BE865186A - Nouvelle forme galenique du bencyclane - Google Patents

Description

  Nouvelle forme galénique du bencyclane. 

  
La présente invention concerne une nouvelle forme galénique du bencyclane.

  
On connaît divers composés du bencyclane,

  
en particulier des sels organiques dont les procédés de fabrication sont décrits dans les brevets espagnols numéros 421 189 et 426 180.

  
Les sels en question ont été synthétisés dans le but de parvenir à la préparation du bencyclane en une forme galénique d'administration plus commode et d'absorption plus rapide. Cette formule galénique en forme de gouttes, obtenue en passant par la formation de sels du bencyclane, tels que l'hexamate, l'acéphyllinate, etc., solubles dans l'eau, confèrent à la solution une forte amertume et un léger caractère anesthésique.

  
Etant donné l'inconvénient que représente la difficulté d'acceptation du médicament par une bonne partie des malades que l'on doit traiter pendant une durée de temps prolongée, la présente invention a plus particulièrement pour objet la production d'une forme galénique du bencyclane dont la saveur est considérablement meilleure. Le bencyclane base, à savoir un liquide huileux, d'un poids moléculaire de 289 465 et répondant à la formule de structure suivante: 

  

 <EMI ID=1.1> 


  
est une base possédant un pKa de 9,07, peu miscible, à
20[deg.]C, à l'eau et soluble dans des solvants àpolaires.

  
La solution aqueuse saturée de bencyclane base dans de l'eau pure possède un pH de 9,13, parce qu'il se fixe

  
un proton de l'eau sur l'azote, libérant un groupe hydroxyle. La base protonée est un acide faible à pKa de 4,93.

  
L'application de l'équation de HendersonHasselbach

  

 <EMI ID=2.1> 


  
donne &#65533;-base libre_7= 53,54 %.

Dans le but d'avoir une vision complète de

  
.l'ionisation du bencyclane protoné en fonction du pH, on a calculé et repris dans le tableau I les valeurs correspondantes du pourcentage d'ionisation en logarithmes décimaux pour pouvoir mieux apprécier les différences quantitatives dans la zone des pH inférieur à 7, qui est la plus intéressante.

  
 <EMI ID=3.1> 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
Plus élevée est la concentration de la base libre, plus forte est la saveur amère des solutions du bencyclane, parce que le groupe qui confère l'amertume à la molécule est le radical:

  

 <EMI ID=5.1> 
 

  
qui fonctionne comme un accepteur de protons et qui, selon Kubota et Kubo /"Nature, 223, 97-99 (1969)_7', peut faire apparaître une '.'unité d'amertume "sur les groupes donneurs de protons dans les protéines de la surface  des microvillosités des papilles gustatives, pour former un pont d'hydrogène entre le substrat et le bencyclane,  pour autant que les deux groupes soient situés à une dis-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
minue, étant donné qu'il agit plus comme donneur que comme récepteur, en fonction de la situation de l'équilibre suivant: 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
Au cours de l'étude de sels décri ts dans les brevets espagnols n[deg.] 421 189 et 426 180, on a choisi l'acide théophylline-acétique comme anion pour la formation de sels avec le bencyclane.

  
On a expérimentalement constaté que la diminution du pH réduisait la saveur amère des sels du bencyclane et l'étude des spectres de résonance magnétique rucléaire du bencyclane base et du théophylline-acétate de bencyclane prouvent clairement l'effet de la protona-  tion de l'azote. 

  
Le signal correspondant aux protons du groupe

  

 <EMI ID=8.1> 


  
est passé de 2,18 ppm pour la base à 2,61 ppm pour le théophylline-acétate.

  
L'acide théophylline-7-acétique qui répond à la formule suivante

  

 <EMI ID=9.1> 


  
possède un poids moléculaire de 238 205 et est un acide semi-fort qui possède la constante d'ionisation suivante:

  

 <EMI ID=10.1> 


  
et est un solide cristallin peu soluble dans l'eau.

  
Mais si l'on met en suspension dans de l'eau 2,9094 g d'acide théophylline-acétique et 3,5355 g de <EMI ID=11.1>  l'on complète le volume jusqu'à 100 ml, on obtient, sous agitation intense, une solution limpide à 6,45 % de théophylline-acétate de .ben.cyclane qui est la concentration employée dans la formule des gouttes. Le pH de cette solution est de 5,8 et, en supposant que l'ionisation du sel soit complète et en appliquant un calcul analogue au bencyclane-base, on peut connaître la concentration de la base libre:

  

 <EMI ID=12.1> 


  
Pour atteindre une concentration inférieure,

  
on abaisse le pH par l'addition d'un excès d'acide  théophylline-acétique jusqu'à obtenir un pH de 4,5 et

  
on atteint ainsi une concentration en base libre de 0,0027 % qui est vingt fois inférieure à la concentration

  
 <EMI ID=13.1>  ont donné un résultat clairement perceptible. Si l'on n'a pas pu abaisser davantage le pH en-dessous de 4,5,c'est  parce que se posent des problèmes galéniques avec la solubilité de la saccharine ammonique utilisée à titre. d'édulcorant, qui précipite en abaissant le pH jusqu'à 4,13 à 20[deg.]C e,t on a tenté de faire reculer cette limite -  pour assurer la stabilité au froid.

  
L'acide théophylline-acétique forme un sel bien soluble dans l'eau avec le bencyclane-base et cette

  
 <EMI ID=14.1> 

  
anion exerce une activité pharmaceutique "per se " qui provoque le renforcement de 1 ' action du bencyclane, attendu que cet acide agit comme un stimulant du système cardiovasculaire par l'intermédiaire de son effet in trope modéré et légèrement vasodilatateur. A cette caractéristique, il faut ajouter son action diurétique et d'amélioration des conditions respiratoires par l'intermédiaire d'un effet de relâchement sur la musculature bronchique lisse.

  
Si à ceci s'ajoute l'action inhibitrice sur la dissociation du bencyclane protoné de l'acide libre, parce qu'il possède un pKa inférieur (2,95 < 4,93) pour corriger la saveur et son action hautement solubilisante en milieu aqueux, on comprend tout l'intérêt du composé du point de vue galénique. 

  
Un autre facteur qui entre en ligne de compte pour la correction de la saveur est l'emploi d'un édulcorànt.: .approprié.

  
Pour choisir l'édulcorant, il faut prendre en considération la puissance relative de cet édulcorant; les puissances relatives de quelques édulcorants figurent ci-dessous:

  

 <EMI ID=15.1> 


  
On a rejeté le P 4000 en raison de son caractère anesthésique (ajoutant son effet à celui du bencyclane) et parce qu' on le considère comme suspect du point de vue de sa toxicité.

  
La saccharine sodique se dissout dans l'eau et

  
 <EMI ID=16.1> 

  
le milieu jusqu'à un pH de 4,5, on provoque la précipitation de la saccharine acide qui est peu soluble dans les conditions précitées. Pour pouvoir ajuster le pH à 4,5 sans se heurter à l'incompatibilité précitée, on a recours à l'emploi de saccharine ammonique qui engendre, en solution aqueuse, un pH de 4,5 à la concentration utilisée,  ce qui demeure en accord avec l'acidité requise pour les solutions de tnéophylline-acétate de bencyclane.

  
La perception de l'amertume se localise, de Préférence, sur les papilles caliciformes de la base de la langue. Les substances qui viennent se fixer sur ces récepteurs amortissent la sensation produite par les substances amères et, dans ce sens, les substances polyhydroxylées
(sucres, glycols, etc.) se comportent comme des antagonistes de la perception de l'amertume. C'est la raison pour

  
 <EMI ID=17.1> 

  
rine et 3,7 % (p/v) d'alcool éthylique à 96[deg.].

  
L'amertume est un goût difficile à éliminer surtout dans les substances qui, comme le bencyclane, engendrent une saveur persistante.

  
La littérature recommande d'utiliser dans ces cas du café, de la réglisse ou un mélange d'anis et de menthe. On a obtenu les meilleurs résultats avec une concentration très faible en anis.

  
Au surplus, cette faible concentration est avantageuse parce qu'elle engendre une moindre fatigue du

  
goût du malade traité de manière continue par la composition en question. La forme galénique conforme à la présente. invention se caractérise principalement par le

  
fait qu'elle comprend une solution aqueuse de théophylline-acétate de bencyclane, de l'acide théophylline-acétique en une quantité suffisant à maintenir le pH de la solution entre 4,13 et 5,8; de la saccharine, soit sous forme acide, soit sous forme salifiée; un composé polyhydroxylé choisi dans le groupe-formé par la glycérine et les polyalcools à bas poids moléculaire et une faible concentration

  
d'une essence choisie parmi le café, la réglisse, la menthe, l'anis et leurs mélanges.

  
Les exemples qui suivent illustrent les caractéristiques du sel employé ainsi que la formule galénique qui donne les meilleurs résultats, étant bien entendu que les exemples en question ne limitent l'invention en aucune manière.

  
EXEMPLE 1

  
Théophylline-acétate de.bencyclane

  
On a mis 5,79 g (0,02 mole) de bencyclane base en suspension dans 25 ml d'eau et on y a ajouté, par petites fractions et sous faible agitation, 4,76 g (0,02 mole) d'acide théophylline-acétique. On a constaté l'entrée en solution des deux composants, on a filtré la solution finale obtenue (pH: 5,2) et on l'a évaporée sous vide
(40-45[deg.]C, obtenant ainsi une huile que l'on a séchée à

  
la température ambiante en présence de pentoxyde de phosphore. On a mis l'huile en suspension dans 100 cm<3> d'éther et on a agité là solution, provoquant ainsi la solidification de l'huile. On a séparé le solide par filtration, on l'a lavé plusieurs fois avec de l'éther et on l'a séché sous vide à 40-45[deg.]C. Le théophylline-acétate de bencyclane ainsi formé était un solide blanc fondant à 116-118[deg.]C. 

  
EXEMPLE 2

  
Formule galénique pour la confection d'une composition de bencyclane à administrer en gouttes

  

 <EMI ID=18.1> 

REVENDICATIONS

  
1.- Nouvelle forme galénique du bencyclane, caractérisée par le fait qu'elle comprend une solution aqueuse de théophylline-acétate de bencyclane, de l'acide théophylline-acétique en quantité suffisante pour maintenir le pH de la solution entre 4,13 et 5,8, de la saccharine, soit sous forme acide, soit sous forme salifiée; un composé polyhydroxylé choisi dans le groupe formé par la glycerine et les polyalcools à bas poids moléculaire et une faible concentration d'une essence choisie parmi le café, la réglisse, la menthe, l'anis et leurs mélanges.

  
2.- Nouvelle forme galénique du bencyclane

Claims (1)

1. suivant la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle comprend, de préférence, 216 mg d'acide théophyllinE acétique, 6200 mg de théophylline-acétate de bencyclane 4188 mg de saccharinate d'ammonium, 90 mg de sorbate de potassium, 20 mg d'essence d'anis, 6000 mg de Tween 20, 5000 mg de glycérine, 3400 mg d'alcool à 96[deg.] et de l'eau <EMI ID=19.1>