YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL Co., Ltd.
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
dans laquelle Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre
(0)
<EMI ID=5.1>
2); n représente 0 ou 1; R. et R, qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe
<EMI ID=6.1>
peuvent être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe acyloxy inférieur, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoylène inférieur, lesdits
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe alcoxyle inférieur, un groupe mono ou di alcoylamino inférieur ou un groupe alcoyle infé-
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
un atome d'halogène, un groupe acyle inférieur, un groupe phényle, un groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxyalcoyle inférieur, un groupe di-alcoyle inférieuramino alcoyle inférieur, un groupe pyrrolidino-alcoyle inférieur, un groupe piperidino-alcoyle inférieur, un groupe morpholinoalcoyle inférieur, ou un groupe alcoyle inférieur-4-piperadinoalcoyle inférieur;
<EMI ID=11.1>
un atome d'hydrogène et n est 0, Y est un groupe représenté par
(O) m
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1> <EMI ID=14.1>
mentionnes ci-dessus autre qu'un atome d'hydrogène et n représente
<EMI ID=15.1>
La présente invention a également pour objets les sels non toxiques acceptables pharmacologiquement des nouveaux composés ci-dessus.
Du fait que les composés de la présente invention représentés par la formule I présentent une activité anti-inflammatoire très puissante et aussi une activité analgésique puissante, les composés sont utilisés comme agents anti-inflammatoires analgésiques énergiques.
Les définitions des termes utilisés dans la description et les revendications de la présente invention sont les suivantes:
Par "groupe alcoyle inférieur" on entend un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée présentant de 1 à 6 atomes de carbone, ce qui englobe par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, amyle, iso-amyle et n-hexyle. Par "groupe alcoylène inférieur" on entend un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée comportant de 2 à 6 atomes de carbone, ce qui englobe par exemple les groupes vinyle, allyle, et butène-2-yle. Par "groupe alcoxyle inférieur"
on entend un groupe alcoxyle à chaîne droite ou ramifiée présentant de 1 à 6 atomes de carbone, ce qui englobe par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, amyloxy et n-hexyloxy. Par "groupe alcoylidènedioxy inférieur" on entend un groupe alcoylidènedioxy à chaîne droite présentant de 1 à 4 atomes de carbone, ce qui englobe par exemple les groupes méthylènedioxy, éthylènedioxy et propylènedioxy. Par "groupe acyle inférieur" on entend un groupe acyle à chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ce qui englobe par exemple les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle et isobutyryle. Par "atome d'halogène" on entend les atomes de fluor , de chlore, de brome et d'iode.
Et un "groupe phénylalcoyle inférieur" est un groupe alcoyle inférieur substitué par un phényle et comporte par exemple les groupes benzyle et phênyléthyle.
Les composés de la présente invention représentés par la
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
d'un cycle par un hétéro-atome (atome d'oxygène ou atome de soufre) et un groupe alcoylidène et il n'était pas connu jusqu'ici que de <EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome, un;groupe alcoyle, un groupe alcoxy, un
<EMI ID=20.1>
un groupe acylamino, un groupe aryle ou un groupe aryloxy et Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, 'Un atome de
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
deux cas comme intermédiaires pour des teintures. Cependant il n'existe dans la littérature aucune description de l'utilisation
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1>
isoquinoléine;
l'oxyde-1 de chloro-8-oxo-6-dihydro-3,4-2H,6H-thiazino-l,3-
<EMI ID=31.1>
quinoléine.
Comme sels non toxiques acceptables pharmacologiquement des composés de la présente invention représentés par la formule I, il y a les sels n'addition d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc.
Les composés de la:présente invention représentés par la formule I peuvent être préparés comme. suit :
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
rieur-amino alcoyle inférieur, un groupe pyrrolidino alcoyle inférieur, un groupe piperidino alcoyle_inférieur, un groupe morpholino alcoyle inférieur ou un groupe alcoyle inférieur-4-piperadino
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
d'oxygène,
peut être préparé par réaction d'un composé représenté par la formule II
<EMI ID=41.1>
dans laquelle A représente un groupe carboxy ou un groupe cyano; B représente un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxyle inférieur
<EMI ID=42.1>
A est un groupe carboxy, B est un groupe hydroxyle avec le composé représenté dans la formule III
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1> ce cas, on préfère effectuer la réaction sous chauffage, à savoir la réaction est de préférence effectuée à une température voisine du point d'ébullition du solvant utilisé ou est effectuée 3 une température au-dessus du point d'ébullition du solvant dans un tube scellé. La réaction est habituellement effectuée sous chauffage au reflux. Comme solvant organique qui ne participe pas à la
<EMI ID=45.1>
diméthylformamide, le xylène, l'éthylène, le glycol et le dichlorobenzène. Comme catalyseur acide utilisé dans la réaction, on peut citer par exemple l'acide p-toluènesulfonique et l'acide sulfurique. De plus, le composé de formule II dans laquelle A est un groupe carboxy peut être introduit dans le système réactionnel sous la forme de son anhydride d'acide et de plus le composé de formule
III peut être introduit sous forme du sel d'addition avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique; etc. Lorsque le sel d'addition avec un acide du composé de formule III est utilisé, la réaction est habituellement effectuée en présence
d'une base telle que de l'acétate de sodium, du méthylate de sodium, de l'éthylate de sodium, etc.
Dans ce cas, lorsque la réaction est effectuée sans catalyseur acide en utilisant le composé de formule III dans laquelle n est 1, le composé représenté par la formule IV
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
signification que ci-dessus.. peut être obtenu dans le cas où l'on utilise le composé de la formule II dans laquelle A est un groupe carboxy et, en chauffant le composé de la formule IV en présence d'un catalyseur acide, on peut obtenir le composé de formule la
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1> <EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
ci-dessus et en faisant réagir ensuite le composé avec de l'hydrogène sulfuré ou du sulfhydrate de sodium, etc.
(B) Le composé de la présente invention représenté par la <EMI ID=54.1>
atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, à savoir le composé de la présente invention représenté par la formule Ib
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
signification que ci-dessus peut être préparé par réaction du composé représenté par la formule VI
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
dessus, avec le composé représenté dans la formule VII
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
composé de formule VII dans un solvant organique qui ne participe
<EMI ID=63.1>
en présence d'une base telle qu'un alcoxyde de métal alcalin, par exemple du méthylate de sodium, de l'éthylate de sodium, etc. Il est également préférable d'effectuer la réaction sous chauffage, à savoir la réaction est de préférence effectuée à une température voisine du point d'ébullition du solvant utilisé ou est effectuée, dans un tube scellé, à une- température au-dessus du point d'ébullition du solvant. Comme exemples de solvants qui ne participent pas à la réaction on peut citer le méthanol, l'éthanol, l'éther, l'ëthoxy-2-ëthanol, l'éther diméthylique du diéthylèneglycol, le xylène, l'éthylène,- le glycol, le dichlorobenzène, etc. De plus
le composé de formule VI peut être introduit dans le système réactionnel sous forme du composé représenté par la formule VIa
<EMI ID=64.1>
ou le composé représenté par la formule VIb
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
dessus.
(C) Le composé de la présente invention représenté par la <EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1> <EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
représenta par la formule Ic
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
même signification que ci-dessus peut être préparé en oxydant le composé représenté par la formule VIII
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
signification que ci-dessus.
En pratique, le composé de la formule VIII est dissous
dans un acide organique tel que l'acide acétique et est mis en réaction avec un agent d'oxydation sous refroidissement ou 3 température ambiante ou sous chauffage. Les agents oxydants conventionnels peuvent être employés dans la réaction. Il est préférable d'utiliser de l'eau oxygénée à 10 à 40% comme agent oxydant. Dans ce cas, en sélectionnant convenablement les conditions réactionnelles telles que la durée de la réaction, la température de la réaction, la quantité d'agent oxydant, etc. , le composé monooxydé désiré (m = 1) ou le composé dioxyde désiré (m = 2) peuvent être obtenus.
(D) Le composé de la présente invention représenté par la formule I dans laquelle R2 et R3 forment ensemble une double liaison peut être préparé à partir du composé de la formule I dans lequel un des éléments R2 et R3 est un groupe hydroxyle ou un <EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
mule Id
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
ficaticn que ci-dessus, peut être préparé en traitant le composé représenté dans la formule IX avec un acide de formule
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
un groupe acyloxy inférieur et l'autre est un atome d'hydrogène et
<EMI ID=81.1>
dessus.
En pratique, le traitement acide est habituellement effectué à la température ambiante en utilisant un acide tel que l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique, etc. Dans ce cas, un solvant tel que l'éthanol, etc, peut être utilisé. De plus la réaction peut aussi être effectuée par chauffage du composé dans un solvant organique en utilisant l'acide p-toluènesulfonique, etc.
(E) Le composé de la présente invention représenté par la formule I dans laquelle Y est un atome de soufre et R2 est un groupe acyloxy inférieur peut être préparé à partir du composé de
(o)
<EMI ID=82.1>
lequel m = 1) et R2 est un atome d'hydrogène. A savoir, le compose de la présente invention représenté par la formule le
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
du milieu réactionnel.
<EMI ID=92.1>
groupe hydroxyle peut être préparé en hydrolisant le composé de
<EMI ID=93.1>
sous une condition alcaline, conformément conventionnel.
<EMI ID=94.1> <EMI ID=95.1>
-conventionnel.
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
selon un procédé conventionnel. ; '.
(J) Le composé de la présente invention représenté par la
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
d'hydrogène, avec un halogène tel que le chlore, le brome, etc. selon un procédé conventionnel. ','
(K) Le composé de la présente invention représenté par la
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
atome d'hydrogène, avec un halogénure d'acyle correspondant tel
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
peut aussi être préparé en faisant réagir le composé de formule 1
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1> <EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1> <EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
et en faisant réagir ensuite le produit avec une amine correspondante (di-alcoy lamine inférieure, etc.) selon un procédé conven-
<EMI ID=116.1>
(0) Le composé de la présente invention représenté par la
<EMI ID=117.1>
formule I dans lequel Y est le groupe représenté par -S- (dans
<EMI ID=118.1>
inférieur ou un groupe alcoylène inférieur,peut être préparé par réaction du composé I dans lequel Y est le groupe représenté par
(0) <EMI ID=119.1> gène et un halogénure d'alcoyle inférieur ou un halogénure d'alcoy-
<EMI ID=120.1>
que l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, etc. selon un procédé conventionnel.
Le composé de la présente invention représenté par la formule I ainsi préparé peut être isolé et purifié par un traitement
<EMI ID=121.1>
graphie sur colonne, etc.
Ensuite les résultats des expériences suivantes montrent les excellentes activités thérapeutiques du composé de la présente invention.
<EMI ID=122.1>
Des rats Wister mâles (pesant de 130 à 170 g), un groupe étant composé de six rats, maintenus à jeun depuis la veille ont
<EMI ID=123.1> résultats obtenus sont indiqués dans le Tableau <1>. <EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
lisées dans cet essai. L'échantillon a été administré oralement
<EMI ID=126.1>
Le nombre de contorsions pendant 20 minutes après l'administration d'acide acétique a été enregistré et, de plus, 10 minutes plus tard, les souris ont été tuées par coup du lapin, la teinture qui avait diffusé dans la cavité abdominale a été lavée avec 5 ml d'une solution saline à 0,9% pour donner une quantité totale de
10 ml et ensuite les poils, les corpuscules sanguins, etc. qui s'y trouvaient mêlés ont été éliminés par séparation centrifuge à
3000 t/m pendant 5 minutes. De plus, pour empêcher le trouble pro-
<EMI ID=127.1>
d'hydroxyde de sodium a été ajouté et l'absorbance à 590 nm a été ensuite mesurée. Le taux d'inhibition de l'échantillon administré aux groupes de souris par rapport aux groupes témoins a été calculé. Les résultats sont indiqués dans le Tableau 2.
(c) Effet antipyrétique..
Des rats Wister mâles (pesant de 130 à 150 g) , un' groupe étant composé de 5 rats, ont été utilisés. L'hyperthermie a été provoquée par injection sous-cutanée à chaque rat de 2 ml d'une suspension à. 20% de levure Brewer . 18 heures plus tard les .rats présentant une élévation de température dépassant 1[deg.]C ont été sélectionnés et répartis dans des groupes constitués chacun de cinq rats. L'échantillon a été administré par voie orale et ensuite la température du corps a été mesurée après 6 heures. De plus la température du corps a été mesurée en mesurant la température rectale au moyen d'un thermomètre à thermistance.Les
<EMI ID=128.1> <EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1> ne ...- -
miner s'ils ôtaient vivants ou morte. Los résultats sont indiquas dans le Tableau 4.
Do plus, les échantillons d'essais utilisés dans les essais a), b), c), et d) ci-dessus avaient été préparés par mise en suspension des composés essayés dans les cas où l'on utilisait les composés des essais N[deg.] 1 à 12 et le phénylbutazone dans une solution aqueuse de méthylcellulose à 0,5% et en dissolvant les composés essayés dans de l'eau distillée dans les cas où l'on utilisait l'aminopyrine.
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
TABLEAU 3 (Effet antipyrique)
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
avant administration (P<0,05)J
TABLEAU 4 (Toxicité aigue)
<EMI ID=138.1>
D'après les résultats des essais en ce qui concerne 1' oedème
<EMI ID=139.1>
par jour pour un adulte et le médicament est administré en 2 à 3 prises journalières. Les doses sont contrôlées convenablement selon la condition et l'âge du patient.,
Les composés de la présente invention, sont administrés sous diverses formes telles qu'agents pour administration orale, injections, suppositoires pour administration rectale, médicament pour
<EMI ID=140.1>
Les médicaments de la présente invention sont utilisés sous forme de compositions préparées par mélange avec des véhicules et/pu excipients pharmaceutiques conventionnels par les procédés usuels. Les comprimés, capsules, granulés, poudres, etc. des composés de la présente invention pour administration orale peuvent . contenir un excipient pharmaceutique généralement utilisé dans cette technique tel que du carbonate de calcium, du phosphate de
<EMI ID=141.1>
De plus les comprimés peuvent être enduits d'une manière bien
<EMI ID=142.1>
De plus, les formulations liquides pour administration par
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
Comprimés contenant les composés de la présente invention représentés par la formule I, le poids d'un comprimé . étant de
300 mg.
<EMI ID=145.1>
Une pâte d'amidon à 10% a été préparée en utilisant une partie de l'amidon indiqué ci-dessus et après avoir ajouté la pâte d'amidon comme liant à un mélange du composé de formule I, du lactose et de l'amidon restant, le mélange résultant a été mis sous forme de granulés par un procédé conventionnel. Le stéarate de magnésium a été ensuite ajouté aux granulés et le mélange a été moulé'sous forme de 10.000 comprimés présentant chacun un diamètre de 9,5 mm et un poids de 300 mg. La teneur en composant actif était de 100 mg par comprimé.
Exemple de formulation 2.:
<EMI ID=146.1>
le poids d'une capsule étant de 300 mg.
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
1200 g de lactose, 770 g d'amidon et 30 g de stéarate de magnésium, le mélange a été réparti dans 10.000 capsules. Le poids de chaque capsule: remplie avec le mélange était de 30 0 mg. La teneur en
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1> <EMI ID=152.1>
reflux pendant 3 heures. Après achèvement de là réaction, le mélange réactionnel a été refroidi, versé dans 50 ml d'eau glacée et extrait trois fois, chaque fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés, lavés.avec une solution aqueuse
à 10% de carbonate de sodium et de l'eau et après séchage sur du sulfaté de magnésium anhydre, le solvant a été chassé par dis- tillation. Les cristaux formés ont-été récupérés et recristalisês
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
Point de fusion 83 - 84[deg.]C
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=157.1>
Dans 10 ml de o-dichlorobenzène ont été dissous 3,6 g
<EMI ID=158.1>
après chauffage au reflux de la solution pendant 4 heures, 100 mg d'acide p-toluëne-sulfonique ont été ajoutés à la solution, adjonction suivie par un chauffage au reflux supplémentaire pendant 3 heures. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi, soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant 30 g de gel de silice, purifié par un
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
Dans 20 ml de o-dichlorobenzène ont été dissous 7,2 g d'acide carboxyméthyl-2-benzoïque et 5,2 g de chlorhydrate d'amino-3propanethiol et après addition de 6,6 g d'acétate de sodium à la solution, le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant
3 heures. Les précipités ainsi formés ont été éliminés par filtration et 3 g d'acide p-toluènesulfonique ont été ajoutés au filtrat suivi par un chauffage au reflux pendant 1 heure. Apres achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi, soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant 80 g de
<EMI ID=163.1>
forme (rapport en volume 1 : 99). Les fractions contenant le produit désiré ont été rassemblées, le solvant a été chassé par distillation et les cristaux bruts obtenus ont été recristallisés à partir d'éthanol pour fournir 3,0 g d'oxo-6-dihydro-3,4-2H,6H-
<EMI ID=164.1>
Point de fusion 85 - 86[deg.]C.
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=167.1>
Dans 10 ml d'acide acétique ont été dissous 1,0 g d'oxo-5-
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
Point de fusion 160 - 162[deg.]C.
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
EXEMPLE 5
<EMI ID=173.1>
Dans 1 ml d'acide acétique ont été dissous 50 mg d'oxo-5-5H-
<EMI ID=174.1>
oxygénée à 30% à la solution, le mélange résultant a été chauffé à 80[deg.]C pendant 8 heures. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi et les cristaux précipités ont été récupérés pour fournir 35 mg d'un dioxyde-1,1 d'oxo-5-5H-
<EMI ID=175.1>
Point de fusion 256 - 260[deg.]C.
Analyse élémentaire pour C H NSO :
<EMI ID=176.1>
EXEMPLE 6
<EMI ID=177.1>
Dans 10 ml d'acide acétique ont été dissous 1,65 g d'oxo-6-
<EMI ID=178.1>
addition de 0,84 g d'eau oxygénée à 30% à la solution, le mélange résultant a été traité comme dans l'Exemple 4 pour fournir 900 mg
<EMI ID=179.1>
léine.
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
EXEMPLE 7
<EMI ID=182.1>
Dans 10 ml d'acide acétique ont été dissous 0,8 g d'oxo-6-
<EMI ID=183.1>
addition de 0,84 g d'eau oxygénée à 30%, le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 2 heures. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et les cristaux bruts obtenus ont été recristallisés à partir de
100 ml d'éthanol pour fournir 550 mg de dioxyde-1,1 d'oxo-6-
<EMI ID=184.1>
Point de fusion 206-208[deg.]C.
Analyse élémentaire pour C H SNO :
<EMI ID=185.1>
EXEMPLE 8
<EMI ID=186.1>
En suivant le même procédé que dans l'Exemple 7 en utilisant
<EMI ID=187.1>
Point de fusion 208-211[deg.]C.
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
EXEMPLE 9
<EMI ID=190.1>
Dans 20 ml d'anhydride acétique ont été dissous 2,0 g
<EMI ID=191.1>
et 0,2 g d'acétate de sodium et la solution a été chauffée au reflux pendant 12 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel obtenu a été versé dans 200 ml d'eau et les cristaux bruts ainsi précipités ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir de 20 ml d'éthanol pour fournir 1,6 g d'acétoxy-2-oxo-
<EMI ID=192.1>
Point de fusion 141-143[deg.]C.
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
EXEMPLE 10
<EMI ID=195.1>
Dans 5 ml d'acide sulfurique concentré a été dissous 1,1 g
<EMI ID=196.1>
la solution a été laissée au repos pendant une heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel ainsi obtenu a été ajouté
à 50 ml d'eau glacée et extrait trois fois, chaque fois avec 15 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés et après lavage avec de-l'eau, l'extrait a été séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite et les cristaux bruts obtenus ont été recristalli- <EMI ID=197.1>
Point de fusion 135-136[deg.]C.
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
EXEMPLE 11
<EMI ID=200.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 10 en utilisant 55 mg d'hydroxy-2-oxo-5-dihydro-2,3-5H-thiazolo-[3,2-b]-
<EMI ID=201.1>
quinoléine.
Point de fusion 135-136[deg.]C.
EXEMPLE 12
<EMI ID=202.1>
Dans 5 ml de méthanol ont été dissous 250 mg d'acétoxy-2-
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
solution, le mélange résultant a été laissé au repos toute la nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel obtenu a été concentré à environ la moitié de son volume et extrait trois fois, chaque fois avec 5 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés et le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite. Les cristaux ainsi formés ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir de 10 ml d'éthanol pour fournir
<EMI ID=205.1>
léine.
Point de fusion 215-217[deg.]C.
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
EXEMPLE 13
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
d'acétate de sodium à la solution, le mélange résultant a été
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
précipitats formés ont été éliminés par filtration et le filtrat
a été distillé sous pression réduite. Au résidu formé a été ajouté de l'isopropanol et les cristaux formés ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir d'isopropanol pour fournir
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1> <EMI ID=219.1>
solution, sous refroidissement à la glace, le mélange résultant a été laissé au repos toute la nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel obtenu a été versé dans de l'eau glacée et les cristaux précipités ont été récupérés par filtration et recristal-
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
Point de fusion 147-148[deg.]C.
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
EXEMPLE 15
<EMI ID=224.1>
Dans 3 ml d'acide acétique glacial ont été dissous 500 mg
<EMI ID=225.1>
heures. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi et les cristaux précipités ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir d'acide acétique glacial pour fournir 400 mg de dioxyde-1,1 de chloro-8-oxo-6-dihydro-3,4-
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
EXEMPLE 16
<EMI ID=228.1>
Dans 5 ml d'acide acétique glacial ont été dissous 475 mg
<EMI ID=229.1>
et après avoir ajouté 0,19 ml d'eau oxygénée à 35% à la solution, sous refroidissement à la glace, le mélange résultant a été
laissé au repos toute la nuit à la température ambiante, le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau glacée et les cristaux précipités ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir d'éthanol pour fournir 300 mg d'oxyde-1 de chloro-7-oxo-5-
<EMI ID=230.1>
Point de fusion 216-217[deg.]C.
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
EXEMPLE 17
<EMI ID=233.1>
. Dans 5 ml d'acide acétique glacial ont été disssous 650 mg <EMI ID=234.1>
et, après addition de.0,8 ml d'eau oxygénée à 35% à la solution, le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 2 heures. Apres achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi et les cristaux précipités ont été récupérés par filtra-
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
EXEMPLE 18
<EMI ID=238.1>
Dans 10 ml d'o-dichlorobenzëne ont été dissous 1,6 g d'acide
<EMI ID=239.1>
3-propanethiol et, après addition de 0,8 g d'acétate de sodium à la solution, le mélange résultant a été chauffé à 150-l60[deg.]C pendant deux heures sous brassage.. Ensuite 1,3 g d'acide p-toluènesulfonique a été ajouté au mélange réactionnel à 140-150[deg.]C suivi d'un brassage pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante. Les précipités formés ont été éliminés par filtration et le filtrat a été distillé sous pression réduite. Le résidu solide ainsi formé a été recristallisé à partir d'isopropanol pour fournir 1,0 g de méthoxy-8-oxo-6-dihydro-3,4-2H,
<EMI ID=240.1>
Point de fusion 125-126[deg.]C.
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
EXEMPLE 19
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
solution, sous refroidissement à la glace, le mélange résultant a <EMI ID=246.1>
extrait trois fois, chaque fois avec 10 ml de chloroforme. Les extraits ont été combinés, lavés successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 N, une solution de carbonate de sodium aqueuse à
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
Les cristaux bruts obtenus ont été recristallisés à partir
<EMI ID=249.1>
Point de fusion 188-189[deg.]C.
<EMI ID=250.1>
<EMI ID=251.1>
EXEMPLE 20
<EMI ID=252.1>
Dans 5 ml d'acide acétique glacial ont été dissous 350 mg de
<EMI ID=253.1>
et après adjonction de 0,28 ml d'eau oxygénée-à 35% à la solution, le mélange résultant a été chauffé à 60-70[deg.]C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel obtenu a été refroidi et les cristaux précipités ont été récupérés par filtraticn et recristallisés à partir d'acide acétique glacial pour fournir 240 mg de dioxyde-1,1 de
<EMI ID=254.1>
Point de fusion 215-216[deg.]C.
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
Dans 10 ml d'acide acétique glacial ont été dissous 1,5 g
<EMI ID=259.1>
te d'amino-2-propanethiol et, après adjonction de 1,2 g d'acétate de sodium à la solution, le mélange résultant a été chauffé au reflux toute la nuit. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi, versé dans de l'eau glacée et extrait trois fois, chaque fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10% et de l'eau et, après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite. Les cristaux bruts obtenus ont été recristallisés à partir d'isopropanol pour fournir 800 mg de chloro-7-méthyl-3-
<EMI ID=260.1>
Point de fusion 120-121[deg.]C.
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
EXEMPLE 22
<EMI ID=263.1>
Dans 5 ml d'acide acétique glacial ont été dissous 500 mg
<EMI ID=264.1>
quinoléine et, après adjonction de 0,22 ml d'eau oxygénée à 30%
à la solution sous refroidissement à la glace, le mélange résultant a été laissé au repos pendant 48 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel obtenu a été versé dans de l'eau glacée et extrait trois fois, chaque fois avec 10 ml de chloroforme.
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
sodium anhydre et le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite. Les cristaux bruts ainsi obtenus ont été recristallisês à partir d'éthanol pour fournir 250 mg d'oxyde-1 de
<EMI ID=267.1>
quinoléine.
Point de fusion 171-172[deg.]C.
<EMI ID=268.1>
<EMI ID=269.1>
EXEMPLE 23
<EMI ID=270.1>
Dans 5 ml d'acide acétique glacial ont été dissous 640 mg
<EMI ID=271.1>
quinoléine et, après avoir ajouté 0,6 ml d'eau oxygénée à 30% à la solution, le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 2 heures. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi et les cristaux précipités ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir d'acide acétique glacial
<EMI ID=272.1>
Point de fusion 226-227[deg.]C.
<EMI ID=273.1>
<EMI ID=274.1>
EXEMPLE 24
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
d'amino-3-propanethiol et, après adjonction de 520 mg d'acétate de
<EMI ID=277.1>
sous brassage. Ensuite, 880 mg d'acide p-toluènesulfonique ont été ajoutés au mélange réactionnel à 120-130[deg.]C suivi d'un brassage pendant 30 minutes, le mélange réactionnel a été séparé par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été versé dans de l'eau et les cristaux ainsi précipités ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir d'isopropanol pour fournir
<EMI ID=278.1>
isoquinoléine.
Point de fusion 230-231[deg.]C.
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
EXEMPLE 25
<EMI ID=281.1>
Dans 5 ml d'o-dichlorobenzène ont été dissous 645 mg d'acide carboxyméthyl-2-chloro-5-benzoique et 185 mg d'amino-2-éthanol et après adjonction de 100 mg d'acide p-toluènesulfonique à la solution, le mélange résultant a été chauffé à 150-160[deg.]C pendant trois heures sous brassage. Le mélange réactionnel a été séparé par distillation sous pression réduite et le résidu formé a été extrait avec 30 ml de benzène. L'extrait a été successivement lavé avec de l'acide chlorhydrique 1 N, une solution aqueuse à
10% de carbonate de sodium anhydre et de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite.
Le résidu formé a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, purifié en utilisant du chloroforme comme solution d'élution et les cristaux bruts obtenus ont été à nouveau recristallisés à partir d'éthanol
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
EXEMPLE 26
<EMI ID=285.1>
Dans 5 ml d'o-dichlorobenzêne ont été dissous 640 mg d'acide
<EMI ID=286.1>
après adjonction de 100 mg d'acide p-toluënesulfonique à la solution, le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 2 heures sous brassage. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel
a été distillé sous pression réduite et le résidu formé a été extrait avec 30 ml de benzène. L'extrait a été successivement
lavé avec de l'acide chlorhydrique 1 N, une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium et de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, purifié en utilisant du chloro-
<EMI ID=287.1>
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
de bromhydrate d'amino-3-propanethiol. Après chauffage du mélange à 140-150[deg.]C pendant deux heures, 1,9 g d'acide p-toluènesulfonique ont été ajoutés à celui-ci et le mélange- résultant a été chauffé à la même température que ci-dessus pendant une heure. Ensuite, après refroidissement du mélange réactionnel, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite et, après adjonction d'eau au résidu obtenu, le produit a été extrait deux fois, chaque fois avec 50 ml de chloroforme. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau et ensuite avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et séchés sur du sulfate de sodium anhydre.
Le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite et le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et purifié en utilisant du chloroforme comme solution d'élution. Les cristaux bruts (700 mg) ainsi obtenus ont été recristallisés à nouveau à partir d'acétate d'éthyle pour
<EMI ID=292.1>
Point de fusion 224-226[deg.]C.
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
EXEMPLE 28
<EMI ID=295.1>
<EMI ID=296.1>
- Point de fusion 242-244[deg.]C.
<EMI ID=297.1>
<EMI ID=298.1>
EXEMPLE 29
<EMI ID=299.1>
A 20 ml d'o-dichlorobenzène ont été ajoutés 2,3 g d'acide
<EMI ID=300.1>
sodium et 1,8 g de bromhydrate d'amino-3-propanethiol et après chauffage du mélange à 140-I50[deg.]C pendant 2 heures et addition à celui-ci de 2,7 g d'acide p-toluênesulfonique, le mélange résultant a été chauffé à la même température que ci-dessus pendant une heure. Le mélange réactionnel a été ensuite refroidi et le solvant a été alors chassé par distillation sous pression réduite. Après adjonction d'eau au résidu, celui-ci a été extrait deux fois, chaque fois avec 50 ml de chloroforme. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau et sèches sur du sulfate de magnésium anhydre. Le chloroforme a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu formé a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et purifié en utilisant du
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
EXEMPLE 30
<EMI ID=305.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 29 en uti-
<EMI ID=306.1>
quinoléine.
Point de fusion 171-172[deg.]C.
<EMI ID=307.1>
<EMI ID=308.1>
EXEMPLE 31
<EMI ID=309.1>
De l'hydrogène gazeux a été insufflé dans un mélange de
<EMI ID=310.1>
isoquinoléine, 100 mg de carbone à 5% de palladium et 20 ml de chloroforme. Après arrêt de l'absorption de l'hydrogène gazeux le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été distillé
sous pression réduite. Le résidu formé a été recristallisé à par- . tir d'un mélange benzène-hexane pour fournir 160 mg d'amino-8-oxo-
<EMI ID=311.1>
Point de fusion 151-152[deg.]C.
Analyse élémentaire pour C12H12N2OS
<EMI ID=312.1>
EXEMPT 32
<EMI ID=313.1>
Un mélange de 550 mg de diméthylamino-8-oxo-6-dihydro-3,4-
<EMI ID=314.1>
0,41 ml d'eau oxygénée à 35% a été brassé à 20-30[deg.]C. Après une heure, le mélange réactionnel a été filtré et après adjonction de
10 ml d'eau au filtrat, du carbonate-de sodium anhydre a été ajouté à celui-ci pour rendre le filtrat basique. Les précipitats formés ont été récupérés par filtration et séchés. Par recristallisation à partir de benzène-hexane, 300 mg d'oxyde-1 de diméthylamino-8-
<EMI ID=315.1>
obtenus.
Point de fusion 190-192[deg.]C.
<EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
EXEMPLE 33
<EMI ID=318.1>
Dans 2 ml d'acide acétique ont été dissous 250 mg de
<EMI ID=319.1>
suivi d'un refroidissement et après adjonction de 0,1 ml d'eau oxygénée à 35% à la solution, le mélange résultant a été brassé pendant 20 heures à la température ambiante. Après achèvement de
la réaction, le mélange réactionnel obtenu a été versé dans de l'eau glacée et, après alcalinisation du mélange réactionnel avec du carbonate de sodium, le produit a été extrait deux fois, chaque fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau et séchés. Le solvant a été chassé par distilla- <EMI ID=320.1>
<EMI ID=321.1>
EXEMPLE 34
<EMI ID=322.1>
Dans 12 ml d'anhydride acétique ont été dissous 1,0 g
<EMI ID=323.1>
quinoléine et une petite quantité d'acétate de sodium anhydre et la solution formée a été chauffée au reflux pendant 12 heures. Le solvant réactionnel a été chassé par distillation sous pression réduite et, après avoir ajouté au résidu solide formé 12 ml d'acide sulfurique concentré, le mélange a été laissé au repos pendant
30 minutes. Le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau glacée et les cristaux précipités ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (rapport en volume 4 : 1) pour fournir 380 mg de chlooo-
<EMI ID=324.1>
Point de fusion 172-173[deg.]C.
<EMI ID=325.1>
<EMI ID=326.1>
EXEMPLE 35
<EMI ID=327.1>
A 5 ml d'acide acétique glacial contenant 300 mg de chloro- <EMI ID=328.1>
l'eau glacée et les solides précipités ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir d'acétate d'éthyle pour four-
<EMI ID=329.1>
Point de fusion 254-255[deg.]C.
<EMI ID=330.1>
<EMI ID=331.1>
EXEMPLE 36
<EMI ID=332.1>
Tout en refroidissant à la glace 10 ml d'acide nitrique fumant, on a ajouté lentement dans celui-ci 2,0 g de dioxyde-1,1
<EMI ID=333.1>
<EMI ID=334.1>
achèvement de la réaction, le produit réactionnel a été versé dans de l'eau glacée et extrait deux fois, chaque fois avec 50 ml de chloroforme. L'extrait a été lavé avec de l'eau et une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et ensuite séché sur du sulfate de magnésium anhydre . Le solvant a été chassé par distillation pour fournir 430 mg du produit brut. Le produit a été recristallisé à partir d'acide acétique pour fournir 160 mg de dioxyde-1,1 de
<EMI ID=335.1>
Point de fusion 242-244[deg.]C.
EXEMPLE 37
<EMI ID=336.1>
<EMI ID=337.1>
d'amino-3-propanethiol et, âpres avoir ajouté 0,72 g d'acétate
de sodium anhydre à la solution, la mélange résultant a été chauffé jusqu'à 150-160[deg.]C pendant 2 heures sous brassage. Ensuite 1,2 g
<EMI ID=338.1>
suivi d'un brassage pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel obtenu a été refroidi jusqu'à la température ambiante et les solides précipités ont été récupérés par filtration et lavés avec
30 ml de benzène. Le filtrat a été combiné avec les lavages et le mélange a été distillé sous pression réduite. Le résidu solide formé a été recristallisé à partir d'isopropanol pour fournir
<EMI ID=339.1>
[3,2-b]-isoquinoléine.
Point de fusion 121-122[deg.]C.
<EMI ID=340.1>
<EMI ID=341.1>
EXEMPLE 38
<EMI ID=342.1>
Dans 7 ml d'acide acétique glacial ont été dissous 650 mg
<EMI ID=343.1>
isoquinoléine et après avoir ajouté 0,24 ml d'eau oxygénée à 35%
à la solution sous refroidissement à la glace, le mélange résultant a été laissé au repos toute la nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau glacée et ensuite neutralisé avec du carbonate de sodium. Les solides précipités
ont été récupérés par filtration et recristallisés après lavage avec de l'eau, à partir d'éthanol, pour fournir 430 mg d'oxyde-1
<EMI ID=344.1>
isoquinoléïne.
Point de fusion 189-190[deg.]C.
<EMI ID=345.1>
<EMI ID=346.1>
<EMI ID=347.1>
<EMI ID=348.1>
Dans 10 ml d'acide acétique glacial ont été-dissous 520 mg
<EMI ID=349.1> la solution, le mélange résultant a été chauffé à 70-80"C pendant
<EMI ID=350.1>
---Le mélange réactionnel obtenu a été versé dans de l'eau glacée, neutralisé avec du carbonate-de sodium. Les solides précipités ont été récupérés par -filtration, lavés avec de l'eau et re- <EMI ID=351.1>
<EMI ID=352.1>
<EMI ID=353.1>
<EMI ID=354.1>
<EMI ID=355.1>
<EMI ID=356.1> <EMI ID=357.1>
50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et ensuite de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et purifié en utilisant du chloroforme comme solution
<EMI ID=358.1>
<EMI ID=359.1>
EXEMPLE 41
<EMI ID=360.1>
<EMI ID=361.1>
<EMI ID=362.1>
30 minutes à la température ambiante. Le mélange rêactionnel obtenu a été ensuite versé dans 30 ml d'eau glacée, neutralisé avec de l'acide chlorhydrique dilué et extrait deux fois, chaque fois avec
30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite. Ensuite 300 mg du résidu obtenu ont été recristallisés à partir d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour fournir 100 mg d'hydroxy-2-
<EMI ID=363.1>
<EMI ID=364.1>
<EMI ID=365.1>
<EMI ID=366.1>
<EMI ID=367.1>
sulfonique et 15 ml d'o-dichlorobenzène a-été chauffé à 140-160[deg.]C pendant 2 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, le solvant a été chassé du mélange réactionnel par distillation
sous pression réduite et 'le résidu formé a été dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre-et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, purifié en utilisant du chloroforme comme solution d'ëlution et recristallisê à partir de cyclohexane
<EMI ID=368.1>
lëine.
Point de fusion 127-128[deg.]C.
Analyse élémentaire pour C12H9NOS :
<EMI ID=369.1>
EXEMPLE 43
<EMI ID=370.1>
<EMI ID=371.1> <EMI ID=372.1>
<EMI ID=373.1>
EXEMPLE 44
<EMI ID=374.1>
Dans 2 ml d'acide acétique ont été dissous 200 mg d'oxo-6-
<EMI ID=375.1>
<EMI ID=376.1>
solution, le mélange résultant a été brassé pendant un jour à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été versé dans 30 ml d'eau glacée et extrait deux fois,à chaque fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et ensuite de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium
anhydre et le solvant a été ensuite éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été souris à une chromatographie sur colonne de gel de silice, purifié en utilisant du chloroforme comme solution d'élution et recristallisé à partir d'éthanol
<EMI ID=377.1>
Point de fusion 161-163[deg.]C.
<EMI ID=378.1>
<EMI ID=379.1>
EXEMPLE 45 .
<EMI ID=380.1>
<EMI ID=381.1>
dant 1,5 heure. Après refroidissement, le solvant a été chasse du mélange réactionnel obtenu par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et purifié en utilisant du chloroforme comme solution d'élution pour fournir 1,3 g de N-(bromo-3-propyl) d'homophtalimide huileux.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) ;
<EMI ID=382.1>
a-2) Un mélange d'1,8 g d'acide carboxyméthyl-2-benzoïque, 2,19 g de bromhydrate de bromure d'amino-3-propyle, 0,82 g d'acétate de sodium et 10 ml d'o-dichlorobenzène a été chauffé à 110-170[deg.]C pendant trois heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, les précipités formés ont été éliminés du mélange réactionnel par filtration et le solvant a été ensuite éliminé du filtrat par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été extrait avec 50 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été traité successivement avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium, de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite.
Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne.de gel de silice et purifié en utilisant du chloroforme comme solution d'élution pour fournir 400 mg de N-(bromo-3-propyl)homophtalimide huileux.
b) Après insufflation de sulfure d'hydrogène gazeux dans un mélange de 1 g d'hydroxyde de potassium, 6 ml d'êthanol et 5 ml <EMI ID=383.1>
ont été ajoutés au mélange, tandis que l'on insufflait du sulfure d'hydrogène gazeux à 5-10[deg.]Ç en supplément et la solution a été ensuite brassée pendant trois heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été versé dans 50 ml d'eau froide et extrait avec 100 ml de chloroforme. L'extrait a été séché sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et purifié en utilisant un mélange de <EMI ID=384.1>
phtalimide huileux.
<EMI ID=385.1>
<EMI ID=386.1>
c) Un mélange de 112 mg de N-(mercapto-3-propyl)honophtalimide, 172 mg d'acide p-toluènesulfonique et 4 ml d'o-dichlorobenzène a été chauffé à 120[deg.]C pendant 30 minutes. Après refroidissement du mélange réactionnel, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et le résidu obtenu a été extrait avec 50 ml de benzène. L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pressicn réduite. En recristallisant le résidu ainsi obtenu à partir d'alcool isopropylique, on a obtenu 70 mg d'oxo-6-dihydro-3,4-2H,
<EMI ID=387.1>
EXEMPLE 46
<EMI ID=388.1>
A 50 ml d'ammoniaque ont été ajoutés 520 mg de potassium métallique et 15 mg de nitrate ferrique et, après brassage du mélange pendant 30 minutes pour former un amidure de potassium,
<EMI ID=389.1>
isoquinoléine ont été ajoutés au mélange suivi d'un brassage pendant 15 minutes. Ensuite 2 g d'iodure de méthyle ont été ajoutés au mélange sous refroidissement suivi par un brassage pendant
5 minutes et la température réactionnelle s'est élevée progressivement jusqu'à la température ambiante pour évaporer l'ammoniaque. Le mélange réactionnel a été ensuite extrait avec 100 ml de chloroforme et l'extrait a été lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et purifié en utilisant un mélange de benzène et de chloro- <EMI ID=390.1>
nir deux types do produit.
La produit obtenu à partir de la première fraction du pro-
<EMI ID=391.1>
Point de fusion 185-186[deg.]C.
<EMI ID=392.1>
<EMI ID=393.1>
Ensuite, le produit obtenu à partir de la fraction suivante a été recristallisé à partir de benzène pour fournir 700 mg de dioxyde-1,1 de méthyl-2-oxo-6-dihydro-3,4-2H,6H-thiazino-l,3-
<EMI ID=394.1>
Point de fusion 215-217[deg.]C.
<EMI ID=395.1>
<EMI ID=396.1>
EXEMPLE 47
<EMI ID=397.1>
A 40 ml d'ammoniaque ont été ajoutés 420 mg de potassium métallique et 10 mg de nitrate ferrique et le mélange a été brassé pendant 5 minutes pour donner de l'amidure de potassium. Ensuite 1,5 g de dioxyde-1,1 d'oxo-6-dihydro-3,4-2H,6H-thiazino-1,3[3,2-b]-isoquinoléine ont été ajoutés au mélange suivi d'un brassage pendant 15 minutes. Après une addition supplémentaire de 1,3g de bromure d'allyle au mélange réactionnel sous refroidissement, suivi d'un brassage pendant 5 minutes, la température du mélange réactionnel s'est élevée progressivement jusqu'à la température ambiante pour évaporer l'ammoniaque. Ensuite, le produit réactionnel a été extrait avec 100 ml de chloroforme et l'extrait a été lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, séché sur du sulfate de <EMI ID=398.1>
sous pression réduite. La résidu formé a été soumis a une chromatographie sur colonne de gel de silice ot purifié en utilisant du
<EMI ID=399.1>
produits. Le produit obtenu à partir de la première fraction du produit a été recristallisé à nouveau à partir de benzène-cyclohexane pour fournir 100 mg de dioxyde-1,1 de diallyl-2,2-oxo-6-
<EMI ID=400.1>
Point de fusion 100-101[deg.]C.
<EMI ID=401.1>
<EMI ID=402.1>
Ensuite, le produit obtenu à partir de la fraction suivante a été à nouveau recristallisé à partir de cyclohexane pour fournir
140 mg de dioxyde-1,1 d'allyl-2-oxo-6-dihydro-3,4-2H,6H-thiazino-
<EMI ID=403.1>
Point- de fusion 144-146[deg.]C.
<EMI ID=404.1>
<EMI ID=405.1>
Un mélange de 2,5 g de dioxyde-1,1 d'oxo-6-dihydro-3,4-2H,
<EMI ID=406.1>
été chauffé à 80-90[deg.]C et après avoir ajouté goutte à goutte au mélange un mélange de 1,8 g de brome et 5 ml d'acide acétique, le mélange résultant a été chauffé à 80-90[deg.]C pendant quatre heures. Après refroidissement, les précipités formés ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir d'acide acétique pour fournir 1,2 g de dioxyde-1,1 de bromo-ll-oxo-6-dihydro-3,4-2H,6H-
<EMI ID=407.1>
Point de fusion 240-250[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=408.1>
<EMI ID=409.1>
EXEMPLE 49
<EMI ID=410.1>
<EMI ID=411.1>
été ajouté au mélange et le mélange a été chauffe jusqu'à 150-160[deg.]C pendant une heure. -Après refroidissement, le mélange réactionnel
a été filtré et ensuite le solvant a été chassé du filtrat par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été dissous
dans 850 ml de benzène.
La solution a été ensuite et successivement lavée avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu
a été recristallisé à partir de cyclohexane pour fournir 400 mg
<EMI ID=412.1>
quinoléine.
<EMI ID=413.1>
<EMI ID=414.1>
<EMI ID=415.1>
<EMI ID=416.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 49 en utilisant un mélange de 240 mg d'acide carboxyméthyl-2-benzoïque,
300 mg d'amino-2-méthyl-2-propanethiol, 164 mg d'acétate de sodium, 5 ml d'o-dichlorobenzène, on a obtenu 120 mg de diméthyl-3,3-oxo-
<EMI ID=417.1>
Point de fusion 95-96[deg.]C (recristallé à partir de n-hexane).
<EMI ID=418.1>
<EMI ID=419.1>
EXEMPLE 51
<EMI ID=420.1>
Un mélange de 1 g d'acide carboxyméthyl-2-benzoique, 0,5 g
<EMI ID=421.1>
chauffé jusqu'à 150-160[deg.]C pendant quatre heures. Après refroidissement, le solvant a été chassé du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite et le résidu obtenu a été dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle. La solution a été ensuite lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution de carbonate de sodium diluée et de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite. En recristallisant le résidu
<EMI ID=422.1>
Point de fusion 91-92[deg.]C...
<EMI ID=423.1>
<EMI ID=424.1>
<EMI ID=425.1>
que, 0,5 g de bromhydrate d'amino-3-propanethiol, 0,25 g d'acétate de sodium et 3 ml d'o-dichlorobenzène a été chauffé jusqu'à 140-
150[deg.]C pendant une heure sous brassage. Le mélange réactionnel obtenu a été refroidi en dessous de 100 [deg.]C et, après avoir ajouté à celui-ci 0,6 g d'acide p-toluènesulfonique, le mélange a été
<EMI ID=426.1>
15 ml de chloroforme ont été ajoutés au mélange réactionnel, puis le mélange obtenu a été lavé successivement avec 15 ml d'eau et
15 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10%. La solution dans le chloroforme obtenue a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu cristallin a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, purifié en utilisant du chloroforme comme solution d'élution et de plus recristallisé à partir d'ëthanol pour fournir 0,38 g de méthyl-11-
<EMI ID=427.1>
Point de fusion 96-98[deg.]C.
Analyse élémentaire pour C13H13NOS :
<EMI ID=428.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 52 et en <EMI ID=429.1>
<EMI ID=430.1>
<EMI ID=431.1>
EXEMPLE 54
<EMI ID=432.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 52 en uti-
<EMI ID=433.1>
chlorhydrate d'amino-2-propanethiol, 0,12 g d'acétate de sodium
et 0,3 g d'acide p-toluënesulfonique, on a obtenu 0,16 g de mëthyl-
<EMI ID=434.1>
Point de fusion 204-208[deg.]C (recristallisé à partir d'éthanol).
<EMI ID=435.1>
<EMI ID=436.1>
EXEMPLE 55
<EMI ID=437.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 52 en uti-
<EMI ID=438.1>
<EMI ID=439.1>
<EMI ID=440.1>
<EMI ID=441.1>
Un mélange de 0,2 g d'acide a-isopropylcarboxyméthyl-2benzoique, 0,2 g de bromhydrate d'amino-3-propanethiol, 0,1 g d'acétate de sodium et 3 ml d'o-dichlorobenzène a été chauffé jusqu'a 140-150[deg.]C pendant une heure, sous brassage. Le mélange réactionnel obtenu a été refroidi en dessous de 100[deg.]C et après avoir ajouté à celui-ci 0,25 g d'acide p-toluènesulfonique, le mélange a été chauffé jusqu'à 160[deg.]C pendant six heures. Ensuite, en suivant la même procédure que dans l'Exemple 52, on a obtenu
<EMI ID=442.1>
isoquinoléine.
Point de fusion 123-124[deg.]C (recristallisé à partir de méthanol aqueux)
Analyse élémentaire pour C H NOS :
<EMI ID=443.1>
EXEMPLE 57
<EMI ID=444.1>
Dans 2 ml d'acide acétique on a dissous 0,2 g de méthyl-11-
<EMI ID=445.1>
après avoir ajouté 0,25 g d'eau oxygénée à 30% à la solution, le mélange résultant a été chauffé jusqu'à 80-100[deg.]C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel obtenu a été dispersé dans 20 ml d'eau et les cristaux précipités ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir d'éthanol pour fournir 0,08 g de dioxyde-1,1 de
<EMI ID=446.1>
<EMI ID=447.1>
<EMI ID=448.1>
<EMI ID=449.1>
EXEMPLE 58
<EMI ID=450.1>
Dans 2 ml d'acide acétique on a dissous 0,3 g de benzyl-11-
<EMI ID=451.1>
après avoir ajouté à la solution 0,13 g d'eau oxygénée à 30%, le mélange résultant a été laissé au repos pendant un jour. Le mélange réactionnel a été dispersé dans 20 ml d'eau et extrait avec 15 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec 10 ml d' une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10%, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu cristallin formé a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, purifié en utilisant du chloroforme comme solution d'élution et de plus recristallisé à partir d'éthanol
<EMI ID=452.1>
Point de fusion 147-148[deg.]C.
<EMI ID=453.1>
<EMI ID=454.1>
EXEMPLE 59
<EMI ID=455.1>
<EMI ID=456.1>
re sous brassage et noua refroidissement à la glace, puis lo mélange a été laissé au repos pendant une heure à la température
<EMI ID=457.1>
a été chauffé au reflux pendant trois heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, les cristaux ainsi précipités ont été récupérés par filtration, dissous dans 100 ml d'eau et alcalinisés avec du carbonate de potassium. Les cristaux précipités ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et recristallisés
à partir de méthanol, après séchage, pour fournir 2,4 g de formyl-
<EMI ID=458.1>
Point de fusion 143-145[deg.]C.
<EMI ID=459.1>
<EMI ID=460.1>
EXEMPLE 60
<EMI ID=461.1>
Dans 20 ml de méthanol a été mis en suspension 0,3 g de
<EMI ID=462.1>
léine et après avoir ajouté à celui-ci 50 mg de bromhydrate de sodium suivi d'un brassage pendant 10 minutes, le mélange résultant a été concentré sous pression réduite. Les cristaux résiduels ont été récupérés, lavés avec 20 ml d'eau et recristallisés après séchage à partir d'éthanol pour fournir 0,25 g d'hydroxyméthyl-11-
<EMI ID=463.1>
Point de fusion 166-168[deg.]C.
Analyse élémentaire pour C13H13N02S :
<EMI ID=464.1>
EXEMPLE 61
<EMI ID=465.1>
<EMI ID=466.1>
amine à 40%, 5 ml d'acide acétique, 3 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37% et 20 ml d'éthanol on a ajouté 0,7 g d'oxo-
<EMI ID=467.1>
lange a été chauffé au reflux pendant 16 heures. Le mélange réactionnel formé a été concentré sous pression réduite et après adjonction de 30 ml d'eau au résidu, le produit a été extrait avec
20 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle a été de plus extrait avec de l'acide chlorhydrique à 5% et après avoir alcanisé l'extrait aqueux avec du carbonate de potassium, la couche aqueuse a de plus été extraite avec 15 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu formé a été recristallisé à partir d'éthanol aqueux pour fournir 0,42 g de semi-hydrate
<EMI ID=468.1>
[3,2-b]-isoquinoléine.
Point de fusion 62-64[deg.]C.
Analyse élémentaire pour C15H19N203/2S
<EMI ID=469.1>
EXEMPLE 62
<EMI ID=470.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 61, en utilisant 3,3 g de méthyl-4-piperazine, 6 ml d'acide acétique, 2,5 ml <EMI ID=471.1>
des cristaux bruts ont été obtenus. Les cristaux bruts ont été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, purifiés en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol comme solution d'élution et de plus recristallisés à partir d'acétate
<EMI ID=472.1>
<EMI ID=473.1>
EXEMPLE 63
<EMI ID=474.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 61 en uti-
<EMI ID=475.1>
<EMI ID=476.1>
huileux obtenu a été traité avec de l'acide chlorhydrique êthano-
<EMI ID=477.1>
<EMI ID=478.1>
EXEMPLE 64 ..
<EMI ID=479.1>
Un mélange de 300 mg de mëthyl-8-oxo-6-dihydro-3,4-2H,6H-
<EMI ID=480.1>
0,26 ml d'eau oxygénée à 35% a été chauffé jusqu'à 70-80[deg.]C pendant deux heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, celui-ci a été versé dans de l'eau glacée et les précipités formés ont été récupérés par filtration. Les précipités ainsi obtenus ont été recristallisés à partir d'acétate d'éthyle pour fournir 200 mg de
<EMI ID=481.1>
Point de fusion 219-221[deg.]C.
<EMI ID=482.1>
<EMI ID=483.1>
EXEMPLE 65
<EMI ID=484.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 13 en uti-
<EMI ID=485.1>
<EMI ID=486.1>
EXEMPLE 66
<EMI ID=487.1>
<EMI ID=488.1>
0,14 g d'amino-2-éthanol et 3 ml d'acide acétique a été chauffé au reflux pendant deux heures et ensuite 0,4 g d'acide p-toluènesulfonique ont été ajoutés au mélange réactionnel, suivi d'un chauffage au reflux supplémentaire pendant une heure. Le mélange réactionnel obtenu a été concentré sous pression réduite et le résidu obtenu a été dissous dans 20 ml d'acétate d'éthyle, puis la solution obtenue a été successivement lavée avec 10 ml d'eau et une solution aqueuse à 10% de carbonate, de potassium. La solution dans l'acétate d'éthyle a été concentrée sous pression réduite.
Le résidu formé a été recristallisé à partir d'éthanol pour four-
<EMI ID=489.1>
quinolêïne.
Point de fusion 166-168[deg.]C.
<EMI ID=490.1>
<EMI ID=491.1>
EXEMPLE 67
<EMI ID=492.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 18 on a.
<EMI ID=493.1> EXEMPLE' 68
<EMI ID=494.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 18 on a
<EMI ID=495.1>
Point de fusion 86-87[deg.]C (recristallisé à partir d'alcool isopropylique et de n-hexane).
EXEMPLE 69
<EMI ID=496.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 18, on a obtenu de la méthyl-11-méthoxy-7-oxo-6-dihydro-3,4-2H,6H-thiazino-
<EMI ID=497.1>
Point de fusion 122-123[deg.]C (recristallisé à partir de cyclohexane).
EXEMPLE 70
<EMI ID=498.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 20, on a
<EMI ID=499.1>
Point de fusion 251-252[deg.]C (recristallisê à partir d'éthanol).--.-EXEMPLE 71.
<EMI ID=500.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 20, on a
<EMI ID=501.1>
Point de fusion 256-257[deg.]C (recristallisé à partir d'acide acétique).
EXEMPLE 72
<EMI ID=502.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 20, on a
<EMI ID=503.1>
Point de fusion 198-199[deg.]C (recristallisé à partir d'alcool isopropylique).
EXEMPLE 73
<EMI ID=504.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 24,on a
<EMI ID=505.1>
Point de fusion 110-112[deg.]C (recristallisé à partir d'alcool isopropylique).
<EMI ID=506.1>
<EMI ID=507.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 20, on a
<EMI ID=508.1>
Point de fusion 169-170[deg.]C (recristallisé à partir d'alcool isopropylique).
<EMI ID=509.1>
Dans 5 ml d'acide acétique glacial ont été dissous 550 mg
<EMI ID=510.1>
isoquinoléine et après avoir ajouté 0,35 ml d'une solution de peroxyde d'hydrogène aqueuse à 35% à la solution, le mélange résultant a été chauffé jusqu'à 70-80[deg.]C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel obtenu a été versé dans 20 ml d'eau et extrait avec
20 ml de chloroforme. Les extraits ont été lavés avec de l'eau et ensuite séchés sur du sulfate de sodium anhydre, et le solvant a été récupéré par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans du méthanol et on a ajouté successivement de l'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique et ensuite un éther. Les précipitats ainsi formés ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir d'un mélange méthanol-éther pour fournir 250 mg de chlorhydrate de dioxyde-1,1 de pipéridinométhyl-
<EMI ID=511.1>
<EMI ID=512.1>
<EMI ID=513.1>
<EMI ID=514.1>
Un mélange de 1,2 g d'acide carboxyméthyl-2-chloro-6benzoique, 0,96 g de bromhydrate d'amino-3-propanethiol, 0,46 g d'acétate de sodium et 5 ml de dichlorobenzène a été chauffé jusqu'à environ 160[deg.] pendant une heure. Ensuite 1,1 g d'acide p-toluènesulfonique a été ajouté au mélange réactionnel suivi d'un repos pendant 30 minutes à la même température. Après refroidissement du mélange réactionnel, celui-ci a été filtré et le filtrat
a été récupéré par distillation. Le résidu ainsi formé a été extrait avec 50 ml d'acétate d'éthyl, et l'extrait a été successivement lavé avec de l'eau, dilué avec une solution de carbonate de sodium aqueuse, et de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre puis le solvant a été récupéré par distillation. Le résidu formé a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, purifié en utilisant du chloroforme comme solution éluante et les cristaux obtenus ont été de plus recristallisés à partir
<EMI ID=515.1>
Point de fusion 79-80[deg.]C
<EMI ID=516.1>
<EMI ID=517.1>
EXEMPLE 77
<EMI ID=518.1>
Un mélange de 300 mg de chloro-9-oxo-6-dihydro-3,4-2H,6H-
<EMI ID=519.1> <EMI ID=520.1>
mélange réactionnel, celui-ci a été veraô dans de l'eau glacée et les prôcipitats formes ont été récupérés par filtration. Les
<EMI ID=521.1>
Point de fusion 209-211[deg.]C
<EMI ID=522.1>
<EMI ID=523.1>
EXEMPLE 78
<EMI ID=524.1>
<EMI ID=525.1>
d'eau oxygénée aqueuse à 35%, et 5 ml d'acide acétique a été chauffé à 80-90[deg.]C pendant 1,5 heure. Après refroidissement du mélange réactionnel, celui-ci a été versé dans de l'eau glacée, et extrait deux fois chaque fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été lavés avec de l'eau, et après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été récupéré par distillation. Le résidu formé a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, purifié en utilisant du chloroforme comme solution éluante pour fournir deux types de produits.
Le produit obtenu à partir de la première fraction de produit a été ensuite recristallisé à partir d'acide acétique pour
<EMI ID=526.1>
Point de fusion 223-225[deg.]C.
<EMI ID=527.1>
<EMI ID=528.1>
Ainsi, le produit obtenu à partir de la fraction suivante a été recristallisé à partir d'alcool isopropylique pour fournir
100 mg d'oxyde -l-d'hydroxy-7-méthyl-ll-oxo-6-dihydro-3,4-2H,6H-
<EMI ID=529.1>
Point de fusion 169-170[deg.]C.
<EMI ID=530.1>
<EMI ID=531.1>