 


  

 <EMI ID=2.1> 


  

 <EMI ID=3.1> 
 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
 <EMI ID=5.1> 

  
des pénicillines et céphalosporines*

  
 <EMI ID=6.1> 

  
volonté et sa structure est susceptible de varier largement}

  
 <EMI ID=7.1> 

  
départ ou le produit obtenu. La structure préférée peut être choisie en fonction de la stabilité pendant la réaction* 
 <EMI ID=8.1> 
  <EMI ID=9.1> 

  
phile autres. 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
permettant la substitution. Un autre radical X préférable est un radical recherché contenu dans l'agent antibactérien final et est une fonction unie au radical méthylène en position 3 du noyau de 1-oxadéthiacéphème.

  
Lorsque les radicaux R, COB ou X subissent pendant la réaction conforme à l'invention une altération défavorable dans l'une de leurs parties, celle-ci peut être protégée au préalable puis débarrassée de la protection à un stade approprié après la réaction. Un tel traitement entre aussi dans le cadre de l'invention.

  
 <EMI ID=11.1> 

  
à partir des 1-oxydes d'épipénicillines de formule (II) par

  
 <EMI ID=12.1> 

  
té avec le schéma suivant: 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
où R, X et COB ont les significations qui leur ont été données 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
dans le composé de formule (II) sont en configuration cis. 

  
Les composés de départ -de formule (II) peuvent être *  préparés .pas? des procédés analogues à ceux décrits dans Journal of the Chemical Society, Perkin I, 1973, page 932.

  
Ces réactions peuvent être exécutées par simple chauffage de la façon décrite dans un exemple (par ébulli-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
méthylacétamide) illustrant qu'aucun réactif spécifique n'est théoriquement nécessaire.

  
La réaction consiste dans la formation d'un acide sulfénique à partir d'un composé de formule (II), puis dans une désulfuration. Par conséquent, on peut choisir pour

  
la première réaction les conditions opératoires de la pré-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
des 1-oxydes de pénicillines et accélérer la seconde réaction par addition d'un réactif de désulfuration. Ce réactif de désulfuratiôn peut être un composé du phosphore trivalent
(comme une triarylphosphine, une trialkylphosphine ou une trialkoxyphosphine) en composé du soufre (comme un acide

  
 <EMI ID=17.1> 

  
halogéné (comme un halogène moléculaire, un N-halogénoamide ou un N-halogénoimide), un acide (comme un acide organique ou inorganique), un anhydride d'acide ou un autre composé ayant une affinité suffisante pour le soufre.

  
Cette réaction dégage de l'eau qui est de préférence éliminée par addition d'un tamis moléculaire au mélange de réaction ou par séchage azéotropique du mélange bouillant au reflux. Ce séchage n'est cependant pas indispensable pour la conduite de la réaction. 

  
.Cette_réaction est exécutée de préférence dans un solvant. Des exemples de solvants convenables sont les hydrocarbures (comme le benzène, le toluène,, le pentane,  <EMI ID=18.1> 

  
éthane, le trichloroéthane, le tétrachlorure de carbone ou le chlorobenzène), les éthers (comme l'éther diéthylique, l'éther diéthylique de diéthylèneglycol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther diméthylique de diéthylèneglycol), les amides (comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide), les esters.

  
(comme l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate d'amyle ou le benzoate de méthyle), les alcools (comme le méthanol, l'éthanol, le butanol, le t-butanol ou le penta-  nol) et d'autres solvants inertes.

  
La température de réaction est de préférence de 50

  
à 130[deg.]C. La réaction progresse lentement au-dessous de 70[deg.]C et avec formation de beaucoup de produits de dégradation au ' delà de 120[deg.]C. La réaction s'achève en quelques minutes aux températures élevées et en quelques heures à basse température. 

  
Dans une forme de réalisation préférée, on dissout

  
1 partie en poids du composé de départ dans un mélange de 7 à

  
15. parties en volume d'un solvant hydrocarboné (comme le benzène ou le toluène) et de 7 à 15 parties en volume d'un solvant halogénohydrocarboné (comme le dichloroéthane ou le trichloroéthane) et on ajoute à la solution 0,5 à 2 équivalents molaires (spécialement 1,0 à 1,5 équivalent molaire) d'un agent de désulfuration (spécialement de phosphite de triméthyle ou de triphénylphosphine) et 1 à 5 parties en poids

  
 <EMI ID=19.1> 

  
laire,puis on chauffe le mélange au reflux pendant 10 minutes à 15 heures (le plus souvent 2 à 5 heures) si nécessaire

  
en séparant l'eau de réaction par distillation azéotropique 

  
de façon continue ou intermittente.. 

  
. ; Les composés ainsi préparés peuvent être traités, isolés et purifiés de façon classique, par exemple par se- . paration du tamis moléculaire par filtration, lavage à l'eau,  <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
Les composés de formule(0 préparés comme décrit ci dessus sont d'utiles intermédiaires pour la synthèse d'agents

  
 <EMI ID=22.1> 

  
à réagir avec une base donnent les composés correspondants de formule (III)' en conformité avec le schéma suivant:

  

 <EMI ID=23.1> 


  
où R, COB et X ont les significations qui leur ont été données ci-dessus.

  
Cette réaction peut être exécutée aussi dans un solvant inerte en présence, d'une base organique (comme une alkylamine ou aralkylamine) ou d'une base inorganique (comme un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin) à une température

  
qui est par exemple de 0 à 70[deg.]C pendant 1 à 300 minutes.

  
Il est préférable pour la conduite de cette réaction

  
 <EMI ID=24.1> 

  
par R soit un radical aryle parce que celui-ci favorise parfois la poursuite de la conversion des composés de formule
(III) en autres intermédiaires intervenant dans la synthèse des 1-oxadéthiacéphalosporines recherchées.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
un procédé d'halogénation d'un composé de formule (I) ou

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
au moyen d'un réactif d'halogénation en conformité:avec le  schéma suivant: 

  

 <EMI ID=28.1> 


  

 <EMI ID=29.1> 
 

  

 <EMI ID=30.1> 
 

  

 <EMI ID=31.1> 


  

 <EMI ID=32.1> 


  

 <EMI ID=33.1> 
 

  

 <EMI ID=34.1> 
 

  
acide, par oxydation au moyen d'un oxydant comme un peroxyde, par réduction au moyen d'un réducteur comme le borohydrure de sodium ou la triphénylphosphine, ou par transposition

  
sous les effets de la chaleur, d'un acide ou d'une base)etc.

  
Par exemple 

  
1) un composé dans la formule duquel représente un radical acyloxy peut être hydrolysé en un composé dans la formule duquel X représente un radical hydroxyle,

  
2) un composé dans la formule duquel X représente un radical

  
 <EMI ID=35.1> 

  
soumis à la transposition thermique en un composé dans la formule duquel X représente un radical phénylsulfényloxy lequel est alors réduit en un composé dans la formule duquel X représente un radical hydroxyle,

  
3) un composé dans la formule duquel X représente un atome

  
de chlore ou de brome est mis à réagir avec l'iodure.de sodium pour la formation d'un composé dans la formule duquel X  représente un atome d'iode, lequel est alors mis à réagir avec un sel de métal lourd (comme le nitrate ou le trifluoracétate d'argent, l'acétate ou le nitrate de cuivre ou l'acé-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
composé (comme la thiourée ou une alkylthiourée) pour la formation d'un composé dans la formule duquel X représente

  
un radical hydroxyle ou acyloxy (spécialement nitroxy)., ce. dernier étant alors hydrolyse, par exemple au moyen d'une base) pour l'élimination du radical acyle avec formation d'un composé dans la formule duquel X représente un radical hydroxyle.

  
 <EMI ID=37.1> 

  
la double liaison ou isomérisation a parfois lieu. Ces dif-:

  
 <EMI ID=38.1>  l'invention.

  
Les composés de formule (III) sont mis à réagir par exemple avec l'alcool propargylique, hydratés, décomposés

  
 <EMI ID=39.1> 

  
réduits, halogénés, traités au moyen de la triphénylphosphine donnant le réactif de Wittig et recyclisés en divers autres composés, par exemple certains agents antibactériens connus de la classe des 1-oxadéthiacéphalosporines en conformité avec le schéma suivant. 

  

 <EMI ID=40.1> 
 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
données ci-dessus, X' a la signification de X et Ph représente un radical phényle.

  
 <EMI ID=42.1> 

  
recherchées peuvent être obtenues avec un rendement élevé parce que la formation des composés à radical 6-épioxadéthiacéphème dans le mélange de réaction est moins importante

  
 <EMI ID=43.1> 

  
tie de l'épimère et parce que la formation d'autres sousproduits est moins importante que dans les procédés décrits

  
 <EMI ID=44.1> 

  
D'autre part, les composés de formule (I) ou (III) peuvent être traités en conformité avec le schéma ci-après 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
par réaction avec un acide conduisant aux composés à radical de 1-oxadéthiacéphame qui se prêtent en outre à l'introduction d'une double liaison en position 3 à l'inversion du radical amino en position 7 ou à l'introduction d'un radical

  
 <EMI ID=46.1> 

  
utiles qui sont des dérivés de l'acide 1-oxadéthia-3-céphème4-carboxylique. 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  
données ci-dessus.

  
L'invention est davantage illustrée ci-après par quelques détails représentatifs.

  
Préparation 1

  
 <EMI ID=49.1> 
 <EMI ID=50.1> 
 
 <EMI ID=51.1> 
 
 <EMI ID=52.1> 
 
 <EMI ID=53.1> 
 <EMI ID=54.1> 
 <EMI ID=55.1>  
 <EMI ID=56.1> 
 <EMI ID=57.1> 

  
mule :

  

 <EMI ID=58.1> 
 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
ci-dessus, et les réactions conformes à l'invention sont les suivantes:

  

 <EMI ID=60.1> 


  
où R, COB, Hal, X et Y ont les significations qui leur ont

  
 <EMI ID=61.1> 

  

 <EMI ID=62.1> 


  
Les exemples ci-après illustrent certaines formes

  
de réalisation de l'invention.

  
Le noyau commun des composés de formule (I) et (III) des exemples est représenté ci-après et appelé noyau de (1R,5S)-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
talion est :

  

 <EMI ID=64.1> 
 

  
La stéréochimie par rapport à l'atome de carbone ROI est la même que celle de la 6-épipénicilline en position 6

  
 <EMI ID=65.1> 

  
de celle des pénicillines en position 5 et des céphalosporines en position 6.

  
La stéréochimie par rapport à l'atome de carbone a uni au radical COB est principalement la même que celle

  
des pénicillines, mais sans restriction à ce dernier cas.

  
Les erreurs expérimentales des spectres infrarouges sont de 10 cm par excès ou par défaut et celles des spectres de résonance magnétique nucléaire sont de 0,2 ppm par excès ou par défaut. Les points de fusion ne sont pas corrigés.

  
Les constantes physiques des produits sont assemblées au tableau IV dans lequel Ph représente un radical phényle.

  
 <EMI ID=66.1> 

  
Préparation des oxazolinoazétidines de formule (I) à partir des 1-oxydes de pénicillines de formule (II) 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
réaction pour ces réactions simultanées d'ouverture du cycle et de recyclisation. 

  
Le mode opératoire et l'isolement du produit pour la réaction n[deg.]10 du tableau I, partie 2 sont illustrés ciaprès pour préciser les détails' de manipulation.

  
(N[deg.] 10) 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
râleur d'eau de Dean et Stark contenant du tamis moléculaire 5A. Après refroidissement, on concentre le mélange de réaction à 150 ml, on le purifie par chromatographie sur 500 g

  
 <EMI ID=70.1> 

  
d'un mélange 19:1 de benzène et d'acétate d'éthyle puis d'un mélange 4:1 de benzène et d'acétr.te d'éthyle pour l' élution. On soumet le produit désiré contenu dans l'éluat à la cristallisation dans l'éther pour obtenir en quantité de 28,15 g , soit avec un rendement de 81,2%,le (2R)-3-méthyl-2-[(lR,5S)-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
EXEMPLE 1-2 -

  
Préparation des composés de formule (III), isomères de confi-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
(1) On ajoute 48/ulitres de triéthylamine à une solu-

  
 <EMI ID=73.1> 

  
p-nitrobenzyle dans 2 ml de chlorure de méthylène et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes,puis on l'évapore sous pression réduite pour obtenir sous forme d'une matière mousseuse 278 mg de (2R)-3-méthyl-2-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
én-6-yl]-2-buténoate de p-nitrobenzyle. 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
1 heure à la température ambiante une solution de 75 mg de

  
 <EMI ID=78.1>   <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
EXEMPLE 11-1
 <EMI ID=81.1> 
 <EMI ID=82.1> 
 a) On chauffe au reflux sous agitation en atmosphère d'azote une suspension de 500 mg de (2R)-3-méthyl-2- <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
butyronitrile au mélange de réaction qu'on chauffe au reflux 
 <EMI ID=85.1> 
 
 <EMI ID=86.1> 
 
 <EMI ID=87.1> 
 <EMI ID=88.1> 
 <EMI ID=89.1> 
 <EMI ID=90.1> 
 
 <EMI ID=91.1> 
 <EMI ID=92.1> 
  <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1>  <EMI ID=95.1>  atmosphère d'azote à une solution de 100 mg du composé (la) dans 3 ml de chloroforme et on laisse reposer le mélange

  
 <EMI ID=96.1> 

  
le composé (6) qu'on traite au moyen de pyrldine pour obtenir le composé (7). 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
la lumière, on obtient le même composé (6) mais accompagné d'une grande quantité d'un sous-produit qui est le composé dont la dotale liaison est saturée de chlore.

  
 <EMI ID=98.1>  

  

 <EMI ID=99.1> 


  

 <EMI ID=100.1> 


  

 <EMI ID=101.1> 


  

 <EMI ID=102.1> 
 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
On peut utiliser comme capteur d'acide pour

  
 <EMI ID=104.1> 

  
d'oxyde de calcium, 1 mole de pyridine, du gel de silice

  
 <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
La réaction est achevée en 10 à 100 minutes lorsqu'elle est

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1> 

  

 <EMI ID=109.1> 


  
 <EMI ID=110.1> 

  
chlore dans le tétrachlorure de carbone apportant 1,7 équivalent molaire en 21 minutes à une solution de 6,00 g du com-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
de 5,90 g de thiosulfate de- sodium pentahydraté dans de l'eau, puis on dilue le tout avec 180 ml d'acétone et on agite le ' 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
tata d'éthyle. On sèche l'extrait sur du sulfate de magné-

  
 <EMI ID=113.1>   <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
tableau III (partie 6) est illustre ci-après: 
-il: 

  

 <EMI ID=117.1> 


  
 <EMI ID=118.1>  

  

 <EMI ID=119.1> 


  

 <EMI ID=120.1> 


  

 <EMI ID=121.1> 
 

  

 <EMI ID=122.1> 


  

 <EMI ID=123.1> 


  

 <EMI ID=124.1> 
 

  

 <EMI ID=125.1> 


  

 <EMI ID=126.1> 


  

 <EMI ID=127.1> 


  

 <EMI ID=128.1> 
 

  

 <EMI ID=129.1> 


  

 <EMI ID=130.1> 
 

  

 <EMI ID=131.1> 
 

  

 <EMI ID=132.1> 


  

 <EMI ID=133.1> 
 

  

 <EMI ID=134.1> 


  

 <EMI ID=135.1> 
 

  

 <EMI ID=136.1> 


  

 <EMI ID=137.1> 
 

  

 <EMI ID=138.1> 


  

 <EMI ID=139.1> 
 

  

 <EMI ID=140.1> 


  

 <EMI ID=141.1> 
 

  

 <EMI ID=142.1> 


  

 <EMI ID=143.1> 
 

  

 <EMI ID=144.1> 


  

 <EMI ID=145.1> 
 

  

 <EMI ID=146.1> 


  

 <EMI ID=147.1> 
 

  

 <EMI ID=148.1> 


  

 <EMI ID=149.1> 
 

  

 <EMI ID=150.1> 


  

 <EMI ID=151.1> 
 

  

 <EMI ID=152.1> 


  

 <EMI ID=153.1> 
 

  

 <EMI ID=154.1> 


  

 <EMI ID=155.1> 
 

  

 <EMI ID=156.1> 


  

 <EMI ID=157.1> 
 

  

 <EMI ID=158.1> 


  

 <EMI ID=159.1> 
 

  

 <EMI ID=160.1> 


  

 <EMI ID=161.1> 


  

 <EMI ID=162.1> 
 

  

 <EMI ID=163.1> 


  

 <EMI ID=180.1> 


  

 <EMI ID=164.1> 
 

  

 <EMI ID=165.1> 


  

 <EMI ID=166.1> 
 

  

 <EMI ID=167.1> 


  

 <EMI ID=168.1> 
 

  

 <EMI ID=169.1> 


  

 <EMI ID=170.1> 


  

 <EMI ID=171.1> 
 

  

 <EMI ID=172.1> 


  

 <EMI ID=173.1> 
 

  

 <EMI ID=174.1> 


  

 <EMI ID=175.1> 
 

  

 <EMI ID=176.1> 


  

 <EMI ID=177.1> 
 

  

 <EMI ID=178.1> 


  

 <EMI ID=179.1> 
 

  

 <EMI ID=181.1> 
 

  

 <EMI ID=182.1> 


  

 <EMI ID=183.1> 
 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
1 - Composés de formule:

  

 <EMI ID=185.1> 


  
où R représente un radical dérivant d'un radical acylecarboxylique ou carbonique par suppression du radical carbonyle de la fonction acyle;

  
COB représente un radical'carboxyle ou carboxyle protégé et X représente un atome d'hydrogène ou un radical nucléophile.

  
2 - Composés de formule: 

  

 <EMI ID=186.1> 


  
 <EMI ID=187.1>

Claims

données dans la revendication 1.

3 - Procédé de préparation d'un composé de formule: <EMI ID=188.1> <EMI ID=189.1> <EMI ID=190.1> où R, COB et X ont les significations qui leur ont été données

<EMI ID=191.1>

sont en position cis l'une par rapport à l'autre.

<EMI ID=192.1>

en ce qu'on exécute la réaction en présence d'un réactif de désuif uration.

5 - Procédé suivant la- revendication 3 caractérisé en ce qu'on exécute la réaction en présence d'un réactif de déshydratation.

6 - Procédé de préparation d'un composé de formule:

<EMI ID=193.1>

<EMI ID=194.1>

dication 1, Z représente un radical divalent de. formule:

<EMI ID=195.1>

<EMI ID=196.1>

<EMI ID=197.1> <EMI ID=198.1>

ci-dessus,avec un réactif d'halogénation.

7 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le réactif d'halogénation est un halogène moléculaire.

8 - Procédé de préparation de composés de formule:

<EMI ID=199.1>

où R et X ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1 et Z a la signification qui lui

a été donnée dans la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:

<EMI ID=200.1>

où R et Z ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et Y représente un radical éliminable,avec un réactif nucléophile.

9 - Procédé de préparation de composés de formule:

<EMI ID=201.1>

où R et X ont les significations qui; leur ont été données dans la revendication 1 et Z a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 6, caractérisé en ce qu'on <EMI ID=202.1>

<EMI ID=203.1>

où R et Z ont les significations qui leur ont été données

<EMI ID=204.1>

de celui représenté par X.