BE870086A - Alpha-halogenomethylamines, leur preparation et leur utilisation - Google Patents

Description

  MERRELL TORAUDE ET COMPAGNIE 

  
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de type a-halogénométhylamine utiles notamment comme médicaments pour inhiber la décarboxylase des aminoacides aromatiques et la mono-amine-oxydase, ainsi qu'un procédé de leur préparation.

  
Les aminoacides que sont le tryptophane, l'hydroxy-5tryptophane, la dihydroxy-3,4 phénylalanine (DOPA), la tyrosine et la phénylalanine, sont transformés respectivement par voie métabolique en tryptamine, hydroxy-5 tryptamine, dihydroxy-3,4 phénétylamine ou dopamine, tyramine.et phénéthylamine par la décarboxylase des aminoacides aromatiques. Il semble que l'enzyme qu'est la décarboxylase des aminoacides aromatiques soit non spécifique, en particulier en ce qui concerne la catalyse périphérique. Cependant des éléments indiquent que dans le cerveau il existe des enzymes spécifiques de décarboxylation pour la DOPA

  
et pour l'hydroxy-5 tryptophane.

  
On sait que les amines aromatiques précitées sont impliquées dans divers processus physio-pathologiques. Par exemple, on sait

  
que la tryptamine, qui est le produit de la décarboxylation du tryptophane, est méthylée par voie enzymatique en monométhyltryptamine qui est ellemême méthylée par voie enzymatique en diméthyltryptamine (DMT) dans les hématies humaines, le plasma et les plaquettes. L'enzyme de méthylation est présente chez de nombreuses espèces de mammifères et l'on a montré qu'elle était produite dans les tissus cérébraux de plusieurs espèces, y compris l'homme. La DMT, qui a des propriétés hallucinogènes ou psychomimétiques puissantes, peut jouer un rôle dans l'étiologie de la schizophrénie et d'autres troubles psychotiques. Donc tout agent susceptible de bloquer la formation de la DMT peut être utile comme agent antipsychotique. Le blocage de la décarboxylation du tryptophane provoque une baisse de

  
la teneur en tryptamine, ce qui réduit la quantité de substrat permettant la formation de la DMT. Donc un inhibiteur de la décarboxylase des aminoacides aromatiques bloquant la conversion du tryptophane en tryptamine peut être utile comme agant antipsychotique.

  
L'hydroxy-5 tryptamine (5-HT), qui est le produit de la décarboxylation de l'hydroxy-5 tryptophane, et la dihydroxy-3,4 phénéthylamine (dopamine), qui est le produit de la décarboxylation de la DOPA sont toutes deux impliquées dans les processus physiologiques périphériques et centraux et des agents utiles pour réduire les teneurs de ces amines se sont révélés utiles comme agents pharmacologiques. On a montré que les teneurs centrales ou cérébrales de la 5-HT et de la norépinéphrine, qui se forment par hydroxylstion métabolique de la dopamine, sont plus élevées chez les patients atteints de troubles maniaques que chez les individus qui ne sonc pas atteints de ces troubles. On a également montré que les agents qui abaissent les teneurs centrales en mono-amines, par exemple

  
en 5-HT et en particulier en norépinéphrine, ont des propriétés antipsychotiques lorsqu'on les administre à des sujets humains, tandis que les médicaments qui accroissent les teneurs en mono-amines peuvent déclencher une manie chez des individus sensibles. Donc les agents qui bloquent la formation de la 5-HT ou de la dopamine, par exemple par inhibition de l'enzyme de décarboxylation des amino-acides aromatiques transformant respectivement l'hydroxy-5 tryptophane et la DOPA en 5-HT et en dopamine peuvent être utiles comme agents antipsychotiques ou comme tranquillisants majeurs pour le traitement des troubles maniaques.

  
On a également montré que les agents utiles pour inhiber la décarboxylation de la DOPA en dopamine sont utiles pour traiter la maladie de Parkinson, lorsqu'on les administre en même temps que de la DOPA ou de la L-DOPA exogènes. Il semble que la maladie de Parkinson soit au moins due en partie à une diminution des teneurs centrales en dopamine,

  
 <EMI ID=1.1> 

  
efficace de traitement de la maladie de Parkinson. Cependant, comme la

  
DOPA exogène subit une transformation périphérique enzymatique rapide en dopamine, il est nécessaire d'administrer des quantités importantes pour accroître l'absorption centrale. La DOPA traverse facilement la barrière sanguine cérébrale, contrairement à la dopamine. L'administration de DOPA ou de L-DOPA en association avec un inhibiteur à activité périphérique

  
de l'enzyme transformant la DOPA en dopamine réduit la quantité de L-DOPA que l'on doit administrer pour obtenir des teneurs circulantes convenant

  
à l'absorption centrale. L'administration d'un inhibiteur de la décarboxylase des amino-acides aromatiques avec la L-DOPA présente également d'autres avantages. En empêchant la formation périphérique de dopamine, on peut éviter des effets secondaires attribués à la dopamine, tels que l'arythmie cardiaque, des nausées et des vomissements.

  
Des études ont montré que les teneurs en hydroxy-5 tryptamine (5-HT) sont plus faibles chez les patients présentant des syndromes dépressifs que chez les individus ne présentant pas de tels syndromes. Egalement l'administration de L-hydrcxy-5 tryptophane (L-5-HTP) est efficace pour traiter certains patients déprimés. Cependant, comme dans le cas

  
de la DOPA, comme le L-5-HTP subit une transformation métabolique périphérique facile en 5-HT, il est nécessaire d'administrer des quantités importantes de L-5-HTP pour obtenir un accroissement de la teneur centrale de cet aminoacide. On a montré que l'administration d'un inhibiteur de la décarboxylase des aminoacides aromatiques qui catalyse la formation périphérique de la 5-HT à partir du 5-HTP, permet de réduire considérablement la quantité de 5-HTP exogène nécessaire pour accroître les teneurs centrales. En d'autres termes, les inhibiteurs de la décarboxylase des aminoacides aromatiques se sont révélés utiles pour traiter les dépressions lorsqu'on les emploie en association avec du 5-HTP exogène.

  
Les agents qui bloquent la conversion périphérique du 5-HTP en 5-HT peuvent être utiles pour traiter d'autres états sensibles

  
à un accroissement des teneurs centrales en 5-HTP par suite de l'administration de 5-HTP exogène. On a montré que le L-5-HTP exogène est utile pour traiter la myoclonie. Egalement des études ont montré que l'administration de 5-HTP exogène est utile pour traiter l'insomnie. Donc l'administration simultanée de 5-HTP et d'un inhibiteur de la décarboxylase des aminoacides aromatiques peut être utile pour traiter ces états.

  
 <EMI ID=2.1> 

  
triction chez les asthmatiques et que les agents ayant un effet d'antagonisme ou d'inhibition vis-à-vis de la formation de la 5-HT sont utiles pour traiter ces affectionr. On sait que la 5-HT provoque une agglutination des plaquettes et on l'a impliquée comme facteur causal dans le

  
 <EMI ID=3.1> 

  
On a suggéré que la phénéthylamine, qui est le produit de la décarboxylation de la phénylalanine, puisse être un composé endogène

  
 <EMI ID=4.1> 

  
migraineuses. On a également suggéré que la tyramine endogène, qui est le produit de la décarboxylation de la tyrozine, puisse contribuer aux troubles convulsifs.

  
Il est donc évident que les agents utiles pour la régulation des teneurs en aminoacides et des amines aromatiques sont utiles dans de nombreux domaines pharmacologiques. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la décarboxylase des aminoacides aromatiques qui transforme le tryptophane, l'hydroxy-5 tryptophane, la dihydroxy-3,4 phénylalanine, la tyrosine et la phénylalanine en les amines correspondantes et ils sont donc utiles comme agents pharmacologiques.

  
Les mono-amines que sont l'adrénaline, la noradrénaline, la dopamine et l'hydroxy-5 tryptamine, sont intimement impliquées dans la transmission chimique des impulsions nerveuses, du système nerveux central et du système nerveux périphérique et ont également des actions hormonales utiles. Il est très certain que les mono-amines précitées sont impliquées dans un grand nombre de processus physio-pathologiques. On a par exemple mis en évidence des déficits cérébraux en noradrénaline et/ou en hydroxy-5 tryptamine dans le cerveau de patients souffrant d'états dépressifs. On sait que les concentrations réelles de ces mono-amines dépendent de leur vitesse de synthèse et de leur vitesse de dégradation enzymatique [monoamine-oxydase (MAO)] et de leur refixation dans les terminaisons nerveuses après libération par des impulsions nerveuses.

   Donc tout agent qui inhibe la dégradation enzymatique ou le processus de refixation accroît les concentrations réelles de ces amines au site d'action désiré. De plua, un agent qui stimule la libération de ces mono-amines (effet sympathicomimétique) accroît également leur concentration au site d'action requis. Donc, tout agent présentant un ou plusieurs de ces effets peut être utile comme agent antidépresseur. Par exemple, la pargyline (inhibiteur de la mono-amine-oxydase) et l'imipramine (inhibiteur de la fixation des monoaminea) se sont révélées efficaces comme agents antidépresseurs.

  
On sait que la maladie de Parkinson est associée à un déficit en dopamine des noyaux gris centraux du cerveau. Par conséquent, tout agent qui accroît directement ou indirectement l'activité dopaminergique des noyaux gris centraux est susceptible d'être utile pour traiter la maladie de Parkinson. Par exemple, le deprényl (inhibiteur de la monoamine-oxydase) et la benzotropine (inhibiteur de la fixation de la dopamine) se sont révélée utiles pour traiter la maladie de Parkinson. 

  
Bien que l'étiologie de l'obésité soit inconnue, de multiples preuves indiquent que l'hydroxy-5 tryptamine joue un rôle important dans la régulation de l'appétit. De plus, les agents qui modifient les concentrations cérébrales en hydroxy-5 tryptanine se sont révélés être des anorexigènes utiles. De plus, on a suggéré que la dopamine est un facteur important de la régulation du comportement alimentaire, et sa manipulation conduit à des agents pharmaceutiques utiles.

  
Par exemple, la fenfluramine (qui modifie les concentrations cérébrales en hydroxy-5 tryptamine) et l'amphétamine (qui libère de la dopamine dans

  
le cerveau) se sont révélées être des anorexigènes efficaces.

  
On sait également que les altérations de l'activité du système dopaminergique sont associées à l'analgésie et les agents qui accroissent l'activité des systèmes dopaminergiques sont, soit efficaces pour soulager la douleur, soit pour potentialiser de façon importante les propriétés analgésiques d'autres agents. Par exemple, on a utilisé l'amphétamine seule ou en combinaison avec d'autres substances pour soulager la douleur.

  
Le système nerveux périphérique est très important dans

  
la régulation de l'activité cardiovasculaire et en particulier les nerfs utilisant la noradrénaline jouent un rOle fondamental dans la régulation de la tonicité vasculaire et du rythme cardiaque. Donc les agents qui

  
 <EMI ID=5.1> 

  
sent la pression sanguine et le rythme cardiaque. Un tel effet est utile dans le traitement des crises d'hypotension qui suivent par exemple une perte de sang abondante. L'adrénaline et la noradrénaline se sont révélées utiles à cet égard.

  
Inversement, on sait que la noradrénaline cérébrale a

  
un effet dépresseur sur le système cardiovasculaire et en particulier sur la pression sanguine. Par conséquent, les agents qui agissent principalement dans le cerveau pour activer le système de la noradrénaline sont utiles comme agents antihypertenseurs.

  
Toutes les mono-amines précédemment indiquées doivent tout d'abord être libérées de leur site de stockage dans les nerfs (ou

  
les tissus endocriniens) et leurs effets s'arrêtent, soit lorsqu'elles sont refixées dans les nerfs, soit dégradées par voie enzymatique en métabolites inactifs. Las agents qui agissent sur un ou plusieurs de ces systèmes, c'est-à-dire qui libèrent les mono-amines des nerfs, activent direc-tement les récepteurs des mono-amines, bloquent la refixation et/ou inhibent la dégradation enzymatique des mono-amines ou présentent plusieurs

  
 <EMI ID=6.1> 

  
Un traitement avec ces agents est susceptible d'améliorer tout état pathologique cérébral ou périphérique associé à un déficit de la fonction des mono-amines.

  
Les composés de l'invention sont représentés par la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  
atome d'hydrogène ou un radical alkylcarbonyle dont le fragment alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone et est droit ou ramifié, alcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy comporte 1 à 4 atomes de carbone et est droit ou

  
0

  
 <EMI ID=9.1> 

  
atome d'hydrogène, un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 8 atomes de carbone, alkylcarbonyle dont le fragment alkyle est droit ou ramifié et comporte 1 à 6 atomes de carbone, benzoyle ou phénylalkylènecarbonyle dont le fragment alkylène est droit ou ramifié et comporte 1 à

  
6 atomes de carbone et chacun des symboles Y2 et Y3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone : 

  
 <EMI ID=10.1> 

  

 <EMI ID=11.1> 
 

  
 <EMI ID=12.1> 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
pharmacie et les isomères optiques individuels des composés de formule

  
 <EMI ID=15.1> 

  
Les composés de formule générale I sont des agents pharmacologiques utiles comme inhibiteurs de la décarboxylase des aminoacides aromatiques ainsi que comme intermédiaires d'agents pharmacologiques utiles.

L'invention va maintenant être décrite en détail. 

  
Dans la formule générale I ci-dessus, le terme alkyl-

  
0

  
ii

  
carbonyle désigne un radical alkyl-C- dont le fragment alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone et est droit ou ramifié.

  
Le terme benzoyle désigne dans la formule générale I

  
le radical

  

 <EMI ID=16.1> 


  
Le terme phénylalkylènecarbonyle désigne dans la formule

  
0

  
 <EMI ID=17.1> 

  
1 à 6 atomes de carbone et est droit ou ramifié, tel que méthylène, éthylène, isopropylène et butylène.

  
On peut citer comme exemples de radicaux alkyles droits

  
ou ramifiés comportant 1 à 8 atomes de carbone, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle et octyle.

  
On peut citer comme exemples de radicaux alkyles infé-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et butyle.

  
On peut citer comme exemples de sels convenant en pharmacie des composés de l'invention, les sels d'addition d'acides non toxiques formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique et des acides organiques tels que les acides méthanesulfonique, salicylique, maléique,

  
 <EMI ID=19.1> 

  
classique.

  
Les composés préférés de l'invention sont ceux de formule générale I où IL représente un atome d'hydrogène ou un radical alkylcarbonyle dont le fragment alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone et est droit ou ramifié et on préfère particulièrement les composés où R, représente un atome d'hydrogène. Selon un autre mode de réalisation préféré de l'in-

  
 <EMI ID=20.1>  

  
On peut citer comme exemples de composés de formule

  
 <EMI ID=21.1> 

  
la difluorométhyl-1 phénéthylamine,

  
la difluorométhyl-l (hydroxy-3 phényl)-2 éthylamine,

  
la difluorométhyl-1 (dihydroxy-3,4 phényl)-2 éthylamine,

  
la difluorométhyl-1 (hydroxy-4 phényl)-2 éthylamine,

  
la fluorométhyl-1 (chloro-4 hydroxy-2 phényl)-2 éthylamine,

  
la fluorométhyl-1 (chloro-4 méthoxy-3 phényl)-2 éthylamine,

  
la difluorométhyl-1 (chloro-2 benzoyloxy-3 phényl)-2 éthylamine, la fluorométhyl-1 (dichloro-2,4 hydroxy-3 phényl)-2 éthylamine, la fluorométhyl-1 (trifluorométhyl-2 phényl)-2 éthylamine,

  
 <EMI ID=22.1> 

  
la difluorométhyl-1 (fluoro-2 nitro-4 phényl)-2 éthylamine,

  
la difluorométhyl-1 (chloro-2 hydroxy-4 phényl)-2 éthylamine,

  
la fluorométhyl-1 (chloro-2 méthyl-6 phényl)-2 éthylamine,

  
la fluorométhyl-1 (dichloro-2,4 méthyl-6 phényl)-2 éthylamine,

  
la difluorométhyl-1 (chloro-4 méthyl-6 phényl)-2 éthylamine,

  
la difluorométhyl-1 (hydroxy-2 diméthyl-4,6 phényl)-2 éthylamine,

  
la fluorométhyl-1 (chloro-2 diméthyl-4,6 phényl)-2 éthylamine,

  
la fluorométhyl-1 (hydroxy-4 méthyl-6 phényl)-2 éthylamine,

  
la difluorométhyl-1 (éthyl-5 phénylpropionyloxy-4 phényl)-2 éthylamine, la difluorométhyl-1 (diéthyl-4,6 hydroxy-2 phényl)-2 éthylamine,

  
la fluorométhyl-1 (chloro-4 éthyl-6 phényl)-2 éthylamine,

  
la fluorométhyl-1 (chloro-4 tert-butyl-6 phényl)-2 éthylamine,

  
la difluorométhyl-1 (tert-butyl-6 hydroxy-4 phényl)-2 éthylamine,

  
le N-(butoxy-4 phényl)-2 dichlorométhyl-1 éthyl)carbamate d'éthyle, et le N-(fluorométhyl-1 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl)amino-2 acétamide.

  
 <EMI ID=23.1> 

  
irréversibles des enzymes qui catalysent la conversion métabolique du tryptophane, de l'hydroxy-5 tryptophane, de la dihydroxy-3,4 phénylalanine, de la tyrosine et de la phénylalanine, respectivement en tryptamine, en hydroxy-5 tryptamine, en dihydroxy-3,4 phényléthylamine, en tyramine et

  
en phénéthylamine. Comme précédemment indiqué, les résultats d'études montrent que l'enzyme responsable de la conversion périphérique des aminoacides précités en les amines correspondantes est une décarboxylase des aminoacides aromatiques non spécifique. Les études relatives à la conversion centrale indiquent que des décarboxylases spécifiques sont responsables de la con-version de l'hydroxy-5 tryptophane et de la dihydroxy-3,4 phénylalanine, tandis que les aminoacides précités restants sont transformés par voie enzymatique en les amines correspondantes par une décarboxylase des aminoacides aromatiques non spécifiques. Les composés de l'invention sont efficaces pour inhiber de façon irréversible l'activité centrale et périphérique de la décarboxylase des aminoacides aromatiques non spécifique ainsi

  
 <EMI ID=24.1> 

  
Dans la présente description en ce qui concerne l'utilité des composés de l'invention, le terme "central" s'applique au système nerveux central et essentiellement au cerveau, tandis que le terme "périphérique" concerne les autres tissus de l'organisme où l'enzyme à activité décarboxylasique est présente. La sélectivité de l'inhibition centrale ou périphérique des décarboxylases des aminoacides que l'on obtient par administration des composés de formule I est liée à la dose.

  
En raison de leurs propriétés d'inhibition irréversible de la décarboxylase des aminoacides aromatiques et de la DOPA-décarboxylase, les composés de l'invention ont de nombreuses utilités pharmacologiques. Comme inhibiteurs périphériques irréversibles de la décarboxylase

  
 <EMI ID=25.1> 

  
le traitement de la maladie de Parkinson lorsqu'on les administre en association avec la dihydroxy-3,4 phénylalanine (DOPA) ou la L-dihydroxy-3,4 phénylalanine (L-DOPA). On sait que la DOPA et plus particulièrement son isomère actif, la L-DOPA, sont utiles pour traiter la maladie de Parkinson lorsqu'on les administre par voie générale, généralement à raison de 0,5 à 1 g par jour au départ, après quoi, on accroit progressivement la quantité à administrer en 3 à 7 jours jusqu'à la dose journalière maximale tolérée qui est d'environ 8 g.

   L'administration simultanée d'un composé de formule générale I et de L-DOPA constitue un nouveau traitement amélioré de la maladie de Parkinson car les composés de formule I bloquent la décarboxylation périphérique de la L-DOPA en L-dihydroxy-3,4 phénéthylamine (L-dopamine) par inhibition de l'activité de la décarboxylase des aainoacides aromatiques, ce qui maintient des teneurs circulantes élevées en L-DOPA permettant l'absorption centrale et empêche la formation périphérique de teneurs accrues en dopamine qui sont connues pour provoquer certains effets secondaires indésirables tels qu'une arythmie cardiaque. L'administration simultanée d'un composé de formule générale I et de L-DOPA permet de réduire la quantité de L-DOPA administrée de 2 à 10 fois  <EMI ID=26.1> 

  
L-DOPA seule. On préfère administrer les composés de l'invention avant l'administration de la L-DOPA. Par exemple, on peut administrer un composé de formule I, 30 min à 4 heures avant l'administration de L-DOPA selon la voie d'administration et l'état du patient à traiter.

  
 <EMI ID=27.1> 

  
pour traiter les syndromes dépressifs chez les individus lorsqu'on les administre en association avec de l'hydroxy-5 tryptophane (5-HTP) ou plus particulièrement son isomère lévogyre qui est connu comme utile pour traiter les dépressions lorsqu'on l'administre par voie générale. Les composés de formule générale I par inhibition de l'activité périphérique de la décarboxylase des aminoacides aromatiques bloquent la conversion de l'hydroxy-5 tryptophane en hydroxy-5 tryptamine et maintiennent ainsi des teneurs circulantes plus élevées pour l'absorption centrale. Les composés de formule générale I, lorsqu'on les administre avec du 5-HTP exogène, sont également utiles pour traiter la myoclonie que l'on sait pouvoir être traitée de façon efficace par accroissement des teneurs centrales

  
en 5-HTP.

  
Les composés de formule générale I, en raison de leur effet d'inhibition périphérique de la décarboxylase des aminoacides aromatiques, sont également utiles pour- traiter l'arthrite rhumato'ide, le syn-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
triction des sujets humains asthmatiques ainsi que d'autres affections

  
que l'on sait provoquées par des teneurs périphériques élevées en hydroxy-5 tryptamine.

  
Comme précédemment indiqué, on a montré que les agents qui abaissent des teneurs élevées en 5-HT et en norépinéphrine, qui est

  
le produit de l'hydroxylation de la dopamine, sont utiles pour traiter

  
les patients atteints de troubles maniaques. Donc les composés de formule

  
 <EMI ID=29.1> 

  
boxylase des aminoacides aromatiques et de la DOPA-décarboxylase, sont utiles pour traiter des tels troubles. De plus, en raison de l'effet d'inhibition centrale des composés de formule générale I sur la décarboxylase des aminoacides aromatiques, on peut considérer que ces composés sont utiles comme agents antipsychotiques car ils abaissent les teneurs centrales en tryptamine et-sont également utiles pour le traitement de la schizophrénie et des troubles convulsifs car l'administration d'un compose  <EMI ID=30.1> 

  
et en tyramine.

  
Les composés de formule générale I sont également des inhibiteurs centraux de la mono-amine-oxydase, c'est-à-dire qu'ils inhibent l'action enzymatique de la mono-amine-oxydase dans le cerveau et par conséquent ces composés sont utiles comme antidépresseurs, anorexigènes, analgésiques, hypotenseurs et antihypertenseurs.

  
On peut mettre en évidence l'utilité des composés de formule I comme inhibiteurs irréversibles de la décarboxylase des amino-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
des rats ou des souris. A divers intervalles de temps, entre 1 et 48 heures après l'administration du composé, on sacrifie les animaux par décapitation et on mesure l'activité de la décarboxylase des aminoacides aromatiques selon le dosage radiométrique décrit par Christenson et coll., dans Arch. Biochem. Biophys. 141, 356 (1970) dans des homogénéisais de rein,

  
de coeur et de cerveau préparés comme décrit par Burkard et coll., dans Arch. Biochem. Biophys. 107, 187 (1964).

  
On peut administrer les composés de l'invention de diverses façons pour obtenir l'effet désiré. On peut administrer les composés tels quels ou sous forme de préparations pharmaceutiques au patient à traiter, par voie orale ou parentérale, c'est-à-dire sous-cutanée, intraveineuse

  
 <EMI ID=33.1> 

  
nasale ou par application à des muqueuses telles que celles du nez, de la gorge et des bronches, par exemple sous forme d'un aérosol contenant de petites particules d'un composé de l'invention dans une solution à pulvériser ou sous forme d'une poudre sèche.

  
La quantité des nouveaux composés que l'on administre varie et peut être une quantité efficace quelconque. Selon le patient, l'affection à traiter et le mode d'administration, la quantité du nouveau composé à administrer peut varier dans une gamme étendue, la quantité efficace étant de préférence sous une forme d'administration unitaire. Lorsqu'on

  
 <EMI ID=34.1> 

  
périphérique irréversible de la décarboxylase des aminoacides aromatiques, ou une inhibition centrale de la mono-amino-oxydase, la quantité efficace

  
de composé à administrer varie entre 0,1 mg/kg et 100 mg/kg de poids corporel du patient par dose et de préférence d'environ 5 à 25 mg/kg peur obtenir l'effet désiré. Par exemple, on peut obtenir l'effet désiré par administration d'une dose unitaire telle que par exemple un comprimé contenant

  
10 à 250 mg d'un nouveau composé de l'invention en une à quatre prises journalières. Lorsqu'on administre les composés de formule générale I pour obtenir une inhibition centrale irréversible de la décarboxylase des aminoacides aromatiques ou de la dihydroxy-3,4 phénylalanine-décarboxylase, la quantité efficace du composé à administrer varie entre environ 100 mg/kg et 500 mg/kg de poids corporel du patient par jour et de préférence entre environ 150 mg/kg et 300 mg/kg. Par exemple, on peut obtenir l'effet central désiré par administration d'une forme unitaire telle que par exemple un comprimé contenant environ 350 mg à 500 mg d'un nouveau composé de l'invention, en une à quatre prises journalières.

  
On entend ici par patients, des animaux à sang chaud tels que des mammifères, par exemple des chats, des chiens, des rata, des souris, des cobayes, des moutons, des chevaux, des bovins et l'homme.

  
Les formes unitaires solides d'administration peuvent être classiques. Ainsi, une forme solide peut être une capsule de gélatine ordinaire renfermant un nouveau composé de l'invention et un support, par exemple un lubrifiant et des charges inertes telles que du lactose, du saccharose et de l'amidon de mais. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, on façonne les nouveaux composés en comprimés avec des bases classiques telles que du lactose, du saccharose ou de l'amidon de mais

  
en combinaison avec des liants tels que la gomme arabique, l'amidon de mais ou la gélatine, des agents de désintégration tels que l'amidon de mats, l'amidon de pomme de terre ou l'acide alginique et des lubrifiants tels que l'acide stéarique ou le stéarate de magnésium.

  
Pour l'administration parentérale les composés peuvent être sous forme d'une solution ou d'une suspension injectables du composé dans un diluant convenant en physiologie avec un support pharmaceutique qui peut être un liquide stérile tel que l'eau ou des huiles, en présence ou non d'un agent tensioactif et d'autres adjuvants convenant en pharmacie On peut citer comme exemples d'huiles utiles dans ces préparations, les huiles dérivant du pétrole, les huiles animales, les huiles végétales et les huiles synthétiques, telles que l'huile d'arachide, l'huile de soja

  
et l'huile minérale. On préfère en général comme supports liquides, et en particulier dans le cas des solutions injectables, l'eau, le soluté salé, les solutions aqueuses de glucose ou de sucres apparentés, l'éthanol et

  
des glycol. tels que le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol. 

  
On peut administrer les composés sous forme d'une injection à effet retard ou d'un implant permettant une libération lente de l'ingrédient actif. On peut façonner l'ingrédient actif en implants

  
ou en petits cylindres destinés à l'implantation sous-cutanée ou intramusculaire. Les implants peuvent renfermer des matières inertes telles

  
que des polymères biodégradables ou des silicones synthétiques, par exemple du Silastic, qui est un caoutchouc de silicone fabriqué par Dow-Corning Corporation.

  
Pour utiliser les nouveaux composés de l'invention sous forme d'aérosols, on peut les conditionner en solution ou en suspension dans des récipients sous pression pour distribution d'aérosols avec un propulseur, par exemple un hydrocarbure comme le propane, le butane ou l'isobutane, ou le dioxyde de carbone ou l'azote, ou d'autres propulseurs n'altérant pas l'environnement avec,s'il est nécessaire ou souhaitable, des adjuvants habituels tels que des cosolvants et des agents mouillants. On peut administrer également les composés sous une forme non comprimée avec un nébuliseur ou un atomiseur.

  
Cooemie précédemment indiqué, les composés de formule

  
 <EMI ID=35.1> 

  
de la L-DOPA exogène, auquel cas, on peut administrer des compositions

  
 <EMI ID=36.1> 

  
deux ingrédients actifs dans une seule composition pharmaceutique. Dans les deux modes d'administration, le rapport du composé de formule géné-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
binée peut renfermer une portion interne contenant de la L-DOPA et une portion externe contenant un composé de formule générale I, chaque ingrédient actif étant sous forme d'une composition appropriée. On peut, pour préparer une composition combinée particulièrement appropriée, comprimer de la L-DOPA éventuellement avec des supports appropriés pour former un noyau et enrober ce noyau d'un revêtement résistant au suc gastrique, puis appliquer sur le noyau revêtu une couche externe contenant un composé de

  
 <EMI ID=38.1> 

  
utilise une telle composition combinée, l'inhibiteur de la décarboxylase, c'est-à-dire le composé de formule générale I, est libéré de préférence 30 à 60 min avant la L-DOPA. On peut former le revêtement avec une solution non aqueuse de glycérides ou d'un polymère insoluble dans l'eau tel que l'acétate d'éthyle ou l'acétate-phtalate de cellulose. On peut également  <EMI ID=39.1> 

  
délitage entérique constitué d'un mélange de gomme-laques et de dérivés de gomme-laques et d'acétate-phtalata de cellulose.

  
On trouvera ci-après des exemples de compositions pharmaceutiques appropriées.

  
En plus de leur emploi comme agents pharmacologiques, les

  
 <EMI ID=40.1> 

  
également utiles comme intermédiaires pour la préparation d'antibiotiques de type céphalosporine correspondant à la formule générale II suivante :

  

 <EMI ID=41.1> 


  
 <EMI ID=42.1> 

  
acétoxy.

  
Les composés de formule générale II et leurs sels convenant en pharmacie ainsi que leurs isomères optiques individuels sont de nouveaux composés utiles comme antibiotiques et on peut les administrer comme les nombreux dérivés de la céphalosporine connus, par exemple la céphalexine,

  
 <EMI ID=43.1> 

  
formule générale II, leurs sels convenant en pharmacie et leurs isomères, isolément ou sous forme de préparations pharmaceutiques, par voie orale, parentérale ou locale, à des animaux à sang chaud, c'est-à-dire des oiseaux et des mammifères, par exemple des chats, des chiens, des bovins, des

  
 <EMI ID=44.1> 

  
peut administrer les composés sous forme de comprimés, de capsules ou de pilules ou sous forme d'élixirs ou de suspensions. Pour l'administration parentérale, on préfère utiliser les composés sous forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres matières dissoutes, par exemple  <EMI ID=45.1> 

  
Pour l'administration locale, on peut incorporer les composés de formule générale II et leurs sels et isomères à des crèmes ou des pommades.

  
On peut citer comme exemples de bactéries contre lesquelles les composés de formule générale II, leurs sels convenant en pharmacie et leurs isomères optiques individuels sont actifs, Staphylococcus

  
 <EMI ID=46.1> 

  
moniae et Streptococcus pyogenes.

  
On peut citer comme sels d'addition d'acides non toxiques convenant en pharmacie des composés de formule générale II, les sels formés par addition d'acides minéraux tels que par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, sulfamates et phosphates et les sels formés par addition d'acides organiques tels que par exemple les maléates, acétates, citrates, oxalates, succinates, benzoates, tartrates, fumarates, malates 

  
et ascorbates. On peut former les sels de façon classique.

  
On peut citer comme exemples de dérivés de céphalosporine représentés par la formule générale II, l'acide ((((difluorométhyl-1
(hydroxy-3 phényl)-2 éthyl)aminométhyl)-4 phényl)acétylamino)-7 acétoxyméthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 et l'acide ((((difluorométhyl-1 (dihydroxy-3,4 phényl)-2 éthyl)aminométhyl)-4 phényl)acétylamino)-7 acétoxyméthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2.

  
Pour préparer les composés de formule générale II, on

  
fait réagir un composé de formule :

  

 <EMI ID=47.1> 


  
Formule III

  
où IL et M ont les significations indiquées dans la formule II, ces composés étant préparés comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
 <EMI ID=48.1>  atome d'hydrogène. On effectue généralement la réaction dans un solvant tel qu'un alcool inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'alcool isopropylique, ou le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide ou des mélanges aqueux de ces solvants. La température de la réaction peut varier entre environ 0[deg.]C et 125[deg.]C et la durée de réaction peut varier entre environ 0,5 heure et 24 heures. Après la réaction de solvolyse, on élimine le groupe protecteur du radical amino par hydrolyse acide et on isole les produits de type céphalosporine selon des techniques classiques.

  
Pour préparer les composés de formule générale I où Y représente -CH2F ou -CHF2, R représente un atome d'hydrogène, les deux

  
 <EMI ID=49.1>  radical méthyle et que RS est autre que -NY Y par réduction d'un dérivé de type phényl halogénométhylcétone convenablement substitué représenté par la formule IV ci-après, pour former l'alcool correspondant que l'on traite avec un équivalent d'un imide tel que le phtalimide, le succinimide ou le maléimide 1,1 équivalent d'une phosphine, par exemple la triphénylphosphine, ou d'une trialkylphosphine telle que la tributylphosphine, et 1,1 équivalent d'azodicarboxylate de diéthyle dans un solvant constitué par exemple par un éther comme l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le p-dioxanne, le benzène ou le diméthoxyéthane, entre environ 0 et 100[deg.]C, de préférence à environ 25[deg.]C, pendant environ 0,5 heure et 24 heures, sous atmosphère inerte par exemple d'azote ou d'argon,

   puis hydrolyse du dérivé de type imido ainsi obtenu en l'amine libre.

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1>  

TABLEAU II

  

 <EMI ID=52.1> 
 

  
TABLEAU II (suite)

  

 <EMI ID=53.1> 


  
On réduit les cétones de formule IV en l'alcool correspondant par voit chimique en utilisant par exemple 1 à 10 équivalents d'un agent réducteur constitué d'un hydrure métallique tel que le borohydrure de sodium, la borohydrure de lithium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium, le borane ou le diméthylthioborane ou par voie catalytique en utilisant par exemple le nickel de Raney, le rhodium, le charbon palladié ou l'oxyde de platine. La durée globale de réaction

  
varie entre environ 10 min et 24 heures et la température varie entre environ -40 et 100[deg.]C, selon l'agent réducteur utilisé. Lorsqu'on effectua une réduction chimique, la durée de réaction varie généralement entre environ 10 min et 24 heures et les températures varient entre environ -40 et 65[deg.]C. Des solvants convenant à la réduction chimique des composés de formule générale IV sont des alcools inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol ou des éthers tels que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne. Lorsqu'on effectue la réduction catalytique, la durée de réaction varie entre environ 1 heure et 24 heures, la température de réaction varie entre environ 25[deg.]C et 100[deg.]C et la pression varie entre 1 et 120 bars.

   Des solvants convenant à la réduction catalytique des composés de formule générale IV sont des alcools inférieurs tels que par exemple le méthanol ou l'éthanol, l'acide acétique ou l'acétate d'éthyle. On préfère effectuer

  
la réduction chimique.

  
Pour effectuer l'hydrolyse conduisant à l'amine et éliminant les groupes protecteurs du cycle, on utilise un acide minéral fort, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique ou un acide organique tel que par exemple l'acide toluènesulfonique ou l'acide trifluoroacétique dans l'eau, à la température de reflux, pendant environ 4 à 48 heures, ou on utilise par exemple 1 à 3 équivalents d'hydrazine, de méthylhydrazine ou de méthylamine, à une température comprise antre environ 25[deg.]C et la température de reflux, pendant environ 1 à 12 heurta, après quoi, on traite avec un acide minéral fort ou un acide organique, comme précédemment décrit, ou on effectue une hydrogénolyae du groupe protecteur lorsque celle-ci est appropriée.

  
Comme précédemment indiqué, on peut utiliser dans la réaction des trialkylphosphines telles que la tributylphosphine. Le terme alkyle désigne un radical alkyle comportant. 1 à 10 atomes de carbone. Les trialkylphosphines sont connues dans l'art ou peuvent être obtenues selon des procédés bien connus.

  
On peut également, pour préparer les composés de formule I où Y représente -CHF2, IL représente un atome d'hydrogène, les deux sym-

  
 <EMI ID=54.1>   <EMI ID=55.1>  diester alkylique inférieur de l'acide malonique, c'est-à-dire un composé de formule:

  

 <EMI ID=56.1> 


  
où chacun des radicaux alkyles, qui peuvent être identiques ou différents, est un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tert-butyle ou butyle, avec une base forte telle que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le tert-butylate de potassium, l'acétylure de lithium, le carbure de lithium, l'amidure de sodium, l'amidure de lithium, l'hexaméthyldisilazane de lithium ou de sodium, un alcoolate de sodium ou de potassium tel que le méthylate ou l'éthylate, ou l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant protique tel que des alcools inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol, ou dans un solvant aprotique tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le benzène, l'éthylèneglycol, l'éther éthylique, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphorotriamide,

   pour former un carbanion que l'on traite avec un réactif d'alkylation de formule :

  

 <EMI ID=57.1> 


  
 <EMI ID=58.1> 

  
lation à des températures comprises entre environ -30[deg.]C et la température de reflux du solvant et la durée de réaction varie entre environ 0,5 heure et 24 heures. On traite le diester malonique alkylê ainsi obtenu avec

  
une base telle qu'un hydrure métallique, par exemple l'hydrure de sodium ou l'hydrure de potassium, l'amidure de sodium ou l'amidure de lithium,  <EMI ID=59.1> 

  
de sodium, l'acétylure de lithium ou le carbure de 'lithium, dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofursnne, l'éther éthylique, le diméthoxyéthane, le benzène, l'hexaméthylphosphoramide (HMPA) ou le diméthylsulfoxyde, puis on traite avec un réactif d'alkylation de type halogénodifluorométhane, tel que le chlorodifluorométhane, le bromodifluorométhane ou le difluoroiodométhane. On effectue la réaction à une température comprise entre environ -20 et 60[deg.]C, la température préférée étant d'environ 25[deg.]C et la durée de réaction variant entre environ 15 min et 24 heures. On traite le dérivé difluorométhylique avec un acide minéral fort, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, dans l'eau ou un acide organique fort, par exemple l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide trifluorométhylacétique dans l'eau, à des températures d'environ

  
 <EMI ID=60.1> 

  
lorsqu'un des radicaux alkyliques inférieurs de l'ester est le radical tert-butyle, traiter le dérivé difluorométhylique avec l'acide trifluorométhylacétique à environ 25*C pendant 1 heure, puis concentrer sous pression réduite pour obtenir le mono-ester de l'acide difluorométhylmalonique de formule :

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
tableau II ci-dessus et -le radical alkyle inférieur a la même signification que précédemment, si ce n'eat qu'il ne représente pas un radical tertbutyle. On décarboxyle le mono-ester de l'acide difluorométhylmalonique par traitement avec un acide organique, par exemple l'acide acétique ou l'acide propionique, à des températures d'environ 100[deg.]C à 160[deg.]C, pendant environ 1 à 24 heures. On préfère décarboxyler le mono-ester par traitement avec l'acide acétique à environ 130[deg.]C pendant 12 heures, puis concentrer sous pression réduite pour obtenir l'ester alkylique inférieur de

  
 <EMI ID=63.1>  l'en hydrolyse avec un acide minéral fort, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou un acide organique tel que l'acide

  
 <EMI ID=64.1> 

  
une température pouvant atteindre la température de reflux du solvant, pendant environ 1 à 24 heures. On transforme l'acide libre en l'amine correspondante dans les conditions de la réaction de Schmidt ou de Curtius, comme décrit par exemple dans Organic Réactions, Vol, III, respectivement pages 308 et 338. Dans les conditions de la réaction de Schmidt, on

  
traite l'acide libre avec l'acide azothydrique pendant environ 1 à 24 heures

  
 <EMI ID=65.1> 

  
de Curtius, on traite l'acide libre avec un halogénure de thionyle, par exemple le chlorure de thionyle, à la température de reflux, pendant environ 1 à 4 heures, ou on traite le sel de sodium de l'acide avec le chlorure d'oxalyle pour obtenir le chlorure d'acide correspondant que l'on

  
 <EMI ID=66.1> 

  
après quoi, on effectue une hydrolyse acide avec un acide minéral fort,

  
par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou un acide organique tel que l'acide p-toluèneaulfonique, pendant environ 1 à 24 heures,

  
 <EMI ID=67.1> 

  
Pour préparer les composés de formule I où Y représente F3C-, R représente un atome d'hydrogène, les deux symboles R- et R4 représentent OR.., où R représente un atome d'hydrogène, ou les deux symboles

  
 <EMI ID=68.1> 

  
méthyle et R est autre que -NY2Y3, on traite une cétone de formule :

  

 <EMI ID=69.1> 


  
 <EMI ID=70.1> 

  
indiquées dans le tableau II ci-dessus, avec un sel d'hydroxylamine tel que le chlorhydrate ou le sulfate, dans des solvants constitués d'un

  
alcool inférieur ou dans l'eau, ou dans une combinaison solvante constituée d'un alcool inférieur et d'eau, en présence d'une base minérale

  
telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou l'acétate de sodium

  
ou d'une base organique telle que la pyridine, pendant environ 1 à 8 heures, à des températures d'environ 20 à 100[deg.]C, pour obtenir l'oxime correspondante que l'on réduit en l'amine avec par exemple de l'hydrure de lithium

  
et d'aluminium, par exemple dans des éthers tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le borohydrure de sodium dans par exemple des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol ou le tert-butanol,

  
le zinc et l'acide acétique, le sodium et le méthanol dans l'ammoniac liquide, ou par réduction catalytique avec par exemple du charbon palladié, du

  
nickel de Raney ou de l'oxyde de platine comme catalyseur dans un solvant

  
tel qu'un alcool comme le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique ou

  
le tert-butanol ou leurs mélanges avec l'eau, ou l'acétate d'éthyle. On effectue la réaction de réduction à des températures comprises entre envi-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
varie entre environ 0,5 et 8 heures selon le réactif de réduction utilisé, comme il est bien connu dans l'art. On peut également transformer la cétone de formule VIII en l'amine correspondante par alkylation réductrice ou amination avec un excès d'ammoniac et un catalyseur tel que le platine, le nickel de Raney ou le palladium dans des solvants constitués d'alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol ou le tert-butanol ou d'éthers tels que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne ou leurs mélanges avec

  
 <EMI ID=72.1> 

  
à 150[deg.]C, sous une pression élevée, par exemple d'environ 52 à 138 bars. Ces procédés sont généralement connus dans l'art. On peut par exemple consulter

  
 <EMI ID=73.1> 

  
et A. Burger, J. Pharm. Sci. 56, 970 (1967).

  
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
l'acide bromhydrique dans l'eau ou l'acide acétique, à une température d'environ 25[deg.]C à 125[deg.]C pendant environ 4 à 24 heures.

  
 <EMI ID=76.1>   <EMI ID=77.1> 

  
comportant 1 à 8 atomes de carbone, on alkyle les composés correspondants,

  
 <EMI ID=78.1> 

  
portant 1 à 8 atomes de carbone et X représente un radical halogéno, par exemple bromo ou iodo, dans un solvant constitué d'un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol eu des solvants hydrocarbonés tels que le benzène ou le toluène, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine ou dans un solvant aprotique tel que le diméthyl-

  
 <EMI ID=79.1> 

  
la réaction d'alkylation on protège le radical a-amino de la matière de départ hydroxy-substituée avec un groupe protecteur approprié tel qu'un groupe tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle que l'on élimine ensuite par hydrogénolyse ou par traitement avec un acide tel que l'acide trifluoroacétique. Les halogénures d'alkyle utilisés dans ce procédé sont connus dans l'art ou peuvent être préparés selon des procédés bien connus dans l'art.

  
 <EMI ID=80.1> 

  
le fragment alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone et est droit ou ramifié, benzoyle ou phénylalkylènecarbonyle dont le fragment alkylène est droit

  
ou ramifié et comporte 1 à 6 atomes de carbone, on traite les dérivés

  
 <EMI ID=81.1> 

  
représente un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, phényle ou phénylalkylène dont le fragment alkylène est droit ou ramifié et comporte 1 à 6 atomes de carbone, en présence d'une base organique telle que la pyridine, la quinoléine ou la triêthylamine, cette base servant de solvant, pendant environ 1 à 24 heures, à une température d'environ 25[deg.]C à 100[deg.]C, sous réserve qu'avant la réaction, on protège le radical a-amino de la matière de départ hydroxy-substituée avec un groupe de blocage approprié tel qu'un groupe tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle que l'on élimine ensuite par traitement avec un acide, par exemple l'acide trifluoroacétique et hydrogénolyse.

   L'anhydride d'acide et l'halogénure d'acide que l'on utilise comme composés réagissants dans ce procédé sont connus dans l'art ou peuvent être préparés à partir des acides appropriés, selon des procédés bien connus dans l'art.

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
nablement protégé. Pour protéger le radical amino libre de la matière de départ, on traite par exemple avec un haloformiate d'alkyle inférieur tel que le chloroformiate de méthyle, un haloformiate d'aryle tel que le chloro-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
que le chlorure d'acétyle ou le chlorure de propionyle, ou un halogénure d'acide aromatique tel que le chlorure de benzyle, selon des procédés bien connus dans l'art. Pour effectuer la réduction, on utilise des métaux tels que le zinc ou l'étain et un acide, par exemple le zinc et l'acide acétique ou on peut utiliser le zinc et un alcool inférieur tel que l'éthanol. Les durées de réaction varient entre environ 1 et 24 heures et la température

  
 <EMI ID=85.1> 

  
chacun des symboles Y2 et Y3 représente un atome d'hydrogène, et on peut alkyler ces composés en les dérivés correspondants où Y2 et Y3 représentent un radical alkyle inférieur par traitement par exemple avec un mélange

  
de borane et de cyanure de sodium et du formaldéhyde dans un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, pendant environ 2 à 48 heures, à

  
 <EMI ID=86.1> 

  
de l'amine par hydrolyse acide, par exemple par traitement avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique, à reflux pendant environ 4 à
24 heures.

  
 <EMI ID=87.1> 

  
représente un radical alkylcarbonyle dont le fragment alkyle est droit

  
ou ramifié et comporte 1 à 4 atomes de carbone, on traite les dérivés cor-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
ramifié comportant 1 à 4 atome de carbone, dans l'eau en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium ou le borate de sodium, à une tempé-

  
 <EMI ID=89.1>  

  
Pour préparer les composés de formule générale I où R  représente un radical alcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy est droit

  
ou ramifié et comporte 1 à 4 atomes de carbone, on traite le dérivé corres-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
q

  
de formule halogéno-C-OR où le radical halogéno est un radical chloro

  
 <EMI ID=91.1> 

  
à 4 atomes de carbone, dans l'eau en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium ou le borate de sodium, à une température d'environ 0*C à 25[deg.]C, pendant environ 0,5 à 6 heures.

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, benzyle

  
 <EMI ID=94.1> 

  
atome d'hydrogène avec un acide de formule HOOC-CH-R, ou un anhydride cor-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
respondant dont le radical amino est protégé par un groupe de blocage appro-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
la signification précédemment indiquée, dans un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme et en

  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
on effectue une hydrolyse acide pour éliminer les groupes protecteurs.

  
On peut séparer les isomères optiques individuels des

  
 <EMI ID=100.1> 

  
utilisant un sel de l'acide (+) ou (-)-binaphtylphosphorique selon le procédé de R. Viterbo et coll., Tetrahedron Letters 48, 4617 (1971). On peut également utiliser d'autres agents de dédoublement tels que l'acide (+)-eauphosulfonique-10. On peut obtenir les isomères optiques individuels des

  
 <EMI ID=101.1> 

  
demment décrit pour le racémate, en partant de l'amine dédoublée.

  
Pour préparer les composés de formule générale.IV où Y représente FCH2-, on traite un dérivé de type benzyl substitué-méthylcétone de formule : 

  

 <EMI ID=102.1> 


  
 <EMI ID=103.1> 

  
halogéno, par exemple chloro, bromo ou iodo, mésylate, tosylate, trifluorométhylsulfonique ou trifluoroacétate, avec un réactif de fluoration approprié tel que le fluorure de potassium, le fluorure d'argent, le fluorure

  
de césium, le fluorure de thallium ou le fluorure de tétrabutyl-ammonium dans un solvant approprié tel que le diméthoxyéthane, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'éthylèneglycol, l'acétonitrile, l'acétone, le

  
 <EMI ID=104.1> 

  
pendant environ 2 à 48 heures. Le radical labile R16 dans la formule IX peut être également un radical diazo, auquel cas le réactif de fluoration utilisé est un mélange d'acide fluorhydrique et de pyridine. Des solvants

  
 <EMI ID=105.1> 

  
sont des solvants aprotiques tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne et le pentane et les durées de réaction varient entre environ

  
30 min et 24 heures à une température d'environ -20[deg.]C à 65[deg.]C. Par exemple, on ajoute un dérivé approprié de type diazocétone, c'est-à-dire un composé de formule IX où R16 représente un radical diazo, dans un solvant aprotique

  
 <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
la glace. On sépare la phase organique, on la lave avec une base, par exemple le bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir un dérivé de type benzylfluorométhylcétone convenablement substitué de formule IV.

  
On obtient les dérivés de type diazocétone, c'est-à-dire

  
 <EMI ID=108.1> 

  
de l'halogénure d'acide correspondant, c'est-à-dire d'un halogénure de phényl-2 acétyle convenablement substitué dont l'halogénure peut être

  
par exemple le chlorure, par addition lente de cet halogénure d'acide dans un sole vant aprotique approprié tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le pentane, l'hexane, le benzène, le diméthoxyéthane ou le dioxanne, à une solution de diazométhane refroidie à environ -40[deg.]C à 20[deg.]C dans l'éther, puis agitation énergique à environ 25[deg.]C pendant environ 1 à

  
24 heures. On peut isoler le dérivé de type diazocétone ainsi obtenu

  
selon des procédés classiques, par exemple évaporation du solvant avec purification par recristallisation ou par chromatographie ou par traitement sans isolement avec un réactif de fluoration approprié, comme précédemment décrit.

  
On peut également utiliser le dérivé de type diazocétone convenablement substitué précédemment décrit pour préparer des composés

  
de formule IX où R16 représente par exemple un radical halogéno, mésylate, tosylate, trifluorométhylsulfonate ou trifluoroacétate, selon des procédés généralement connus dans l'art. Pour obtenir.les composés de formule géné-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
un radical diazo, dans un solvant aprotique approprié, respectivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, d'acide bromhydrique ou d'acide

  
 <EMI ID=110.1> 

  
radical mésylate, tosylate, trifluorométhylsulfonate ou trifluoroacétate, on traite le dérivé de type diazocétone correspondant, c'est-à-dire un

  
 <EMI ID=111.1> 

  
un solvant aprotique approprié avec de l'acide sulfurique dilué pour obtenir le dérivé de type cétone benzylméthanolique que l'on estérifie avec un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide dérivant de l'acide méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. trifluorométhylsulfonique ou trifluoroacétique.

  
On obtient les halogénures de phényl-2 acétyle convenablement substitués utilisés pour préparer les dérivés do type diazocétone

  
 <EMI ID=112.1> 

  
à partir des acides correspondants, par exemple par traitement avec le chlorure de thionyle dans un solvant aprotique tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le benzène ou le dichlorométhane, à une température

  
 <EMI ID=113.1> 

  
environ 1 à 24 heures. Sinon, on peut traiter un équivalent de l'acide correspondant avec un équivalent de chlorure d'oxalyle dans un solvant apro-

  
 <EMI ID=114.1>  pendant environ 1 à 24 heures. Les dérivés de type acide phényl-2 acétique convenablement substitués que l'on utilise comme précédemment décrit sont connus dans l'art ou peuvent être obtenus par hydrolyse acide ou basique d'un benzylnitrile convenablement substitué selon des procédés bien

  
connus dans l'art. Les benzylnitriles convenablement substitués sont connus dans l'art ou peuvent être préparés par traitement de l'halogénure de benzyle correspondant, par exemple du chlorure, avec le cyanure de potassium ou le cyanure de sodium dans un solvant aprotique tel que l'éthanol, le diméthoxyéthane, l'eau ou le glycol ou un solvant aprotique tel que l'éther éthylique, le benzène, l'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'acétamide ou le diméthylacétamide, pendant environ 1 à 48 heures, à une température d'environ 0[deg.]C à 150[deg.]C. Les halogénures

  
de benzyle convenablement substitués sont connus dans l'art ou peuvent

  
être préparés à partir de dérivés de type acide benzolque ou benzaldéhyde convenablement substitués qui sont connus dans l'art. Par exemple, on

  
peut préparer les halogénures de benzyle à partir du benzaldéhyde correspondant par réduction par le borohydrure de sodium, l'hydrure de lithium

  
et d'aluminium ou par réduction catalytique ou à partir de l'ester benzolque correspondant par réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium ou

  
le borane ou réduction du dérivé d'acide benzolque correspondant par l'hydure de lithium et d'aluminium et traitement du dérivé de type alcool benzylique ainsi formé par exemple avec le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore.

  
On prépare de la façon suivante les composés de formule générale IV où Y représente -CHF2. On traite de façon connue l'aminoacétonitrile avec un composé carbonylé pour former une base de Schiff

  
de formule développée :

  

 <EMI ID=115.1> 


  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
représente un radical phényle ou alkyle droit ou ramifié comportant 1 à  <EMI ID=118.1> 

  
n est un nombre entier de 3 à 5. On peut citer comma exemples de radicaux

  
 <EMI ID=119.1> 

  
peuvent représenter les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, hexyle, octyle et néopentyle.

  
Plus particulièrement (a), lorsque R. représente un atome d'hydrogène, on traite l'amino-acétooitrile avec le benzaldéhyde ou un alcanal comportant 1 à 9 atomes de carbone et qui est droit ou ramifié, par exemple le propanal-1, le butanal-1, le diméthyl-2,2 propanal-1 ou le

  
 <EMI ID=120.1> 

  
traite l'amino-acétonitrile par la benzophénone ou une phénylalkylcétone dont le fragment alkyle comporta 1 à 8 atomes de carbone et est droit ou ramifié, par exemple le phénylméthylcétone, la phényléthylcétone, la phényl-

  
 <EMI ID=121.1> 

  
8 atomes de carbone, on traite l'amino-acétonitrile avec une dialkylcétone dont chaque fragment alkyle comporte 1 à 8 atomes de carbone et est droit ou ramifié, par exemple la diméthylisopropylcétone, la dibutylcétone ou

  
la méthyl tert-butylcétone. Les composés carbonylés sont connus dans l'art ou peuvent être préparés selon des-procédés bien connus dans l'art.

  
Lorsque R. représente un radical méthoxy ou éthoxy, on fait réagir l'amino-acétonitrile avec un halogénure de benzoyle, par exemple

  
 <EMI ID=122.1> 

  
ou ramifié tel que le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de butyryle, le chlorure de tert-butyryle, le chlorure de diéthyl-2,2 butyryle ou le chlorure de valéryle à 0[deg.]C dans l'éther, le chlorure de méthylène, le méthylformamide, le méthylacétamide ou le chlorobenzène, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine, puis on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à environ
25*C pendant 1 heure. On combine le dérivé de type amide obtenu avec un réactif d'alkylation tel que le fluorosulfonate de méthyle, le sulfate de

  
 <EMI ID=123.1> 

  
fluorophosphate de triméthyl-oxonium, lorsque Rb est le radical méthoxy,

  
ou le tétrafluoroborate de triéthyloxonium lorsque Rb représente le radical éthoxy, à environ 25*C dans un solvant hydrocarboné chloré tel que le chlo- <EMI ID=124.1> 

  
que la triéthylamine ou la pyridine, puis on extrait la solution avec de l'eau salée et on isole le produit.

  
 <EMI ID=125.1> 

  
comportant 5 à 7 atomes de carbone, on traite l'amino-acétonitrile avec une alcanone cyclique choisie parmi la cyclopentanone, la cyclohexanone et la cycloheptanone pour former une base de Schiff selon des procédés généralement connus dans l'art.

  
On traite un équivalent de la base de Schiff ainsi formée avec un équivalent d'une base forte telle q'un alkyl-lithium comme le butyl-lithium ou le phényl-lithium, un dialkylamidure de lithium, par

  
 <EMI ID=126.1> 

  
butylate de potassium, l'amidure de sodium, des hydrures métalliques tels que l'hydrure de sodium, des amines tertiaires telles que le triéthylamine, l'acétylure de. lithium ou l'acétylure de dilithium, l'hexaméthyldisilazane de sodium ou de lithium, puis on traite avec un réactif d'alkylation de formule VI précédemment décrit. Le réactif d'alkylation peut être contenu dans un solvant aprotique, par exemple le benzène, l'éther, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphorotriamide, l'éther diéthylique de l'éthylèneglycol ou le diméthoxyéthane. La durée de réaction varie entre environ 0,5 heure et 24 heures et la température varie entre environ -120[deg.]C et 65[deg.]C.

  
On traite la base de Schiff alkylée ainsi obtenue avec une base forte pour produire un carbanion que l'on traite avec un réactif d'alkylation halométhylé approprié, après quoi on effectue une hydrolyse acide. Les bases fortes appropriées que l'on peut utiliser sont celles qui enlèvent un proton de l'atome de carbone a par rapport à la fonction nitrile, telles que celles précitées. Des réactifs d'alkylation halométhylés appropriés que l'on peut utiliser sont le chlorodifluorométhane,

  
le bromodifluorométhane ou le difluoro-iodométhane. On peut effectuer la réaction dans un solvant aprotique, par exemple le benzène, le toluène, des éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphorotriamide. La température de réaction peut varier entre environ -120[deg.]C et 65[deg.]C et elle est de préférence de 40[deg.]C et la durée de réaction peut varier entre environ 0,5 heure et 24 heures. 

  
On traite le dérivé difluorométhylé avec un léger

  
 <EMI ID=127.1> 

  
drofuranne ou l'éther éthylique, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone ou des alcools inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol. On effectue

  
la réaction à une température d'environ 0"C à la température de reflux

  
du solvant, pendant environ 1 à 72 heurea, pour former le dérivé de type nitrile à radical amino libre que l'on hydrolyse dans la cétone appropriée de formule IV. On effectue de préférence l'hydrolyse dans des solvants constitués d'alcools inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol contenant

  
 <EMI ID=128.1> 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
un acide aqueux dilué, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfu-

  
 <EMI ID=130.1> 

  
24 heures.

  
Pour préparer les composés de formule générale VIII, on traite un composé de formule :

  

 <EMI ID=131.1> 


  
 <EMI ID=132.1> 

  
thoxyéthane, pendant environ 10 min à 48 heures. On lave au solvant le précipité formé par refroidissement et on le recristallise avec par exemple de l'acétate d'éthyle, de l'acétonitrile ou un alcool inférieur pour obtenir le sel de benzylphoaphonium convenablement substitué. On peut également obtenir le sel de benzylphosphonium convenablement substitué par traitement d'un alcool benzylique convenablement substitué avec un sel de tri-

  
 <EMI ID=133.1>  généralement les mêmes conditions réactionnelles que précédemment. On

  
 <EMI ID=134.1> 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
l'ammoniac liquide et on ajoute une quantité catalytique de nitrate ferrique en agitant pendant environ 10 min à 3 heures, puis on évapore l'ammoniac sous une atmosphère inerte telle que de l'azote ou de l'argon. On ajoute un solvant approprié tel que le benzène, le toluène, l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane et on recueille le benzylidènephosphorane produit. On traite le benzylidènephosphorane avec un ester tel qu'un ester alkylique inférieur, par exemple un ester méthylique, éthylique, propylique, isopropylique ou butylique ou l'acide trifluoroacétique dans un solvant tel que le benzène, le toluène, l'éther

  
 <EMI ID=136.1> 

  
prise entre environ 0*C et la température de reflux du solvant, pendant environ 30 min à 24 heures, puis on concentre le mélange réactionnel et

  
on le distille pour obtenir l'oléfine que l'on traite avec un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ou un acide organique tel que l'acide trifluoroacétique ou l'acide p-toluènesulfonique, en utilisant un cosolvant tel que le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique

  
 <EMI ID=137.1> 

  
quantité d'acide utilisée peut aller d'une quantité catalytique à un acide concentré. La préparation des composés de formule VIII comme précédemment

  
 <EMI ID=138.1> 

  
Int. Ed. 1966, page 308.

  
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants.

  
 <EMI ID=139.1> 

  
carboxylique-2.

  
 <EMI ID=140.1> 

  
 <EMI ID=141.1>  en utilisant comme éluânt un mélange de benzène et d'acétone pour obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 2

  
Cet exemple illustre une composition pour capsules de gélatine dure :

  

 <EMI ID=142.1> 


  
Pour préparer cette composition, on fait passer les poudres sèches (a) et (b) à travers un tamis à mailles fines, puis on mélange soigneusement. On remplit de la poudre des capsules de gélatine dure avec une charge nette de 115 mg par capsule.

  
EXEMPLE 3

  
Cet exemple illustre une composition pour comprimés :

  

 <EMI ID=143.1> 


  
On mélange le lactose, le composé (a) et une partie de l'amidon et on granule avec de l'empois d'amidon, puis on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. On façonne le mélange

  
 <EMI ID=144.1> 

EXEMPLE 4

  
Cet exemple illustre une composition en suspension injectable sous un volume de 1 ml convenant pour l'injection intramusculaire :

  

 <EMI ID=145.1> 


  
 <EMI ID=146.1>  traite à l'autoclave pendant 20 min à 121[deg.]C. Chaque ampoule contient
10 mg du nouveau composé (a) par cillilitre.

EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=147.1> 

  
à goutte en 45 min une solution de 3,12 g (14,5 millimoles) de chlorure de diméthcxy-3,4 phénylacétyle dans 60 ml d'éther. Après 1,5 heure d'agitation à 25[deg.]C, on ajoute le mélange réactionnel à une solution d'acide fluorhydrique et de pyridine préalablement refroidie à 0[deg.]C. On agite la

  
 <EMI ID=148.1> 

  
150 g de glace. On sépare la phase organique, on lave avec du bicarbonate

  
de sodium (pH 8), puis de l'eau salée et on sèche sur sulfate de magnésium. On concentre le mélange sous pression réduite pour obtenir la (diméthoxy-3,4 benzyl)fluorométhylcétone sous forme d'une huile.

  
(B) On traite une solution de (diméthoxy-3,4 benzyl)fluorométhylcétone dans 25 ml de méthanol refroidie à -10[deg.]C avec 300 mg de borohydrure de sodium. Après 2 heures entre -10[deg.]C et 0[deg.]C, on neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 6M et on concentre sous vide. On extrait le résidu plusieurs fois par le chloroforme. On évapore le solvant pour obtenir une huile que l'on purifie par distillation sous vide poussé pour obtenir le fluoro-1 (diméthoxy-3,4 phényl)-3 propanol-2. On agite sous azote à 25[deg.]C pendant 20 heures une solution de 2 g' de fluoro-1 (diméthoxy-3,4 phényl)-3 propanol-2, 1,37 g de phtalimide, 1,74 g

  
 <EMI ID=149.1> 

  
25 ml de tétrahydrofuranne, puis on chasse le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans le benzène. On rejette la matière insoluble

  
et on recristallise le résidu semi-solide obtenu après concentration du filtrat sous vide avec un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique pour obtenir le dérivé de type fluorophtalimide. On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution de 1,12 g du dérivé de type fluorophtalimide

  
et 0,18 g d'hydrate d'hydrazine dans 42 ml d'éthanol absolu. Après refroi-

  
 <EMI ID=150.1> 

  
laissa reposer pendant une nuit à O*C, puis on filtre. On concentre le filtrat et on le distille tous vide poussé pour obtenir la fluorométhyl-1

  
 <EMI ID=151.1>  dant 4 heures une solution de 0,32 g de fluorométhyl-1 (diméthoxy-3,4

  
 <EMI ID=152.1> 

  
concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu solide que l'on cristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique pour obtenir le bromhydrate de fluorométhyl-1 (dihydroxy-3,4 phényl)-2 éthylamine ;

  
F. 193[deg.]C.

EXEMPLE 6

  
Benzyldifluorométhylcêtone

  
On ajoute goutte à goutte à -78[deg.]C une solution de 2,880 g
(20 millimoles) de phénylméthylène-imino-acétonitrile dans 10 ml de tétrahydrofuranne à un mélange de 2,438 g (24 millimoles) de diisopropylamine,

  
 <EMI ID=153.1> 

  
agite le mélange pendant 1 heure à -78[deg.]C. On ajoute 3,420 g (20 millimoles) de bromure de benzyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on poursuit l'agi-

  
 <EMI ID=154.1> 

  
l'éther pour obtenir 4,635 g de phénylméthylimino-2 benzènepropanenitrile sous forme d'un solide jaunâtre.

  
 <EMI ID=155.1> 

  
(m, 2H). 

  
On ajoute une solution de 1,170 g (5 millimolea) de

  
 <EMI ID=156.1> 

  
travers la solution pendant 2,5 heures. On chauffe le mélange à 50[deg.]C avant d'ajouter du Freon "22". Par extraction par l'éther et distillation, on isole 0,310 g de difluorométhyl-2 phénylméthylène-imino-2 benzènepropane-

  
 <EMI ID=157.1> 

  
A une solution de 180 mg (0,63 millimole) de difluorométhyl-2 phénylméthylène-imino-2 benzènepropanenitrile dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 71 mg (0,65 millimole) de phénylhydrazine.

  
On agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant 12 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on sépare le mélange brut par chromatographie sur une colonne de 10 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 96/4 d'éther et de benzène pour obtenir l'amino-2 difluoromé-

  
 <EMI ID=158.1>   <EMI ID=159.1> 

EXEMPLE 7

  
Trifluorométhyl (diméthoxy-3,4 benzyl)cétone

  
On chauffe à reflux pendant 2 jours un mélange de

  
20 millimoles de bromure de diméthoxy-3,4 benzyle et 22 millimoles de triphénylphosphine dans 50 ml de benzène. On sépare par filtration le solide qui précipite par refroidissement, on lave au benzène et on sèche sous pression réduite pour obtenir le bromure de (diméthoxy-3,4 benzyl)triphénylphosphonium. A une solution de 100 ml d'ammoniac liquide anhydre,

  
 <EMI ID=160.1> 

  
catalytique de nitrate ferrique. Lorsque la solution bleue de sodium vire

  
au gris, on ajoute 10 g (2 x 10 mole) de bromure de (diméthoxy-3,4 benzyl)triphénylphosphonium finement pulvérisés. Après 15 min d'agitation, on évapore l'ammoniac sous un courant d'azote. On ajoute au résidu 100 ml

  
de benzène anhydre et on porte la solution à ébullition pendant environ

  
10 min sous azote. On sépare le résidu solide par filtration et on ajoute

  
 <EMI ID=161.1> 

  
le Mélange réactionnel à reflux sous azote pendant 12 heures. On concentre le solvant pour obtenir un résidu qu'on distille sous vide poussé pour obtenir l'éthoxy-2 trifluoro-1,1,1 (diméthoxy-3,4 phényl)-3 propène-2. On traite une solution de 3 g d'éthoxy-2 trifluoro-1,1,1 (diméthoxy-3,4 phényl)-3 propène-2 dans 50 ml d'éther avec une solution d'acide sulfurique 1H dans 50 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 0,5 heure à 25*C. On sépare la phase éthérée, on la lave à l'eau salée, on sèche

  
sur sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir la trifluorométhyl
(diméthoxy-3,4 benzyDcétone.

  
Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 6, on remplace le bromure de benzyle par une quantité appropriée de bromure d'isopropylidènedioxy-2,3 benzyle, de bromure d'isopropylidènedioxy-3,4 benzyle, de bromure de benzyloxy-3 méthoxy-4 benzyle, de bromure de benzyloxy-4

  
 <EMI ID=162.1> 

  
éthyl-1 benzyle, on obtient les dérivés de type cétone correspondants : 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
difluorométhyl (isopropylidènedioxy-3,4 benzyl)cétone,

  
(benzyloxy-3 méthoxy-4 benzyl)difluorométhylcétone,

  
(benzyloxy-4 méthoxy-3 benzyl)difluorométhylcétone,

  
difluorométhyl (méthylènedioxy-3,4 benzyl)cétone,

  
difluorométhyl (méthoxy-4 benzyl)cétone,

  
difluorométhyl (méthoxy-3 benzyDcétone, et

  
(chloro-4 éthyl-1 benzyl)difluorométhylcétone,

  
Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 5 (A) on remplace le chlorure de diméthoxy-3,4 phénylacétyle par une quantité appropriée de chlorure d'isopropylidènedioxy-2,3 phénylacétyle, de chlorure

  
 <EMI ID=164.1> 

  
méthoxy-4 phénylacétyle, de chlorure de benzyloxy-4 méthoxy-3 phénylacétyle, de chlorure de méthylènedioxy-3,4 phénylacétyle, de chlorure de méthoxy-4 phénylacétyle, de chlorure de méthoxy-3 phénylacétyle ou de chlorure de chloro-4 éthyl-1 phénylacétyle, on obtient les dérivés de type cétone correspondants :

  
fluorométhyl (isopropylidènedioxy-2,3 benzyl)cétone,

  
fluorométhyl (isopropylidènedioxy-3,4 benzyl)cétone,

  
(benzyloxy-3 méthoxy-4 benzyl)fluorométhylcétone,

  
(benzyloxy-4 méthoxy-3 benzyl)fluorométhylcétone,

  
 <EMI ID=165.1> 

  
fluorométhyl (méthoxy-4 benzylicétone,

  
fluorométhyl (méthoxy-3 benzyl)cétone, et

  
(chloro-4 éthyl-1 benzyl)fluorométhylcétone.

  
Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 5 (B) on remplace la (diméthoxy-3,4 benzyl)fluorométhylcétone par une quantité

  
 <EMI ID=166.1> 

  
rométhyl (isopropylidènedioxy-2,3 benzyl)cétone, fluorométhyl (isopropylidènedioxy-3,4 benzyl)cétone, difluorométhyl (isopropylidènedioxy-3,4 benzyl)cétone, fluorométhyl (méthoxy-4 benzyl)cétone, difluorométhyl
(méthoxy-4 benzyl)cétone, fluorométhyl (méthoxy-3 benzyl)cétone, difluoro-

  
 <EMI ID=167.1> 

  
cétone, (chloro-4 éthyl-1 benzyl)difluorométhylcétone ou trifluorométhyl
(diméthoxy-3,4 benzyl)cétone, on obtient respectivement les produits suivants : 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
bromhydrate de difluorométhyl-1 (dihydroxy-2,3 phényl)-2 éthylamine, bromhydrate de fluorométhyl-1 (dihydroxy-3,4 phényl)-2 éthylamine, bromhydrate de difluorométhyl-1 (dihydroxy-3,4 phényl)-2 éthylamine, bromhydrate de fluorométhyl-1 (hydroxy-4 phényl)-2 éthylamine,

  
bromhydrate de difluorométhyl-1 (hydroxy-4 phényl)-2 éthylamine, bromhydrate de fluorométhyl-1 (hydroxy-3 phényl)-2 éthylamine,

  
bromhydrate de difluorométhyl-1 (hydroxy-3 phényl)-2 éthylamine, bromhydrate de (chloro-4 éthyl-1 phényl)-2 fluorométhyl-1 éthylamine, bromhydrate de (chloro-4 éthyl-1 phényl)-2 difluorométhyl-1 éthylamine, et bromhydrate de trifluorométhyl-1 (dihydroxy-3,4 phényl)-2 éthylamine.

  
Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 5 (B) on remplace la (diméthoxy-3,4 benzyl)fluorométhylcétone par une quantité appropriée de fluorométhyl (benzyloxy-3 méthoxy-4 beazyl)cétone, difluorométhyl

  
 <EMI ID=169.1> 

  
benzyl)cétone, difluorométhyl (benzyloxy-4 méthoxy-3 benzyl)cétone, fluorométhyl {méthylènedioxy-3,4 benzyl)cétone ou difluorométhyl (méthylènedioxy3,4 benzyl)cétone, et qu'on supprime le stade final d'hydrolyse par l'acide bromhydrique, on obtient respectivement les produits suivants :
fluorométhyl-1 (benzyloxy-3 méthoxy-4 phényl)-2 éthylamine, difluorométhyl-1 (benzyloxy-3 méthoxy-4 phényl)-2 éthylamine,

  
 <EMI ID=170.1> 

  
difluorométhyl-1 (benzyloxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 éthylamine, fluorométhyl-1 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-2 éthylamine, et

  
 <EMI ID=171.1> 

  
On agite énergiquement pendant 6 heures sous une atmosphère d'hydrogène, en présence de 1 g de charbon palladié à 10 % de type H, une solution de 0,05 mole de difluorométhyl-1 (benzyloxy-3 méthoxy-4 phényl)-2 éthylamine dans 150 ml d'éthanol. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir la difluorométhyl-1 (hydroxy-3 méthoxy-4 phényl)-2 éthylamine.

  
Lorsqu'on reprend le mode opératoire précédent en remplaçant la difluorométhyl-1 (benzyloxy-3 méthoxy-4 phényl)-2 éthylamine par une quantité appropriée de difluorométhyl-1 (benzyloxy-4 méthoxy-3 phényl)-l éthylamine, fluorométhyl-1 (benzyloxy-3 méthoxy-4 phényl)-2 éthylamine ou fluorométhyl-1 (benzyloxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 éthylamine, on obtient respectivement les composés suivants :

  
difluorométhyl-1 (hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 éthylamine, fluorométhyl-1 (hydroxy-3 méthoxy-4 phényl)-2 éthylamine, et difluorométhyl-1 (hydroxy-3 méthoxy-3 phényl)-2 éthylamine.

EXEMPLE 9

  
N-(difluorométhyl-l (diacétoxy-3,4 phényl)-2 éthyl)carbamate de benzyle

  
On ajoute simultanément de l'hydroxyde de sodium aqueux 2N et 3,5 g d'anhydride acétique pendant 0,5 heure à une solution de 6 g de N-(difluorométhyl-l (dihydroxy-3,4 phényl)-2 êthyl)carbamate de benzyle

  
 <EMI ID=172.1> 

  
de chloroformiate de benzyle dans 30 ml d'hydroxyde de sodium 1M sous argon, de façon à maintenir le pH entre 6,5 et 7,5. Après 1 heure à 25[deg.]C, on ajuste le pH à 1 avec de l'acide sulfurique 6N, puis on extrait la solution par le chlorure de méthylène. On sèche la phase organique et on la concentre

  
 <EMI ID=173.1> 

  
de benzyle.

  
EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=174.1> 

  
A une solution agitée de 6,8 g de borax dans 10 ml d'eau, on ajoute 10 millimoles de difluorométhyl-1 (dihydroxy-3,4 phényl)-2 éthylamine sous argon. Après 15 min, on ajuste le pH à 9 par addition d'hydroxyde de sodium 2N, puis on ajoute goutte goutte 780 mg de chlorure d'acétyle en maintenant le pH entre 9,0 et 9,5. On lave la solution aqueuse à l'éther, on ajuste à pH 1 avec de l'acide sulfurique 6N et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche la phase organique et on la concentre pour obtenir le N-(difluorométhyl-l (dihydroxy-3,4 phényl)-2 éthyl)acétamide.

EXEMPLE 11

  
Chlorhydrate d'amino-2 N-(difluorométhyl-1 (dihydroxy-3.4 phényl)-2 éthyl)propionamide

  
On traite une suspension de 10 millimoles de difluoro-

  
 <EMI ID=175.1>   <EMI ID=176.1> 

  
moles Je N-carbobenzyloxyalanine dont on a activé la fonction acide par

  
un radical éthoxycarbonyle dans 10 ml de chlorure de méthylène. On agite

  
le mélange à 25*C pendant environ 16 heures, puis on lave à l'eau. On

  
sèche la couche organique et on l'évapore. On reprend le résidu par l'éther et on refroidit la solution éthérée à 0[deg.]C. On fait barboter un courant énergique d'acide chlorhydrique gazeux à travers la solution pendant

  
3 heures, puis on lave la solution éthérée à l'eau. On évapore la phase aqueuse pour obtenir le chlorhydrate d'amino-2 N-(difluorométhyl-l (dihydroxy-3,4 phényl)-2 éthyl)-propionamide.

  
EXEMPLE 12

  
Chlorhydrate de difluorométhyl-1 phénéthylamine

  
On ajoute goutte à goutte à 25[deg.]C une solution de 18,830 g
(0,1 mole) de propanedioate d'éthyle et de méthyl-2 propyle dans 10 ml

  
de tétrahydrofuranne anhydre à un mélange de 4,8 g d'une dispersion à 50 % dans l'huile d'hydrure de sodium dans 80 ml de técrahydrofuranne. Après

  
1 heure d'agitation à 25[deg.]C, on ajoute 17,1 g (0,1 mole) de bromure de benzyle. On agite la solution pendant 2 heures à 25[deg.]C. On hydrolyse, on effectue une extraction par l'éther et on chasse le solvant sous pression réduite pour isoler 27,0 g d'une huile. Par distillation fractionnée, on obtient le phénylméthyl-2 propanedioate d'éthyle et de méthyl-2 propyle avec un ren-

  
 <EMI ID=177.1> 

  
une solution de 4,170 g (13,1 millimoles) de phénylméthyl-2 propanedioate d'éthyle et de méthyl-2 propyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne à 25*C à

  
 <EMI ID=178.1> 

  
extrait par l'éther. On lave la couche organique deux fois avec de l'eau et une fois avec de l'eau salée saturée, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite

  
 <EMI ID=179.1> 

  
 <EMI ID=180.1>  propanedioate d'éthyle et de méthyl -2 propyle dans 50 ml d'acide trifluoroacétique. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise la matière brute dans le pentane pour isoler 10,52 g de l'ester monoéthylique de l'acide difluorométhyl-2 phénylméthyl-2 propa-

  
 <EMI ID=181.1> 

  
le solvant par distillation sous pression réduite pour isoler 0,900 g d'une huile.

  
On obtient par distillation l'ester éthylique de l'acide difluorométhyl-2 phényl-3 propanoique. E. 80[deg.]C (0,3 mm Hg), Kugelrohr. On porte à reflux pendant 20 heures un mélange de 780 mg (2,9 millimoles) de

  
 <EMI ID=182.1> 

  
drique 6M. On extrait par l'éther pour isoler 620 mg d'acide difluorométhyl-2 phényl-3 propionique nous forme d'une huile jaunâtre. A une solution de 765 mg (3,5 millimolea) de chlorure de difluorométhyl-2 phényl-3 propionyle (préparé par réaction de l'acide correspondant avec le chlorure

  
de thionyle à reflux pendant 1,5 heure) dans 10 ml de benzène anhydre, on ajoute 260 mg (4 millimoles) d'azide de sodium. On agite le mélange pendant 80 heures à reflux. On sépare par filtration la matière insoluble sur un filtre en verre poreux et on chasse le solvant sous pression réduite. On isole ainsi 710 mg d'une huile qui est un mélange d'isocyanate et de

  
 <EMI ID=183.1> 

  
méthyl-2 isocyanato-2 éthyl)benzène dans 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on lave deux foie la solution par l'éther. On extrait la couche éthérée par l'eau et on évapore les couches aqueuses combinées sous pression réduite. On recristallise le solide brut (550 mg) dans l'éthanol et l'éther pour obtenir le chlorhydrate de difluorométhyl-1

  
 <EMI ID=184.1> 

  
Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 12, on remplace le bromure de benzyle par une quantité appropriée de bromure d'iso-

  
 <EMI ID=185.1> 

  
bromure de fluoro-2 nitro-4 benzyle, on obtient respectivement les produits suivants: 

  
chlorhydrate de difluorométhyl-1 (dihydroxy-2,3 phényl)-2 éthylamine, chlorhydrate de difluorométhyl-1 (dihydroxy-3,4 phényl)-2 éthylamine, chlorhydrate de difluorométhyl-1 (dichloro-3,4 phényl)-2 éthylamine, chlorhydrate de difluorométhyl-1 (trifluorométhyl-4 phényl)-2 éthylamine, et chlorhydrate de difluorométhyl-1 (fluoro-2 nitro-4 phényl)-2 éthylamine.

  
EXEMPLE 13

  
Trifluorométhyl-1 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthylamine

  
 <EMI ID=186.1> 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
d'hydroxylamine dans 150 ml de pyridine et 150 ml d'éthanol. On chasse le solvant et on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole (E. 30-60[deg.]C) pour obtenir le trifluorométhyl (diméthoxy-3,4 benzyl)cétoxime. On ajoute

  
 <EMI ID=188.1> 

  
suspension agitée de 0,08 mole d'hydrure de lithium et d'aluminium dans

  
50 ml d'éther anhydre. On chauffe le mélange à reflux pendant 4 heures et on détruit l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition ménagée

  
 <EMI ID=189.1> 

  
matière solide et on sèche le filtrat sur sulfate de magnésium, puis on concentre sous forme d'un résidu qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir la trifluorométhyl-1 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthylamine.

  
Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : <EMI ID=190.1> <EMI ID=191.1>

   un radical alkylcarbonyle dont le fragment alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone et est droit ou ramifié, alcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy

   0

   <EMI ID=192.1>

   &#65533;2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, benzyle ou p-hydroxybenzyle;

   <EMI ID=193.1>

   ci-dessous, où R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 8 atomes de carbone, alkylcarbonyle dont le fragment alkyle est droit ou ramifié et comporte 1 à 6 atomes de carbone, benzoyle ou phénylalkylènecarbonyle dont le fragment alkylène est droit ou ramifié et comporte 1 à 6 atomes de carbone;

   <EMI ID=194.1> <EMI ID=195.1> <EMI ID=196.1>

   <EMI ID=197.1>

   pharmacie et leurs isomères optiques individuels.

   2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que

   <EMI ID=198.1>

   fragment alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone et est droit ou ramifié.

   3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que

   <EMI ID=199.1>

   ou OR-, où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 8 atomes de carbone.

   4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que

   <EMI ID=200.1>

   représente un atome d'hydrogène.

   6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène.

   <EMI ID=201.1>

   <EMI ID=202.1>

   éthylamine, la difluorométhyl-1 (hydroxy-3 phényl)-2 éthylamine, la difluorométhyl-1 (hydroxy-4 phényl)-2 éthylamine, la fluorométhyl-1 (dihydroxy-3,4 phényl)-2 éthylamine et leurs sels convenant en pharmacie. <EMI ID=203.1>

   caractériel en ce qu'il consiste : <EMI ID=204.1>

   chimique ou catalytique d'un dérivé de type phénylhalogénométhylcétone convenablement substitué de formule :

   <EMI ID=205.1>

   <EMI ID=206.1>

   R12 a la signification indiquée ci-dessous :

   <EMI ID=207.1> <EMI ID=208.1> <EMI ID=209.1>

   <EMI ID=210.1>

   représente un atome d'hydrogène, Y est autre que F3C-, en l'alcool correspondant que l'on traite avec 1 équivalent d'un imide approprié, 1,1 équivalent d'une phosphine appropriée et 1,1 équivalent d'azodicarboxylate de diéthyle dans un solvant approprié, entre environ 0 et 100[deg.]C, pendant environ 0,5 h

   a 24 h sous une atmosphère inerte, après quoi on effectue une hydrolyse; <EMI ID=211.1>

   diester alkylique inférieur d'acide malonique de formule

   <EMI ID=212.1>

   où chacun des radicaux alkyles inférieurs, qui peuvent être identiques ou différents, est droit ou ramifié et comporte 1 à 4 atomes de carbone, avec une base forte dans un solvant aprotique approprié, pour produire un carbanion que l'on alkyle avec un composé de formule :

   <EMI ID=213.1> <EMI ID=214.1>

   ci-dessus et X est un groupe labile, à des températures

   d'environ -30[deg.]C à la température de reflux du solvant, pendant environ 0,5

   à 24 h, à traiter le diester d'acide malonique alkylé avec une bâtie forte, puis à traiter avec un réactif d'alkylation difluorométhylhalogéné, à des températures d'environ -20[deg.]C à 60[deg.]C pendant environ 15 min à 24 h et à effectuer une hydrolyse acide avec un traitement ultérieur du dérivé d'acide propionique ainsi obtenu par l'acide azothydrique, pendant environ 1 à 24 h à des températures d'environ 0[deg.]C à 60[deg.]C, ou à effectuer une conversion du dérivé d'acide propionique en l'halogénure d'acide que l'on traite par l'azide de sodium à reflux pendant environ 40 à 100 h, après quoi on effectue une hydrolyse acide; <EMI ID=215.1>

   formule :

   <EMI ID=216.1>

   <EMI ID=217.1>

   indiquées ci-dessus, avec un sel d'hydroxylamine dans un solvant constitué d'un alcool inférieur ou d'eau ou d'une de leurs combinaisons, en présence d'une base minérale ou organique, pendant environ 1 à 8 h, entre environ 20 et 100[deg.]C, pour obtenir l'oxime correspondante que l'on réduit en :'amine;

   (d) lorsque R1 représente un atome d'hydrogène et l'un <EMI ID=218.1>

   un radical méthyle, avec l'acide bromhydrique dans l'eau ou l'acide acétique,

   <EMI ID=219.1> (e) lorsque R- représente un atome d'hydrogène et l'un quel- <EMI ID=220.1>

   cal alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 8 atomes de carbone, traiter le

   <EMI ID=221.1>

   un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 8 atomes de carbone et X représente un radical halogéno, dans un solvant approprié en présence d'une

   <EMI ID=222.1>

   effectuer une hydrolyse basique et une hydrogénolyse ou une hydrolyse acide; <EMI ID=223.1>

   un radical alkylcarbonyle dont le fragment alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone et est droit ou ramifié, benzoyle ou phénylalkylènecarbonyle dont

   le fragment alkylène est droit ou ramifié et comporte 1 à 6 atomes de carbone,

   <EMI ID=224.1>

   0

   ti

   un atome d'hydrogène avec un anhydride d'acide de formule (R14-C-)20 ou un

   0

   <EMI ID=225.1>

   <EMI ID=226.1>

   radical chloro ou bromo et R14 représente un radical alkyle droit ou ramifié

   <EMI ID=227.1>

   fragment alkylène est droit ou ramifié et comporte 1 à 6 atomes de carbone, en présence d'une base organique servant de solvant, pendant 1 à 24 h entre

   <EMI ID=228.1>

   hydrogénolyse;

   (g) lorsque R. représente un atome d'hydrogène et R

   <EMI ID=229.1>

   qu'un atome d'hydrogène, à alkyler l'amine ainsi formée, puis à effectuer une hydrolyse acide;

   (h) lorsque R. représente un radical alkylcarbonyle dont le fragment alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone et est droit ou ramifié,

   <EMI ID=230.1>

   0

   <EMI ID=231.1>

   radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, dans un

   <EMI ID=232.1> <EMI ID=233.1>

   le fragment alcoxy comporte 1 à 4 atomes de carbone et est droit ou ramifié, à traiter le dérivé correspondant où R représente un atome d'hydrogène avec

   0

   il

   <EMI ID=234.1>

   radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, dans

   <EMI ID=235.1>

   et 25[deg.]C, pendant environ 0,5 h à 6 h;

   <EMI ID=236.1>

   définition que dans la revendication 1, à traiter le dérivé correspondant où R, représente un atome d'hydrogène avec un acide de formule HOOC-CH-R-, ou un

   <EMI ID=237.1>

   <EMI ID=238.1>

   le radical amino est convenablement protégé, dans un solvant approprié et en présence d'un agent déshydratant lorsqu'on utilise l'acide libre, à une

   <EMI ID=239.1>

   effectue une hydrolyse acide et basique; et

   (k) lorsqu'on désire un ael convenant en pharmacie, à faire réagir le composé ainsi obtenu avec un acide convenant en pharmacie.

   11. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme inhibiteurs

   de la décarboxylase des aminoacides aromatiques et comme inhibiteurs centraux de la mono-amine-oxydase, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.

   12. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédients actifs l'un au moins des médicaments selon la revendication 11.

   13. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale ou parentérale des compositions thérapeutiques selon la revendication 12, caractérisées en ce que la dose journalière d'administration est comprise entre environ 0,1 mg et 100 mg et mieux entre environ 5 mg et 25 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel. 14. a-Halogénométhylamines, leur préparation et leur uti-

   <EMI ID=240.1>

   ples donnés. Veuillez noter que le texte de la deacription déposée à l'appui de la demande de brevet en rubrique doit être rectifié comme suit:

   - à la page 47 (revendication 1), le radical R en position 2 sur le noyau phényle de la formule dort être remplacé parle radical R3,c'est-à-dire que il'y a lieu de lire:

   <EMI ID=241.1>

   à la place de, <EMI ID=242.1>

   - à la page 47 (revendication 1), ligne 20, il faut lire:

   "... et comporte 1 à 6 atomes de carbone, et chacun des symboles Y et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone;"

   au lieu de:

   et comporte 1 à 6 atomes de carbone;"

   La demanderesse n'ignore pas qu'aucun document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à apporter, soit à la description, soit aux dessins, des modifications de fond et déclare que le contenu de cette note n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles.

   Elle reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir <EMI ID=243.1>

   vertu de la législation actuellement en vigueur.

   Elfe autorise l'administration à joindre cette note au dossier du brevet et à en délivrer photocopie.

   ci-joint, 100-frs en timbres fiscaux en vue du paiement de la taxe perçue pour les notifications de l'espèce.

   Veuillez agréer, Messieurs, nos salutations distinguées