BE875186A

BE875186A - 2-(2-thenoylthio)-propionyglycine, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques la contenant

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Publication number: BE875186A
Application number: BE0/194293A
Authority: BE
Original assignee: Mediolanum Farmaceutici Srl
Priority date: 1978-04-11
Filing date: 1979-03-29
Publication date: 1979-07-16
Also published as: JPS6136808B2; JPS60166614A; IT1095386B; IT7822175A0

Description


   <EMI ID=1.1> 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
hêpatopathies aiguës et chroniques et des séquelles d'intoxications.

  
De plus, l'invention a pour objet les compositions pharmaceutiques dotées d'activités mucolytique et antibronchospasmodique,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
quelles d'intoxications. Malheureusement, la 2-mercaptopropionylglycine (II) présente divers inconvénients, dus à sa faible stabilité. Le plus notable de ces inconvénients consiste en l'odeur désagréable que les formulations du composé (II) dégagent après une période de conservation même relativement brève. Cette caractéristique entraîne évidemment des effets psychologiques négatifs sur le patient et se répercute, .en outre, désavantageusement sur les propriétés thérapeutiques des formulations. Cette instabilité de la 2-mercaptopropionylglycine (II) s'accentue, évidemment, avec l'augmentation de la température, telle qu'elle peut se produire dans des pays chauds où simplement tropicaux.

  
On a maintenant trouvé,'dans le cadre de l'invention, que la

  
 <EMI ID=5.1> 

  
dessus, possède des caractéristiques-pharmacologiques optimales qui la rendent au moins tout autant adaptée à la thérapie des hépatopathies aiguës et chroniques ainsi que des séquelles d'intoxication,  <EMI ID=6.1> 

  
L'absence d'odeur et de saveur caractéristique du composé de l'invention lui assure, en outre, une tolérance clinique optimale au niveau gastrique dans les diverses conditions d'expérience.

  
On a, en outre, trouvé d'une manière surprenante, dans le cadre de l'invention, que la 2-(2-thénoylthio)-propionylglycine est aussi dotée d'une intéressante activité mucolytique et anti-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
conditions infectieuses aiguës de l'appareil respiratoire avec hypersécrétions bronchiques, des syndromes mucoviscidotiques et analogues.

  
Conformément au procédé de l'invention, on obtient le composé CI) en faisant réagir le chlorure de l'acide thiophëne-2carboxylique avec la 2-thiopropionylglycine, en présence d'une base. On peut effectuer la réaction en milieu aqueux, en employant comme base le carbonate d'un métal alcalin, en particulier le carbonate de sodium ou de potassium. On illustre l'invention par l'exemple de préparation suivant, nullement destiné à limiter ladite invention, dans son cadre et son esprit.

EXEMPLE 

  
Dans 1600 ml d'eau, on introduit 278 g de 2-mercaptopropionylglycine. A la suspension, on ajoute avec précaution, en agitant, 653 g de carbonate de potassium. A la solution résultante, toujours sous agitation, on ajoute goutte à goutte 240 gde chlorure de l'acide thiophène-2-carboxylique.

  
On maintient la température à 20[deg.]C.

  
On agite jusqu'à disparition des gouttes du chlorure d'acyle

  
 <EMI ID=8.1> 

  
Puis, on acidifie avec précaution à pH 3 avec de l'acidesulfurique à 10 %. 

  
On obtient un précipité cristallisé que, peu après, on récol-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
40[deg.]C. Par recristallisation à partir d'acétonitrile, on obtient

  
 <EMI ID=10.1> 

  
Le composé (I) est soluble dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et, en outre,_ dans le chloroforme, tandis qu'il est faiblement soluble dans les autres solvants organiques. Ledit composé est inodore et pratiquement insipide. 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
né ci-dessus, une notable activité hépato-protectrice qui, d'après les essais effectués (indiqués ci-après), s'avère toujours nettement supérieure à celle de la 2-mercaptopropionylglycine, utilisée comme médicament de référence. De même, les valeurs toxicologiques s'avèrent pleinement satisfaisantes, comme le montre la description qui suit.

ESSAI DE TOXICITE

  
a) Toxicité aiguë chez la souris

  
On a utilisé des souris albinos, souche Swiss, poids 20.- 23 g, réparties en groupes de 5 sujets, placés à jeun 16 heures avant l'expérience, et recevant de l'eau à volonté. La 2-(2-thënoylthio)propionylglycine (1) et la 2-mercaptopropionylglycine (II) ont été administrées par voies orale et intraveineuse, l'administration portant sur des doses unitaires successivement croissantes, fournies à intervalle constant.

  
 <EMI ID=12.1> 

  
vée, à la dose de 2500 mg/kg la substance de référence a entraîné une mortalité de 20 % des animaux (Voir Tableau I).

  
 <EMI ID=13.1> 

  
substances. Même dans ce cas, on n'a pas constaté de décès avec le composé (I), tandis que le médicament de référence a présenté une mortalité de 30 % à 1250 mg/kg (Voir Tableau II).

  
b) Toxicité aiguë chez le rat

  
 <EMI ID=14.1> 

  
120 - 135 g, répartis en groupes de 5 animaux chacun. Aux animaux, placés à jeun 16 heures avant le traitement, on a administré, par voies orale et intramusculaire, la 2-(2-thénoylthio)-propionylglycine

  
 <EMI ID=15.1> 

  
Chez le rat également, on n'a pas observé de décès jusqu'à la plus haute dose du composé (I), tandis qu'avec le médicament de référence, on a enregistré, à la dose la plus élevée, une mortalité de 20 % (Voir tableau III).

  
 <EMI ID=16.1> 

  
1630 mg/kg (Voir Tableau IV).

TABLEAU I

  
 <EMI ID=17.1> 

  

 <EMI ID=18.1> 

TABLEAU II

  
 <EMI ID=19.1> 
 <EMI ID=20.1> 
  <EMI ID=21.1> 

  

 <EMI ID=22.1> 

TABLEAU IV

  
 <EMI ID=23.1> 
 <EMI ID=24.1> 
 c) Toxicité chronique chez le rat et chez le chien

  
Rat : On a utilisé 80 rate albinos (Sprague-Dawley - pesant 100 g), répartis en 4 groupes 1) témoin (carboxyméthylcellulose),

  
2) 2-(2-thênoylthio)-propionylglycine (200 mg/kg/i.m.).

  
Les traitements ont été effectués quotidiennement, à raison de 6 fois par semaine et pendant 16 semaines.

  
Résultats :

  
Mortalité dans la norme

  
Etat général optimal

  
Tolérance optimale

  
Comportement normal chez les animaux traités

  
et chez les témoins Croissance corporelle Supérieure par rapport aux témoins  Paramètres hématologiques

  
et hématochimiques comme chez les témoins

  
Poids des organes comme chez les témoins

  
Sur le chien, les résultats ont été également optimaux.

ACTIVITE PROTECTRICE DANS L'INTOXICATION PAR LE TETRACHLORURE DECARBONE

  
On a utilisé 50 rats mâles (Sprague-Dawley - pesant 180-200 g)  répartis en 5 groupes : un groupe ne recevant aucun traitement,  tandis que les 4 groupes restants ont été intoxiqués pendant 7 jours consécutifs avec 0,5 ml/mg de CC14 par voie sous-cutanée, Simultanément, les animaux ont reçu par voie i.m. la 2-(2-thénoylthio)-  propionylglycine (200 et 300 mg/kg) et la 2-thiopropionylglycine
(300 mg/kg).

  
Résultats :

  
Aussi bien le composé soumis à l'examen que la 2-thiopropionylglycine sont en mesure de s'opposer à l'augmentation de

  
 <EMI ID=25.1> 

  
En outre, les deux médicaments ont exercé un effet favorable sur les lipides du foie (la teneur en graisses s'avère réduite) et sur les protéines (dont la teneur est supérieure de façon significative par rapport aux valeurs relevées chez les animaux recevant le seul traitement intoxicant).

  
A doses égales, le composé (I) a révélé, par rapport à la 2-mercaptopropionylglycine, une efficacité statistiquement significative dans l'inhibition de l'augmentation pondérale du foie et dans la réduction des taux hépatiques de graisses.

ACTIVITE PROTECTRICE DANS L'INTOXICATION PAR LE BROMOBENZENE

  
On a utilisé 50 rats mâles (Sprague-Dawley - pesant 180-200 g) , répartis en 5 groupes de 10 animaux auxquels on a administré par voie orale les substances suivantes :

  
1) gomme arabique à 5 % en eau de source

  
2) gomme arabique à 5 % en eau de source

  
 <EMI ID=26.1> 

  
5) 2-mercaptopropionylglycine (300 mg/kg) .

  
Après 7 jours, on a administré aux animaux des groupes 2 3 - 4 - 5, du bromobenzène (150 mg/rat) par voie sous-cutanée, tandis que le groupe restant (témoin) a reçu un volume égal de solution physiologique. 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
Après 7 jours supplémentaires, on a administré à 5 des animaux * de chaque groupe, 25 mg/kg de Nembutal/e.p. et on a compté la durée du sommeil.

  
Aux 5 animaux restants de chaque groupe, on a injecte par voie intra-veineuse 50 mg de bromophtaléine. Après 30 minutes, on les a sacrifiés et on a déterminé, dans le sang, la bromophtaléine présente et la transaminase glutamique-pyruvique.

  
Résultats :

  
Le médicament soumis à l'examen s'avère en mesure de limiter le dommage hépatique produit par le bromobenzène avec une diminution consëcutive, statistiquement significative, du temps de sommeil. 

  
Le traitement par le médicament a détermine une diminution significative des concentrations sériques de SGPT, notablement

  
 <EMI ID=28.1> 

  
glycine que chez les témoins intoxiqués.

  
Sur ces paramètres, la 2-thiopropionylglycine a présenté un effet hëpato-protecteur inférieur à celui du composé soumis à  l'examen et non statistiquement significatif.

ACTION PROTECTRICE CONTRE LES COMPOSES MERCURIELS "IN VIVO"'

  
On a utilisé 40 souris mâles (Swiss - pesant en moyenne 22 g), répartis en 4 groupes :

  
1) 20 mg/kg/i.p. de chlorure mercurique 

  
2) 20 mg/kg/i.p. de chlorure mercurique + 200 mg/kg/e.p. de

  
composé (I)

  
3) 20 mg/kg/i.p. de chlorure mercurique +'300 mg/kg/e.p. de

  
composé (I)

  
4) 20 mg/kg/i.p. de chlorure mercurique + 300 mg/kg/e.p. de

  
 <EMI ID=29.1> 

  
Le nombre de décès a été relevé toutes les heures pendant les 5 premières heures et ensuite après 24 heures.

  
Résultats :

  
Tous les animaux traités par le chlorure mercurique seulement sont morts dans les 24 heures consécutives au traitement. Chez les souris traitées, on a obtenu les résultats suivants :

  
200 mg/kg/e.p. de composé (I) : 10 % de décès

  
300 mg/kg/e.p. de 2-thiopropionylglycine : 10 % de décès

  
300 mg/kg/e.p. de composé (I) : Aucun décès 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Comme on l'a mentionné initialement ci-dessus, la 2-(2thénoylthio)-propionylglycine s'avère notablement plus stable que le 2-thiopropionylglycine correspondante.

  
Les essais de stabilité ont été conduits selon la méthode non isothermique de Rogers, convenablement complétée par l'évaluation des caractéristiques organoleptiques, du point de fusion, de la variation de poids et du titre spectrophotomëtrique. On a effectué lesdits essais, sur chacune des deux substances, sur une série d'échantillons d'un poids de 100 milligrammes, additionnés pour les essais à l'état humide de 1 ml d'eau distillée.. Dans le cas du composé (I), on a ainsi obtenu une suspension blanche, tandis que la 2-thiopropionylglycine a donné lieu à la formation

  
 <EMI ID=31.1> 

  
laspect, aux caractéristiques organoleptiques et aux variations de poids. On a maintenu les échantillons en thermostat à températures

  
 <EMI ID=32.1> 

  
tenant compte du point de fusion le plus bas des deux substances soumises aux essais (2-thiopropionylglycine, p.f. 93-95[deg.]C). La température, programmée selon la formule de Rogers, s'est avérée de

  
 <EMI ID=33.1> 

  
la quatrième heure, de 69[deg.]C à la fin de la cinquième heure, de
73[deg.]C à la fin de la sixième heure, de 77[deg.]C à la fin de la septième

  
 <EMI ID=34.1> 

  
heure.

  
Toujours dans le tableau V, les échantillons de 1 à. 5 concernent, pour chacun des deux composés, la substance sèche, tandis que les échantillons 6-10 se réfèrent à la solution ou à la suspension aqueuse obtenue comme indiqué ci-dessus.

  
On a déterminé le poids final des divers échantillons au moment de leur retrait du thermostat : une heure et demi pour les échantillons N[deg.] 1 ; 3 heures pour les échantillons N[deg.] 2 ; 5 heures et quart pour les échantillons ? 3 ; 8 heures pour les échantillons N[deg.] 4 et 5. Dans le cas des échantillons traités à l'état humide, on a déterminé le point final seulement sur les échantillons ? 10,

  
 <EMI ID=35.1>  

  

 <EMI ID=36.1> 


  

 <EMI ID=37.1> 
 

  

 <EMI ID=38.1> 


  

 <EMI ID=39.1> 
 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
dans les conditions précitées, et sur les échantillons N[deg.] 10, après chauffage et évaporation à siccité comme décrit ci-dessus, on a déterminé le point de fusion en tube capillaire, dans des conditions identiques. Les résultats sont répertoriés dans le tableau VI :
tandis que le composé (I) ne présente pas de variation, la 2-thiopropionylglycine (II) subit un net abaissement du point de fusion dans le cas de l'échantillon à l'état humide.

TABLEAU VI

POINT DE FUSION

  

 <EMI ID=41.1> 


  
La variation du titre spectrophotomêtrique des deux composés en fonction des temps de chauffage se prête également à des remarques significatives.

  
On tiendra compte de la 2-thiopropionylglycine possède une extinction maximale E = 0,329 à 232 nm, tandis que le composé (I) présente une valeur E = 0,438 à 292 nm.

  
Les échantillons 1 - 9 des deux substances, avec les temps

  
de chauffage précisés ci-dessus, présentent les variations d'extinc-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
tableau VII : la stabilité supérieure du composé selon l'invention 'est manifeste. 

TABLEAU VII

EXTINCTIONS ET TITRE SPECTROPHOTOMETRIQUE

  

 <EMI ID=43.1> 


  
Les données du tableau VII ont été traitées selon la méthode de Rogers, permettant de déduire .les valeurs des énergies d'activation des réactions de décomposition à l'état sec et à l'état humide, les constantes de vitesse spécifique et la durée de validité. Les résultats sont répertoriés dans le tableau VIII. 

  
 <EMI ID=44.1> 

ENERGIES D'ACTIVATION, VITESSES SPECIFIQUES

ET DUREES DE VALIDITE

  

 <EMI ID=45.1> 


  
Egalement, d'après le tableau VIII, la nette supériorité de stabilité de la 2-(2-thénoylthio)-propionylglycine (1) est évidente.

  
Pour l'emploi thérapeutique comme hépato-protecteur, le composé (I) peut être formulé sous forme de capsules à 100 &#65533;- 400 mg, et de sirops à concentrations propres à fournir des doses unitaires correspondantes.

  
La posologie journalière prévue est de 2 à 4 capsules à

  
250 mg, d'une ou de plusieurs ampoules de 250 mg, par voie intramusculaire ou intra-veineuse, de 2 à 3 cuillerées de sirop, à raison d'environ 250 mg par cuillerée. 

ACTIVITE MUCOLYTIQUE ET ANTIBRONCHOSPASMODIQUE

  
a) Bronchite expérimentale chez le rat

  
L'évaluation de l'activité mucolytique du composé (I) a été effectuée sur le rat chez lequel on a produit une souffrance au

  
 <EMI ID=46.1> 

  
utilisé 40 rats de race Sprague-Dawley, mâles d'un poids de 320 g

  
à 370 g, répartis en 4 groupes de 10 sujets, soumis aux traitements suivants :

  
Groupe 1 : Traitement intoxicant (S02) .

  
 <EMI ID=47.1> 

  
par voie orale. 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
par aérosol.

  
 <EMI ID=49.1> 

  
par voie sous-cutanée.

  
Dans chaque cas, la dose de composé (I) était de 50 mg/kg.

  
Pour l'intoxication, les animaux ont été exposés à un flux

  
 <EMI ID=50.1> 

  
Le traitement intoxicant a été effectué pendant 15 jours en soumettant les rats à 2 heures par jour d'inhalation de S02 par périodes de 15 minutes. Simultanément, dans les groupes prévus à cet effet, on a effectué le traitement protecteur par le composé
(I). Les animaux ont été_sacrifiés le jour succédant à l'inhalation finale.

  
On a prélevé les poumons en même temps que la trachée, on les a fixés dans la formaline à 10 % et soumis à un examen macroscopique ; puis, on les a introduits dans le même fixateur pendant 24 heures et, ensuite, pendant une heure, dans de l'alcool absolu.

  
On a ensuite mis en évidence l'arbre bronchique avec le Bleu Alcian, puis on a effectué une coloration successive avec le réactif de Schiff, pour mettre en évidence les mucopolysaccharides.

  
On a assigné à chaque poumon les notations arbitraires  suivantes : 

  
1) Examen macroscopique :

  
0 = poumon normal ;

  
1 = poumon rouge ; 

  
2 = peu de points hémorragiques 

  
3 = nombreux points hémorragiques ;

  
4 = quelques taches hémorragiques ;

  
5 = vastes taches hémorragiques.

  
2) Visualisation de l'arbre bronchique par le Bleu Alcian 

  
0 = coloration uniforme ;

  
1 = coloration quasi uniforme ;

  
2 = coloration irrégulière ;

  
3 = coloration tout à fait irrégulière.

  
3) Altérations broncho-pulmonaires à l'examen microscopique :

  
0 = aucune altération ;

  
1 = légères altérations ;

  
2 = altérations discrètes ;

  
3 = altérations prononcées.

Les résultats sont répertoriés dans les tableaux suivants. 

TABLEAU IX EXAMEN MACROSCOPIQUE

  

 <EMI ID=51.1> 


  
E = Evaluation : moyenne &#65533; erreur type

  
S = significative par rapport aux témoins

  
h.s. = hautement significative

TABLEAU X

VISUALISATION DE L'ARBRE BRONCHIQUE

  

 <EMI ID=52.1> 


  
N.B.: pour les symboles, voir le tableau IX

TABLEAU XI

EXAMEN MICROSCOPIQUE

  

 <EMI ID=53.1> 


  
N.B.: pour les symboles, voir le tableau IX

  
Les résultats obtenus et leur haute significativité permettent d'affirmer que le composé (I) exerce une action protectrice spécifique dans les essais de bronchite expérimentale induite chez

  
 <EMI ID=54.1>  b) Bronchite expérimentale par l'acide citrique chez le cobaye

  
On a utilisé 24 cobayes tachetés, de souche Morini, d'un poids d'environ 450 g, répartis en 4 groupes de 6 animaux chacun, soumis aux traitements suivants : 

  
Groupe 1 : traitement intoxicant par l'acide citrique,  Croupe 2 : intoxication par l'acide citrique puis traitement par

  
 <EMI ID=55.1> 

  
Groupe 4 : intoxication par l'acide citrique puis traitement par

  
le composé (I) par voie rectale.

  
 <EMI ID=56.1> 

  
On a effectué l'intoxication en plaçant les animaux dans des cages en plexiglas, étanches, contenant une solution d'acide citrique à 7,5 %, pendant 15 minutes par jour, pendant 6 jours de la semaine, à raison de 4 semaines. Simultanément au traitement intoxicant, on a procédé, dans les groupes prévus à cet effet, le traitement par le composé (I).

  
On a sacrifié les animaux le jour suivant l'application finale et on a soumis les poumons aux mêmes traitements et aux mêmes évaluations, avec les mêmes notations, que ceux déjà décrits cidessus à propos du rat.

Les résultats sont répertoriés dans les tableaux suivants.

TABLEAU XII 

EXAMEN MACROSCOPIQUE

  

 <EMI ID=57.1> 


  
N.B.: Pour les symboles, voir le tableau IX

TABLEAU XIII

VISUALISATION DE L'ARBRE BRONCHIQUE

  

 <EMI ID=58.1> 


  
N.B.: Pour les symboles, voir le tableau IX  <EMI ID=59.1> 

  

 <EMI ID=60.1> 


  
N.B.: Pour les symboles, voir le tableau IX

  
Les résultats obtenus permettent d'affirmer que le composé
(I) exerce une action protectrice distincte dans le cas de la bronchite expérimentale induite chez le cobaye par inhalation

  
 <EMI ID=61.1> 

  
c) Spasme bronchique par aêrol d'histamine chez le cobaye

  
On a utilisé 30 cobayes tachetés de souche Morini, mâles, d'un poids de 400 à 500 g, répartis en 5 lots de 6 animaux. On a placé les animaux un à un dans une cage de plexiglas parfaitement étanche dans laquelle on a nébulisé une solution aqueuse à 0,1 &#65533; de chlorhydrate d'histamine. On a déterminé le temps de résistance au spasme depuis le moment d'introduction dans la cage jusqu'au

  
 <EMI ID=62.1> 

  
après 24 heures et après une heure à partir des traitements suivants :

  
Groupe 1 : témoins sans aucun traitement 

  
Groupe 2 : traitement par le composé (I) par voie orale

  
Groupe 3 traitement par le compose (I) par aérosol

  
Groupe 4 traitement par le composé (I) par voie intrapéritonéale Groupe 5 : traitement par le composé (I) par voie rectale.

  
Dans chaque cas, la dose était de 50 mg/kg.

  
Les résultats obtenus sont répertoriés dans les tableaux suivants.

  
Les résultats obtenus permettent d'affirmer que le composé
(I) exerce une action antibronchospasmodique notable par toutes les voies d'administration adoptées.

  
L'issue favorable de l'expérimentation pharmacologique, conjointement avec la valeur extrêmement basse de la toxicité du composé (I), ont permis de passer à l'expérimentation chez l'homme.

  
Les résultats obtenus peuvent être résumés dans les termes suivants. 

  

 <EMI ID=63.1> 


  

 <EMI ID=64.1> 


  

 <EMI ID=65.1> 


  

 <EMI ID=66.1> 


  

 <EMI ID=67.1> 
 

  
d) Essais cliniques 

  
Le médicament a été essayé, pour son action, mucolytique sur trente patients âgés (âge minimal 57 ans, maximal 87 ans, âge moyen
72 ans). Vingt-six d'entre eux ont présenté une nette amélioration par rapport à leur état clinique de départ, après avoir reçu quotidiennement, pendant six jours consécutifs, deux suppositoires par jour contenant chacun 0,36 g du composé (I). L'amélioration a été évaluée sur la base des paramètres suivants :
- diminution de la quantité journalière d'expectoration ;
- diminution de la viscosité de l'expectoration ;
- augmentation de l'indice de Tiffeneau ; 
- amélioration de la vitesse d'érythro-sédimentation.

  
A un groupe de vingt patients de même âge moyen, on a administré, à titre de préférence, un médicament connu, à savoir la Nacétylcystéine. Bien que les résultats obtenus avec la N-acétylcystéine soient, dans l'ensemble, comparables à ceux qui sont obtenus avec le composé (I) en ce qui concerne la diminution de l'expectoration, on a observé que le composé (I) est nettement supérieur dans sa rapidité d'action.

  
La supériorité du composé (I) par rapport à la N-acëtyl- '  cystéine se révèle, en outre, dans l'administration sous forme d'aérosol : on n'observe, en effet, pour le composé (I) aucun accès de toux comme c'est, au contraire, fréquemment le cas chez les patients soumis à un aérosol de N-acétylcystéine.

  
e) Essais cliniques (en pédiatrie) 

  
Au cours d'une expérimentation visant à établir l'efficacité mucolytique du composé (I) dans les bronchopneumopathies de l'âge pédiatrique, on a traité cinquante patients d'âge compris entre

  
3 mois et 9 années (en moyenne 26 mois) en présence d'un état phlogistique infectieux aigu, de l'appareil respiratoire avec hypersécrétion bronchique ou, dans certains cas, d'un syndrome mucovisc idotique .

  
Les résultats sont nettement positifs pour 45 patients (90 %), avec normalisation des paramètres suivants :
- toux
- dyspnée <EMI ID=68.1> 

  
On a, en outre, mis en évidence une diminution moyenne de la valeur viscosimétrique du mucus de 292,4 &#65533; 92,1 g/Hg

  
à 155,4 &#65533; 61,3 g/Hg statistiquement P < 0,05.  f ) Formulations pharmaceutiques

  
Ampoules pour aérosol ou pour voie intramusculaire 

  
Chaque ampoule contient :
- 2-(2-thénoylthio)-propionylglycine, sel de sodium 0,360 g
- mêtabisulfite de sodium 10 mg
- eau distillée apyrogène 3 ml Sirop
- 2-(2-thénoylthio)-propionylglycine, sel de sodium 3,60 g
- sorbitol 70 % 15 g
- saccharose 50 g
- éthanol ' 1 ml
- p-hydroxybenzoates 0,2 mg
- essences aromatisantes 0,5 ml
- eau distillée, quantité suffisante pour 100
- saccharine 0,20 g Suppositoires pour adultes
- 2-(2-thénoylthio)-propionylglycine, sel de sodium 0,360 g
- métabisulfite de sodium 0,020 g
- excipients, q.s.p. un suppositoire 

  
Suppositoires pédiatriques 
- 2-(2-thénoylthio)-propionylglycine, sel de sodium 0,180 g
- métabisulfite de sodium 0,010 g
- excipient, q.s.p. un suppositoire 

  
Suppositoires pour nourrissons 
- 2-(2-thénoylthio)-propionylglycine, sel de sodium 0,090 g
- métabisulfite de sodium 0,005 g
- excipient, q.s.p. un suppositoire

  
Sachets monodoses de 5 g

  
 <EMI ID=69.1> 
- 2-(2-thénoylthio)-propionylglycine, sel de sodium 3,6.0 g
- saccharine 0,20 g
- arome d'orange 0,5 g
- lyophilisat d'orange 10 g
- saccharose, q.s.p. 100 g 

REVENDICATIONS 

  
1. A titre de produit industriel nouveau, le composé 2-(2-

  
 <EMI ID=70.1> 

  

 <EMI ID=71.1> 


  
ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

  
2. Procédé pour la préparation de la 2-(2-thénoylthio)propionylglycine, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la 2-thiopropionylglycine avec le chlorure de l'acide thiophène-2carboxylique en présence d'une base.

Claims

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on opère en milieu aqueux.

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on utilise comme base du carbonate de sodium ou de potassium.

5. Compositions pharmaceutiques notamment pour la thérapie des hépatopathies aiguës et chroniques et des séquelles d'intoxications, caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme cons- <EMI ID=72.1>

et/ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

6. Compositions pharmaceutiques notamment à activités mucolytique et antibronchospasmodique, caractérisées par le fait

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noylthio)-propionylglycine de formule (I) et/ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

7. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 ou 6, caractérisées par le fait qu'elles contiennent à titre de cons-

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glycine de formule (I).

8. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, sous forme de comprimés, suppositoires, ampoules injectables, sirop ou aérosol.