CA1080233A

CA1080233A - Procede de preparation de nouveaux derives de l'oxadiazole et de leurs sels

Info

Publication number: CA1080233A
Application number: CA250,581A
Authority: CA
Inventors: Jean-Pierre Buret; Bernard Hercelin; Jean-Francois Hamon; Trajan Balea
Original assignee: LABORATOIRES CASSENNE
Current assignee: LABORATOIRES CASSENNE
Priority date: 1975-04-16
Filing date: 1976-04-15
Publication date: 1980-06-24
Also published as: AU1313576A; HU171558B; JPS51136671A; DK138421C; DK74277A; DK137476A; CH609690A5; FR2307531B1; ES447094A1; DE2616657A1; BE840719A; LU74761A1; IE43686L; DK138421B; ATA283576A; ZA762217B; SE7604082L; NL7604027A; IE43686B1; AU499921B2

Abstract

Dérivés de l'oxadiazole répondant à la formule générale(I) : (I) dans laquelle R représente un radical de formule :-(CH2)m-CO-R1 dans laquelle m représente un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et R1 représente un radical hydroxy, un radical alcoxyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule : dans laquelle n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 et X1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R représente un radical de formule : dans laquelle R2 a la signification de R1 ou représente un radical de formule-NH-(CH2)n-CO-R1 dans laquelle n et R1 ont la signification déjà indiquée, ou R représente un radical de formule : dans laquelle p représente un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4 et X1 a la signification déjà indiquée; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leur procédé de préparation. Ces composés possèdent des propriétés antiinflammatoires et antitussives.

Description

` l OBOZ33 La présente invention a pour ob~et de nouveaux dérivé~
de l'oxadiazole et leurs sels, ainsi qu1un procéd~ pour leur préparation, lesdits dérivés répondant à la formule g~nérale I :

/ ¦ (I) N C

dans laquelle R représente un radical de formule : (G~2)~-C0-R
dans laquelle m représente un nombre entier égal ~ 2~ 3 ou ~
et R1 représente un radical hydroxy, un radical alcoxyle ren-fermant de 1 a 4 atomes de carbone ou un radical de formule :
-0-(CH2)n-N~ dans laquelle n représente un nombre sntier égal ~ 1 ou 2 et X1 représente un atome dlhydrogène ou un ra-dical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R re-présente un radical de formule : -gH-C0-R2 dans laquelle R2 a la signi~ication de Rj ou repr~sente un radical de. formule -NH-(CH2)n-C0-R1 dans laquelle n et Rl ont la signification déjà indiquée, ou R représente un radical de ~ormule :
-(C~12)p-N~X1 dans laquelle p représente un nombre entier égal à 1~ 2~ 3 ou 4 et X1 a la signiflcation déjà indiquée.
Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alcoxyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy ;
le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle 9 iso-propyle ou butyle.
Les produits de formule (I) (~ l~exception de ccux dans laquelle R1 représente un radical hydroxy) présentent un caractère basique; dans ce cas, les sels peuvent être par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhy-drique~ nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique~
tl 11 benzoique, maléique, fumarique, succinique 7 tartrique, citriqu.e, oxalique, benzylique, glyoxylique, aspartique, alkanesulfoniques et arylsulfoniquesO
~es produits de formule I, dans laquelle R1 représente un radical hydroxy, présentent un caractère acide ; dans ce cas les sels peuvent ~tre des sels métalliques ou des sels avec les bases azotées.
~es sels métalliques peuvent 8tre, par exemple, les sels de métaux alcalins, -tels que le sodium, le potassium ou le li-thium, de métaux alcalino terreux~ -tels que le calcium, ou de métaux tels l~aluminium ou le magnésiumO
~es sels de bases aæotées peuven-t être~ par exemple, les sels d~ammonium ou les sels d~amines, tels la lysine, l~arginine, la triéthanolamine.
Parmi les produits de la présente invention, on peut citer notamment les dérivés de l~oxadiazole répondant à la'for-mule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, lesdits dérivés étant caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R représente un radical de formule :

CH
dans laquelle R2 a la signiPica-tion déjà indiquée, ou R repré-sente un radical de formule : / X
-(cH2)p-N \
~1 dans laquelle p et X1 ont la signification déjà indiquée.
Parmi ces derniers, on peut mentionner plus spécialement ceux caractérisés en ce que, dans ladite formule (1), R repre-sen-te un radical de formule :

-cH-co-R2 dans laquelle R2 a la signification dejà indiquée.

0 ~ 3 3 Parmi les produits de formule (I) e-t leurs sels, on retient plus particulièrement :
~ L~acide 3-~S-(3-p~ényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl~ -thiopropionique et ses esters ;
~ L~acide 2-~ S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-~ méthyl~ -thiopropionique et ses esters ;
- La 2-~S-(3-phényl 1 9 2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl~ -thiopropionylglycinel et ses es-ters, dont notamment l~ester éthylique;
- Le chlorhydrate de 2-~S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl~ diméthylaminoéthanethiol.
Selon l~invention~ les nouveaux dérivés de l~oxadiazole de formule (~.) ci-dessus et leurs sels, sont préparés par un procédé caractérisé en ce que l~on fait réagir un produit de formule : N 0 / I (II) \==~/ \ N C \ aH2--A
dans laquelle A représente un atome de chlore, de brome, d'iode ou un radical mercapto, avec un produit de formule :
B-Rt ~ [) dans laquelle B, représen-te un radical mercapto~ un atome de chlore, de brome ou d'iode, B étant un radical mercapto quand A est un atome de chlore, de brome ou d'iode et étant un atome de chlore, de brome ou dliode quand A est un radical mercapto9 ~R~ représente un radical de formule : -(CH2)m~C0-RIl dans la-quelle m a la signification déjà indiquée et R~1 ~eprésente un radical alco~yle renfermant de 1 ~ 3 atomes de carbone, ou Rt représente un radical de formule ; (I~H-CO-R~2 dans laquelle Ri2 aH3 a la signification de R91 ou représente un radical de formule -NH~(CH2)n-C0-Rl1 ~dans laquelle n et Rll ont la signification déj~ indiquée, ou Rl représente un radical de formule :

.. ....... _ .

8~233 -(CH2)p-N ~ X1 dans laquelle p ct X1 on-t la signification déj~ indi~uée, pour ob-tenir un produit de formule :
~ N _ l (IA) C~I2--S--R ~
dans laquelle R' a la si~niPication d~jà indiquée, et, le cas échéant, soit salifie le produit de formule (I~), ainsi obtcnu7 par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceu-tiquemen-t acceptable, soit~dans le cas où un produit de formule (I~) e.st obtenu pour l~quel Rl représente un radical de formule :
( I2)m CO R 1 ou de formule :
-CH-CO-R~2 - : C~3 dans lesquelles m, X11 et R~2 on-t la signification déja indiquée, on saponifie ledit produit de formule tIA), pour obtenir un pro duit de fo~u1e (IB) i ~ < N ~ . a (IB) b I~2-S-R"
dans laquelle R" représen-te un radical de formule :
-( CH2 )m~cO-m ~ayant la signification déjà i.ndiquee~ ou dans laquelle R'l re-présent~ un radi~cal de ~ormule :
-~H-CO-OH
~H3 ou un radical :
-Cl H-aO-NH-( CII2 )n-COOE~
a~T~
n ayant la signification précitée, que le cas échéant, soit on salifie par action d~une base minérale ou organique pharma~
ceutiquement acceptable pour en ~ormer le sel9 soit estéri~ie par l~action d~un alcanol renferm.m.t de 1 ~ 4 atomes de carbonc, pour obtenir un produit de formule (Ic) :

O

<N~ C (IG) ' \cH2-S-R't~
dans laquelle R~" représente un radical de formule :

(CH2)m C0 R 1 un radical :
-CH-C0-R"
bH3 ou un radical :
-~H-co-Nll-(c~I2)n-coRll 1 ~H3 m et n ayant la signification déjà indiquée, et R"1 étan-t . un radical alcoxyle renferman-t de 1 ~ 4 atomes de carbonea soit estérifier par action d'un amlnoalcool de formule (IV):

. . / X1 ~I0-(CII2)n-N \ (IV) dans laquelle n et X1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenlr un produit de formule Ic, dans laquelle R7~t représente un radical de formule :
~ ( CII2 )m~C~R" 1 un radical :
- IC~I-CO-R" 1 . ~3 ou un radical :

-cI~-~O-N~I-(c~I2)n-~oR 1 3 m et n ayant la signification précitée et R"1 é-tant un ra-dical :
~~ ( ClI2 ) n~

~ (~ ' ` .

` ~8~Z33 dans lequel n et X1 ont la signification déj~ indiquée, produit de ~ormule IC que l~on salifie, le cas échéant, par action dlun acide minéral ou organique pharmaceutiquement ac-ceptable.
Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre de l~invention, le procédé de prépara-tion ci-dessus décrit est réalisé de la façon suivante :
a) la réaction du produit de ~ormule (II),avec le produit de formule (III) est effectuée en milieu anhydre, au sein de l~alcanol de bas poids moléculaire tel que l'éthanol et en milieu basique, par exemple enprésence de sodium b) la saponification du produit de formule (IA)-est effectuée au moyen d~un hydroxyde alcalin tel que l~hydroxyde de sodium, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
On peut avantageusement préparer les sels des produits de formule (I), (R1 n'étant pas un radical hydroxy) en faisant réagir en proportions sensiblement stoechiométriques un acide mineral ou organique pharmaceutiquement acceptable avec lesdits produits au sein d'un solvant organique, tel que l'étherA ~e m8me, on peut avantageusement préparer les s~ls metalliques ou les sels avec les bases azotées des produits de formule I, dans laquelle R1 représente un radical hydroxy, en faisant réagir en proportions sensiblement stoechiométriques un hydroxyde métallique ou une base azotée avec lesdits produits au sein d'un solvant organique, tel que l~éthanol.
Parmi les produits de fo~mule (I), ceux pour lesquels R représente un radical de formule :
-~C~I-CO-R2 ~I3 R2 ayant la signification précitée, peuvent être racémiques ou optiquement actifs.

1~8~ 33 Ceux de ces produits qui son-t racémiques e-t pour les-quels R2 représente le groupe -OH ou le groupe :
-NII-(CH2)n~COO~
n ayant la signification pr~citée, peuvent être dédoublés se-lon les méthodes habituelles, par exemple, par l'action d'une base organique optiquement active, telle que la cinchonine, la cinchonidine, la quinine, la quinidine 9 l ~-phényléthylamine ou la brucine ~es acides optiquement actifs formés peuvent être es-térifiés comme il est indiqué plus haut.
Ainsi, l'invention concerne également les isomères op-tiquement actifs des produits de formule ID : ~

~ ~ ~ ~ c~l2~ ~2 (ID) dans laquelle R2 a la signification précitée 9 ainsi que les sels desdits isom~res de formule ID.
~es sels des produits de formule ID peuvent être pré-parés comme il est indiqué plus haut.
Parmi les isombres optiquement actifs des produits de formule ID, on peut citer, en particulier, les isomères opti-quement actifs de l'acide 2- ~S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl) -méthylJ thiopropionique et les esters e~thyliques correspondants.
~es produits selon la présente invention possèdent de tr~s intéressantes proprié-tés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiinflammatoires res-piratoires et antitussives périphèriques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
3 Ces propriétés justifient l'utilisa-tion des déri.vés de l'oxadiazole.de formule (I) et de leurs sels pharmaceutiquemen-t -` ~L0~3~233 acceptables ~ titre de médicaments.
Parmi ces médicaments, on re~ient no-tamment les dérivés de formule I, caractérisés en ce que9 dans ladi-te formule (I), R représen-te un radical de formule :

~H3 dans laquelle R2 a la signification déja indiquée, ou R repré-sente un radical de fo:rmule :

-(CH2)p-N <

dans laquelle p et X1 ont la signification déjà.indiquée, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient notammen-t ceux caractérisés en ce que dans ladite formule (I), R représente un radical de ~ormule ; -C~I-C0-~ dans laquelle R2 a la signification déj~
indiquée, ~H3 ainsi que leurs sels pha~maceutique~ent acceptables.
Parmi les médicaments pré~érés, on retient notamment :
- Liacide 3-~S-(3-phényl 192,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl~-thiopropionique ;
- L~acide 2-~S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-mé-thyl~
thiopropionique;
- ~a 2-~S-~3-phényl 172,4-oxadiazol-5 yl)-méthylJ-thio~
propionylglycine, leurs sels et leurs esters pharmaceutiquement acceptables, ainsi ~ue le chlorhydrate de 2-rS-(3-phnyl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl~ diméthylaminoéthanethiol.
Ces médicaments -trouvent par exemple leur emploi dans le traitement de la toux9 des bronchites aigues et chroniques, dans le traitement et la prévention des affections bronchopul-monaires d'origines infectieuses, des carences immunologiques, des agressionspar le -tabac ainsi que dans le traitemen-t et la ~0~3~Z33 prevention des hypersécré-tions bronchiques aigues et chroniques.
~a dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause p~ut 8tre par exemple de 1 mg à
250 mg par jour, par voie orale chez l~homme.
Ies nouveaux dérivés de l'oxadiazole tels que définis par la formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif7 l'un au moins desdits dérivés ou l'un au moins desdits sels.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peu-vent 8tre incorporés dans des compo~itions pharmaceu-tiques destinées a la voie digestive ou parentérale~
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par ex-emple, solides ou liquides e-t se présenter sous Ies formes pharmaceu-tiques couramrnent utilisées~en médecine humaine, comme par exemplej les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés~ les suppositoires, les préparations injectables, les sirops, les aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuellesO Le ou les princi-pes acti~s peuvent y être incorporés à des excipients habi-tuellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le st~a-rate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végé-tale, les dé-rivés paraffiniques, les glycols, les divers agen-ts mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserva-teurs.
~ e produit de formule (III) dans laquelle B représente un radical mercapto et R' un radical de formule -~H~C0-NH-(CH2)n-C0 Rl1 dans laquelle n représente un nombre entier égal a, ou 2 et R'1 représente un radical alcoxyle renferrnant de 1 à 4 atomes de carbone peut être préparé en faisant réagir l'acide _9_ 1~8~Z33 de formule :
HS-~H-CO-NH- ( CI12 ) n-COOH

avec l'alcool de fo~lule Rl1 OII dans laquelle Rl1 a la signi-~ication précitée Un exemple d'une telle préparation est donné ci-apr~s dans la partie expérimentale.
Le procédé de l'inven-tion permet de préparer, a titre de produit industriel nouveau, utile notamment pour la prépa-ration de dérivés répondant à la formule générale (I), l'ester éthylique de la 2-mercapto-propionylglycine Il va être donné maintenant, à titre non Iimitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemp1e 1 : 3-~S-(3-~_én~ 2 4-oxadiazol-5-~ méthv1~7-thio-propiona-te d'ethyle :
On introduit 2,3 g de sodium dans 75 ml d'éthanol absolu.
~orsque la réaction est terminée, on ajoute 9 goutte à gout-te, la solu-tion formée par 13,4 g de 3-thiopropionate dléthyle dans 75 ml d'éthanol absolu et la solution formée par 19,45 g de 5-chlorométhyl 3-phényl 1,2,4~oxadiazole dans 75 ml dléthanol absolu.
~orsque l'addition est terminée, on porte au re~lux pen dant quatre heures plliS élimine l'éthanol. On recueille 27,4 g de 3-~S-(~-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl~-thiopropionate d'éthyle sous forme d'une huile (Eb 1mn~Ig = 182 C-184oc 14 H16 N2 3 S = 292,3 Calculé : C ~ 57,51 H ~ 5,51 M % 9,58 S % 10,96 Trouvé : 58,98 5,41 10,71 11~89 Exemple _2_.
thiopropionique :
On introdui-t 14 g de 3-~$-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl~ --thiopropionate d'é-thyle (préparé à l'exemple 1) dans 108(~33 53,2 ml d'hydroxyde de sodium lN, dans 40 ml d'eau. On porte au reflux pendant deux heures, lai~e re~roidir et extrait à
l'é-ther7 On acidifie la phase aqueuse a pH = 1-2 par addition d'acide chlorhydrique 2N, extrait le précipité à l'étherl sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et évapore 1'éther.
On fait recristalliser le produit brut obtenu dans le mélange ea~-acétone (1-1).
On recueille 7 9 4 g d'acide 3-~S-(3-phényl 1,2,4-oxadia-zol-5-yl)-méthyl7-thiopropionique sous forme d'un solide blanc fondant ~ 110Co Anal~Se : C12 H12 N2 3 Calculé : C % 54,53 H % 4~57 N % 10,59 S % 12,13 Trouvé : 53,96 4,53 10,44 12,48 Exemple 3: 2 { S-(~-phényl 112,~oxadiazol-5-vl)-méthYl ~=thio-~ .
On introduit 2,3 g de sodium dans 75 ml d'éthanol absolu.
~orsque la réaction est terminée, on ajou-te goutte à goutte 13,4 g de thiolactate d'éthyle dans 40 ml d'éthanol absolu puis le~tement 19,45 g de 5-chlorométhyl 3-phényl 1,2,4-oxadiazole dans 75 ml dtéthanol absolu~ On porte au reflux pendant cinq heures, filtre~
évapore à sec, reprend par 100 ml dléther et lave par 75 ml d'eau.
On sèche sur sulfate de magnésium, évapore l'ether et distille sous vide.
On recueille 22 g de 2-rS-(3-phényl 1,274-oxadiazol-5-yl)-méthy~ -thiopropionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune clair (Eb 0~5mmHg = 162-1~65C).
nal~Se : C14 H16 N2 3 Calculé : C % 57,55 H % 5,51 N % 9957 S % 10,96 -Trouvé : 57,22 5,5~ 9,28 10,99 ~- r~ oD~
-1 1 ^-On met en suspen~ion 14,5 g de 2-rS-(3 phényl 1,2,4 oxadiazol-5-yl)-méthyl~ -thiopropionate d'éthyle (préparé à
l'exemple 3) dans S5 ml d'hydroxyde de sodium lM et 40 ml d'eau.
On porte au re~lux pendant trente minutes~ laisse refroidir, dilue avec 50 ml d'eau et extrait à ltéther.
On acidifie la phase aqueuse a pH = 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N, e~trait à l'éther~ réunit les phases éthérées et s~che sur sulfate de magnésium~
On évapore jusqu'à obtention d'une huile épaisse qui cristallise lentement. On dissout le produit obtenu dans 50 ml de tétrachlorure de carbone et ~ait cristalliser.
On recueille 9,5 g d'aclde 2-~S-(3-phényi 1,2,4-oxa-diazol-5-yl)-mé-thyl~ -thiopropionique sous forme de cristaux blancs fondant à 69C~
H12 N2 3 S = 264,~1 Calculé : C ~o 5~,52 H ~ 4,57 N % 10,58 S ~0 12,13 Trouvé : 54,29 4,61 10978 12,23 Exem~le 7 ~

On fait barboter de llacide chlorhydrique gazeux pendant quinze minutes dans une solution de 5,34 g de dime-thylaminoéthanol dans 100 ml de benzène ; on porte au reflux, introduit 10~56 g diacide 2-~S (3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl~~thio-propionique (préparé ~ l'exemple 4) dans 50 ml de benzane, on porte au reflux cinq heures 50US barbotage d'acide chlorhydrique gazeux, on laisse refroidir et décante le benzène~ On dissout l'huile dans l'eau, alcalinise par addition de carbonate diso-dique, extrait ~ l'éther, sache, puis on fait barbo-ter de nou-veau de l~acide chlorhydrique gazeux. On obtiant 7 g de chlo-3 rhydrate du diméthylaminoé-thylester de llacide 2-~ -(3-phényl 1,2,4-oxadia~ol-5-yl)-méthy 7-thipropionique, sous forme d'une huile qui cristallise.

.. .. .... ~ . . . = =. ~. = =

~84~33 = 82C~
C16 H22 N3 o3 S Cl = 371,88 Calculé : C ~0 51,67 H % 5,96 N % 11,29 S % 8~62 Trouvé : 519~2 5,86 11~01 8,90 Exemple 6 : sel de ~otassium de l7ac oxadiazol-5~ méth~ n~
On dissout 1,267 g d7acide 2- rS-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl~-thiopropionique (préparé ~ l'exemple 4) dans 10 m].
de potasse alcoolique 0948 N. On evapore ~ sec et sèche au -~ 10 dessiccateur. On obtient 1,43 g de sel de potassium correspon-dant, se décomposant à 90C~
~nal~ 12 H11 N2 3 S K - 302,39 Calculé : C % 47,66 EI ~O 3966 N % 9,26 S % 10,60 Trouve : 47,92 3,82 9,13 10,20 oxadiazol-5~ méthvl 7-t~p~E~ gLe :
On introduit 2,64 g d~acide 2-r S-(3-phényl 1,2,4-oxa-diazol-5-yl)-méthylJ -thiopropionique dans 15 ml dléthanol et ajoute 295 g de ~-lysine (à 49 %) dans 5 ml dléthanol.
On agite quinze minutes, évapore l9éthanol à sec, reprend 3 fois par du benzane anhydre et évapore sous vide.
~ On lave le produit obtenu à l~acétone e-t sèche On re-cueille 3,5 g de sel de L-lysine de l~acide 2-rS-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl~ -thiopropionique sous forme de cristaux blancs hygroscopiques fondant vers 100C.
18 X26 N4 05 S = 410,49 Calcul~ : C ~o 52,67 H % 6938 N % 13,65 S ~0 7,81 Trouvé : 52162 6~44 13,58 7992 1,2,~-oxadiazol-5-,yl)-méth ~ :
On fait réagir 2,64 g d~acide (préparé à l~exemple 4 3L08~3233 avec 1,17 g de tri~thanolamine dans 20 ml d9éthanol pendant quinze minutes, on ajoute 200 ml dlé-ther e-t obtient 3 g de sel de triéthanolamine sous forme d1une huile qui cris-tallise ~ froid.
AnalxSe : C18 H27 3 6 S - 41~749 Calculé ; C ~ 52,28 H ~ 6,58 N ~ 10916 S % 7975 ~rouvé : 52,09 6,46 10,42 8,02 Exemple ~ : ~

On introduit 2,3 g de sodium dans 75 ml d~ethanol ab-solu~ ~orsque la réaction est terminée~ on ajoute goutte à goutte 19,1 g d9ester éthylique de la 2-mercaptopropionylglycine dans 100 ml d~éthanol absolu.
On aj~ute alors lentement 19,45 g de 5-chlorométhyl ~-phényl 1,2,4-oxadiazole dans 100 ml dléthanol absolu. On porte au reflux quatre heures, laisse refroidir~ éYapOre à sec et reprend par 500 ml de chlorure de méthylane. On lave à l~eau, -sache sur sul~ate de magnésium et évapore sous vide. On reprend les cristaux obtenus dans l~éther.
On recueille 23 g dlester éthylique de la 2- ~S-(3-phényl 1~294-oxadiazol-5-yl)-méthylJ -thiopropionylglycine sous forme de cristaux blancs, ~ondant à 96~
Analyse ~16 19 3 4 S = 349 Calculé : C % 55 II % 5,48 N % 12,05 S % 9,15 Trouvé : 55,18 5,45 12,04 9,00 Ltester éthylique de la 2-mercaptopropionylglycine utilisé
comme produit de départ, peut 8tre préparé comme suit :
On met en suspension 50 g de 2-m~rcaptopropionylglycine dans 100 ml d~éthanol absolu. On fait passer de l~azote pendant trente minutes puis de l~acide chlorhydrique gazeux pendant une 3 heure sous agitation~
On laisse sous atmosphère d~acide chlorhydrique une nuit puis évapore ltéthanol. On reprend l~h~ile obtenue par 150 ml .. . _ . _, .. .. . ..... . .

`` ~O~DZ 3 3 dlether, lave à l'eau, sache sur sulfate de magnésium et évapore lléther.
On recueille 52 g d'ester éthylique de la 2-mercaptopro-pionylglycine sous forme d'une huile incolore que l'on utilise directement dans le stade suivan-t~
Exemple 10 :
proP_~2~:
On in-troduit 10,5 g d'ester éthylique de la 2-~ S-~3-phényl 1,2,4-oxadia~ol-5-yl)-méthyl~ -thiopropionylglycine (pré-paré à l'exemple 9) dans 45 ml d'hydroxyde de sodium 1 N et 50 ml dgeau. On agite~ chau~fe jusqu1~ obtention d'un milieu homogène, laisse refroidir et extrait à l'éther. On acidifie la phase aqueuse à pEI =2 par addition d'acide chlorhydrique 2N, extrait llhuile obtenue à lléther et sèche sur sulfate de magnésium. On chasse l'éther, recristallise le produit obtenu dans le mélange hexane-acétate d'éthyle (1-1) et recueille 8,5 g de 2-~ S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthylJ -thiopropio-nylglycine sous forme d'un solide blanc, fondant à 112CD
Analyse : C~4 II15 N3 0~ S = 321,2 Calculé : C % 52,5 H % 4,70 N ~ 13,05 S % 9,95 ~rouvé : 52,21 4,91 12,89 9,94 Exemple 11 : diméth~laminoét _nolester de la 2 ~ _ _ di~. ~ th ~ -thiopropionyl~lycine :
On introduit 32,1 g de 2-~S-(3-phényl 1,2,~-oxadiazol-5-yl)-méthyl~-thiopropionylglycine (prépare ~ l'exemple 10) et 13,5 g de diméthylaminoéthanol dans 250 ml de benzène.
On porte au reflux -trois heures sous barbotage permanent dlacide chlorhydrique gazeux sec. On laisse refroidir, décante le benzène9 dissout l'huile résiduelle dans le minimum d'eau, ~ recouvre la solution ob-tenue de chlorure de méthylane et alca linise à pEI - 8 par addition d'~me solution de carbonate disodi-que. On lave la pha9e organique à l'eau, s~che sur sulfate de ~15-.. .. .. ........... ... ~

- 108~Z33 magnésium, chasse le chlorure de m~-thylène et laisse cristal-liser. Apr~s lavage à l'hexane, on recueille 19 g de dimethyla-minoéthanolestsr de la 2-rS-(3-phenyl 1,2,4-o~;adiazol-5-yl)-méthyl_7--thiopropionylglycille sous fo~me d'un solide blanc, fondant ~ environ: 50-52C.
e~ ~ C18 ~I24 Ng 4S = 3929481 Calculé: N % 1~,30 S a~O8916 Trollvé : 14,25 8,17 ~xemPLe 12 ~
On porte au reflux sous barbotage d'acide chlorhydrique gazèux sec, 7,02 g de diéthylaminoéthanol dans 100 rnl de benzène anhydre puis ajoute une suspension de 1278 g de 2-CS-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthylJ-thiopropionylglycine dans 100 ml de benzène anhydre.
On maintient le reflux et le barbotage d'acide chlo-rhydrique pendant trois heures trente minutes. On laisse reîroi-dir, décante le benzène et dissout l'huile obtenue dans le minimum d'eau. On ajoute 50 ml d'une solu-tion de carbonate disodique à 10 %, extrait au chlorure de méthylène~ lave la phase organique à l'eau et seche sur sulfate de magnésium. On évapore et obtient 8 g de diéthylaminoé-thanolester de la 2-CS-(3-phényl 1~2~4-oxadiazol-5-yl)-mé-thyl_7-thiopropionylgly-cine sous forme d'une huile.
~: C H28 M O S = 420,535 Calculé: C % 57,1 H 5~0 6~71N % 13,07 S ~0 7,62 ~rouvé : 56,63 6~91 13,01 7765 Exemple 13 : ~, ~

On dissout 1,54 g dlacide préparé à llexemple 10 dans 10 ml de potasse alcoolique 0748 N, on évapore à sec et sèche au dessic-cateur. On obtient 1,72 g de sel de po-tassilun correspondan-t, '~ lO~Z33 se décomposant ~ 95C.
Analy~e : C H N O S K = 359,45 Calculé :C 'O 46,78 H % 3,92 N % 11,69 S ,~ 8,92 Trouve : 46,48 4,06 11, 75 8,46 E~QmE~ : sel de ~ s_ne de la 2-rS-(3-Phén~rl 1.2,4-oxadia-cine :
On in~roduit 8 g de 2-CS-(~-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl~-thiopropionylglycine dans 15 ml d'eau et ajoute 7 g de ~-lysine (~ 49 %) dans 5 ml d'eau. On chauffe sous agitation pendant vingt minutes ~ 40C.
On laisse refroidir, ajoute 200 ml d'acé-tone, refroidit, essore le précipité obtenu, lave à l'acétone puis ~ lléthanolO
On recueille après séchage 10 g de sel de L-lysine de la

2-rS-(3-phcnyl 1,2,4-oxadiazol-5--yl)-méthyl~ -thiopropionyl-glycine sous fo~me de cri3tau~ blancs, fondant à 164-166C.
Anal~se : C20 ~29 N5 6 ~ 2 ` Calculé : C ~0 49~47 H c~O 6,43 N % 14,42 S % 6,60 ~rouvé : 50,36 6,48 14,38 6~27 ;20 ~
On fait réagir 498 g d'acide préparé ~ l'exemple 10, avec 2 g de -triéthanolamine dans 15 ml d1eau, pendant 15 minutes.
On évapore ~ sec, reprend par lléthanol~ ajoute 200 ml dléther.
On obtient 5,7 g de sel de triéthanolamine correspondant, sous forme d'une huile qui cristallise. F = 62-64C.
A~al~se C20 H30 N4 07 S = 470~54 Calculé : C ~o 51,05 H % 6~42 N % 11,90 S ~0 6,81 Trouv~ : 51y35 6,44 11,80 6,81 Exemple 16 :
~
On introduit 4,6 g de sodium dans 190 ml d'éthanol ab-301u. ~ors~ue la réaction est -terminée, on ajoute lentement -17~

14,1~ g de chlorhydrate de diméthylaminoéthanethiol dans 500 ml d9éthanol absoluO
On laisse reagir quinze minutes apras la ~in de l'ad-dition puis introduit goutte ~ goutte 19,45 g de 5-chlorométhyl

3-phényl 1,2,4-oxadiazole dans 200 ml d'éthanol absolu.
On porte au reflux pendant trois heures, laisse re-froidir, filtre, chasse l'éthanol sous vide et reprend le pro-duit brut dans l'éther jusqu'à dissolution. On lave par une solution de bicarbonate de sodium, puis ~ l'eau et sèche la phase éthérée sur sulfate de magnésium.
On fait barboter un courant d'acide chlorhydrique ga-zeux dans la solution obtenue, fait cristalliser, filtre, re-prend par le méthanol et reprécipite par l'éther.
On recueille 18 g de chlorhydrate du 2-~ S-(3-phenyl 1~2,4-oxadiazol 5-yl)-méthylJ -diméthylaminoéthanethiol sous forme d'un solide blanc, fondant à 134C.
Anal~e : C 13 H17 N3 S , HCl = 300 Calculé : ~ % 52,07 H ~0 6,05 N % 14,01 S ~ 10,69 ~rouvé : 52,07 5,99 14,13 10,95 Exemple 17 :
oxadiazol-5-~l)-methvl 7-thiopropionique racémique On porte au reflux pendant 3 heures, un mélange de 26,4 g de l'acide 2-~$-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthylJ -thio-propionique racémique ob-tenu ~ l'exemple 4, 29,4 g de cin-chonine et 100 cm3 de méthanol, refroidit, évapore ~ sec, ra-prend le résidu par 100 cm3 d'acétone bouillant et laisse au repos pendant 48 heures. On essore le précipit~ ~ormé et le lave à l'acétone.
1) On évapore le ~iltrat sous pression rédui-te7 re-prend le résidu huileux par 10 cm3 d'éthanol, ajoute 75 cm3 d9a-cide chlorhydrique 1 N, extrait à lléther3 lave la phase éthérée à l'acide chlorhydrique 1 N et ~ l'eau, sèche et é-1(~80Z33 vapore ~ sec. On recristallise le résidu dans le tétrachlo-rure de carbone et obtient 9 g de cristaux ~ 20 = + 4~7 o (chloroforme) ;
2) On dissout le précipité obtenu plus haut dans 75 cm3 d'acétone bouillant e-t laisse au repos pendant 24 heures à 20Co On essore le précipité, le lave ~ l'acétone et conserve le filtrat. On traite ce précipité à l'acide chlorhydrique de la maniare indiquée ci-dessus dans 1) et obtient 8 g de cristaux.
~ DO = _ 10 (chloroforme)~ I,e fil-trat obtenu dans 2) est évaporé ~ sec et le résidu est traité ~ l'acide chlorhydrique de la manière indiquée dans 1), on obtient 4 g de cristaux identiques à ceux obtenus dans 1).~ DO ~ + 497 (~chloroforme)~
Exem~le 18_: Esters é-th~liques devs acides 2-~S-(3-ph~n~1 1,2~ 4=
oxadiazol-5-,yl)-méth,yl 7 thiopro~ioniques déboublés On fait barboter de l'acide chlorhydrique anhydre dans 50 cm3 d'éthanol pendant 15 minutes~ puis laisse refroidir~
1) ~stérification de l'acide lévog re :
___~____ __________ _ _________ ____ ~n maintient sous agitation à température ambiante pendant 16 heures, un mélange de 1 g d'acide lévogyre obtenu à l'exemple 17, dans 20 cm3 d'éthanol chlohydrique obtenu ci-dessus, évapore le solvant~ reprend à l'éther, lave à l'eau et au bicarbonate de sodium7 sache et évapore à sec. On ob-tient l'ester attendu.
20 = _ 1Q,9 (chloroforme)O
2) ~stérification de l'acide dextro~re :
___ _ ~ _._______________________. __ On proc~de de la manière indiqu~e ci-des$us au d~part de 0,5 g d~acid~ dextrogyre obt~nu ~ l~exemple 17 ~t ob-tient l'ester attendu ~ 20 - ~ 6,25 (chloroforme)~
Exemple 19 :
On a préparé des comprimés répondant ~ la formule :
- ~ster ethylique de la 2-/ S-~3-phényl 1,234-oxadiazol-5-yl)-méthyl~ --thiopropionylglycine .... 0.............. 75 mg 8(3233 - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .................. 200 mg (~étail de l~excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium)~
Exemple 20 :
On a préparé un sirop répondant ~ la ~ormule :
Sel de lysine de la 2- ~S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthylJ -thiopropionylgl~oin~ 0......................... 2 g -Excipient sucré et aromatisé ~... .......... .. q.sOp. 100 ml Exemple 21 :
On a préparé un aerosol pour inhalation renfermant pour chaque dose mesurée 5 mg de principe ac-tif et répondant ~ la formule suivante : -- Chlorhydrate du 2-rS-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl3 -diméthylaminoéthanethiol ..... ~.. 0..... O 5 mg - Emulsionnant .. c.. O~....... OO..... O... ~....... O..... .0,07 mg - Agent de propulsi on . ~ . o ~ . . o . ~ 50 m Etude pharmacolo~ique Activité antitussive - anti-in~lammatoire respiratoire :
~'activité antitussive - anti-inflammatoire respiratoire des produits de la présente demande est etudiée, chez le cobaye, sur la toux expérimentale, provoque par l~acide citrique selon la méthode de Winter et ~lataker, modifiée par JR Boissier 1959 Congras '~hérapeut. Strasbourg p. 275-295 (Doin).
Ce test consiste à administrer pendant quatre minutes, à des lots de cobayes mâles pesant 300 à 400 g, un aérosol d~a-cide citrique à 40 %, vingt-quatre heures avant le traitement par le produit étudié (pour sélectionner les bons sujets).
~ es animaux reçoivent le produit étudié par voie orale, ~ la dose de 60 mg/Kg, une heure avant l~administration d?un nouvel aérosol.
~ lactivité antitussive, antiinflammatoire respiratoire est évaluée en notant le nombre de -toux avan-t et après le trai-tement, et en exprirnant les résultats obtenus, en pourcentage de protection vis-~-vis de la toux irritative à l'acide citrique.
~es résulta-ts figurent dans le tableau 1 ci-après :

~ , ~
n de dose % de protection l'exemple administrée i~ritative a (m ~ Kg) l'acide citrique . . ... ... __ ... _ _ 2 ~

Les r~sultats obtenus montrQnt no-tamment que les produits des exemples 3, 4, 9, 10, 14, 16 possèdent une remar-quable ac-tivité antitussive - antiinflammatoire respiratoire.
~g~
~ a dose lé-tale 0 ~D~0) c'est-à-dire la dite dose maxi-male qui n'entraîne la mort d'aucun animal est déterminée chez la souris apras admînistration par voie orale de doses crois-santes de produits étudiés.
~'éventuelle mortalité est relevée 8 jours après l'admi-nistration des produits.
` -21-~L0~33 Les ré~ultats obtenus figurent dans le tableau 2 ci-après :

.. ._ _ D.Lu 0 Exemple nmg/~g P~0. Exemple n m~Kg PO~.
~ - , ... _ ~
1 ~ 240 9 ~ 1 600 2 ~ 240 10 ~ 1 600 3 ~ 240 11 ~ 240 ~ 10 4 ,~ 240 12 ~ 240 : 5 ~ 240 14 ~ 240 7 ~ 240 15 ~- 240 8 ~ 240 16 ~ 240 , . ~ ......... .. _ ~

Claims

Les réalissations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'oxadiazole et de leurs sels, pharmaceutiquement acceptables, lesdits dérivés répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle R représente un radical de formule :-(CH2)m-CO-R1 dans laquelle m représente un nombre entier égal à 29 3 ou 4 et R1 représente un radical hydroxy, un radical alcoxyle ren-fermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule :
dans laquelle n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 et X1 représente un atome d'hydrogène ou un ra-dical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R re-présente un radical de formule : dans laquelle R2 a la signification de R1 ou représente un radical de formule : -NH-(CH2)n-CO-R1 dans laquelle n et R1 ont la signification précitée, ou R représente un radical de for-mule : dans laquelle p représente un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4 et X1 a la signification précitée, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule :
(II) dans laquelle A représente un atome de chlore, de brome, d'iode ou un radical mercapto avec un produit de formule :
B-R' (III) dans laquelle B représente radical mercapto, un atome de chlore, de brome ou d'iode, B étant un radical mercapto quand A est un atome de chlore, de brome ou d'iode et étant un atome de chlore, de brome ou d'iode quand A est un radical mercapto, R' représente un radical de formule :-(CH2)m-CO-R'1 dans la-quelle m a la signification précitée et R'1 représente un radical alcoxyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, ou R' représente un radical de formule : dans laquelle R'2 a la signification de R'1 ou représente un radical de formule -NH-(CH2)n-CO-R'1 dans laquelle n et R'1 ont la signification précitée, ou R' représente un radical de for-mule : dans laquelle p et X1 ont la signi-fication précitée, pour obtenir un produit de formule :
(IA) dans laquelle R' a la signification précitée, et, le cas échéant, soit salifie le produit de formule (IA), ainsi obtenu, par action d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement ac-ceptable, soit, dans le cas où un produit de formule (IA) est obtenu pour lequel R' représente un radical de formule :
-(CH2)m-CO-R'1 ou de formule :
dans lesquelles m, R'1 et R'2 ont la signification précitée, on saponifie ledit produit de formule (IA) pour obtenir un produit de formule :

(IB) dans laquelle R" représente un radical de formule -(CH2)m-CO-OH, m ayant la signification précitée, ou dans laquelle R" repré-sente un radical de formule :
ou un radical :
n ayant la signification précitée, que, le cas échéant, soit on salifie par action d'une base minérale ou organique pharma-ceutiquement acceptable pour en former le sel, soit estérifie par action d'un alcanol renfermant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule :
(IC) dans laquelle R''' représente un radical de formule -(CH2)m-CO-R"1 un radical ou un radical :
m et n ayant la signification précitée, et R"1 étant un ra-dical alcoxyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, soit es-térifie par action d'un aminoalcool de formule :
(IV) dans laquelle n et X1 ont la signification précitée, pour obtenir un produit de formule (Ic), dans laquelle R''' repré-sente un radical de formule :
-(CH2)m-CO-R"1 un radical :
ou un radical m et n ayant la signification précitée et R"1 étant un radical dans lequel n et X1 ont la signification précitée, produit de formule (Ic) que l'on salifie, le cas échéant, par action d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.

2. Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) dans laquelle A a la signification précitée avec un produit de formule (III) dans laquelle B et R' ont la signification précitée pour ob-tenir un produit de formule (IA) dans laquelle R1 a la signi-fication précitée, que l'on salifie, le cas échéant, par action d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) dans laquelle A a la signification précitée avec un produit de formule (III) dans laquelle B a la signification précitée et R1 représente un radical de formule -(CH2)m-CO-R'1 ou de formule , dans lesquelles m, R'1 et R'2 ont la signification pré-citée, pour obtenir un produit de formule (IA) dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, et saponifie ledit produit de formule (IA) pour obtenir un produit de formule (IB) dans laquelle R" a la signification précitée, que l'on salifie, le cas échéant, par action d'une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (Il) dans laquelle A a la signification précitée avec un produit de formule (III) dans laquelle B a la signification précitée et R' représente un radical de formule -(CH2)m-CO-R'1 ou de formule , dans lesquelles m, R'1 et R'2 ont la signification précitée, pour obtenir un produit de formule (IA) dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, saponifie ledit produit de formule (IA) pour obtenir un produit de formule (IB) dans la-quelle R" a la signification précitée, et estérifie ce dernier par action soit d'un alcanol renfermant de 1 à 4 atomes de car-bone soit d'un aminoalcool de formule (IV) dans laquelle n et X1 ont la signification précitée, pour obtenir un produit de formule (Ic) dans laquelle R"' a la signification précitée, que l'on salifie, le cas échéant, par action d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.

5. Procédé selon les revendications 2, 3, ou 4, carac-térisé en ce que la réaction du produit de formule (II) avec le produit de formule (III) est effectuée en milieu anhydre, au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire et en milieu basique.

6. Procédé selon les revendications 3 ou 4, caracté-risé en ce que la saponification du produit de formule (IA) est effectuée au moyen d'un hydroxide alcalin, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'é-bullition du mélange réactionnel.

7. Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que R' représenté un radical de formule: dans laquelle R'2 a la signification précitée.

8. Procédé selon la revendication 2) caractérisé en ce que R' représente un radical de formule dans laquelle p et X1 ont la signification précitée.

9. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R' représente un radical de formule : dans la-quelle R'2 a la signification précitée.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le dérive racémique de formule (IB) obtenu pour lequel R"
représente un radical de formule: ou de formule :
, n ayant la signification précitée, est dédoublé par l'action d'une base organique optiquement active et les isomères optiquement actifs obtenus sont, le cas échéant, soit salifiés par une base minérale ou organique pharmaceutique-ment acceptable, soit estérifiés par l'action d'un alcanol ren-fermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par l'action d'un aminoal-cool de formule :
dans laquelle n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 et X1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits esters formés étant, le cas échéant, salifiés au moyen d'un acide minéral ou orga-nique pharmaceutiquement acceptable.

11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 5-chlorométhyl 3-phényl 1,2,4-oxa-diazole avec le thiolactate d' éthyle pour obtenir le 2-[S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl]-thiopropionate d'éthyle que l'on saponifie pour obtenir l'acide 2-[S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl]-thiopropionique que, le cas échéant, on salifie par action d'une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable.

12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que l'acide 2-[S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl ]-thiopropionique racémique obtenu est dédoublé par l'action d'une base organique optiquement active et les isomères optiquement actifs obtenus sont, le cas échéant, soit salifiés par une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable, soit estérifiés par l'action d'un alcanol renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par l'action d'un aminoalcool de formule:
dans laquelle n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 et X1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits esters formés étant, le cas, échéant, salifiés au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.

13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé
en ce que les isomères optiquement actifs de l'acide 2-[S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl]-thiopropionique obtenus sont estérifiés par l'action de l'éthanol, lesdits esters formés étant, le cas échéant, salifiés au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.

14. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 5-chlorométhyl 3-phényl 1,2,4-oxadiazole avec le thiolactate d'éthyle pour obtenir le 2-[S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl]-thiopropionate d'éthyle que, le cas échéant, on salifie par action d'un acide minorai ou organique pharmaceutiquement acceptable.

15. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 5-chlorométhyl 3-phényl 1,2,4-oxadiazole avec l'ester éthylique de la 2-mercaptopropionyl-glycine pour obtenir l'ester éthylique de la 2-[S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl]-thiopropionylglycine que, le cas échéant, on salifie par action d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.

16. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le 5-chlorométhyl 3-phényl 1,2,4-oxadiazole avec l'ester éthylique de la 2-mercapto-propionylglycine pour obtenir l'ester éthylique de la 2-[S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl]-thiopropionyl -glycine que l'on saponifie pour obtenir la 2-[S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl]-thiopropionylglycine que, le cas échéant, on salifie par action d'une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable.

17. Les dérivés de l'oxadiazole et leurs sels phar-maceutiquement acceptables, lesdits dérivés répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle R représente un radical de formule: (CH2)m-CO-R1 dans laquelle m représente un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et R1 représenté un radical hydroxy, un radical alcoxyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule:
dans laquelle n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 et X1 représente un atome d'hydrogène ou un ra-dical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R re-présente un radical de formule : dans laquelle R2 a la signification de R1 ou représente un radical de formule :
-NH-(CH2)n-CO-R1 dans laquelle n et R1 ont la signification précitée, ou R représente un radical de formule : dans laquelle p représente un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4 et X1 a la signification précitée, chaque fois qu'ils sont ob-tenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

18 Dérivés selon la revendication 17, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (IA) :
(IA) dans laquelle R' représente un radical de formule: -(CH2)m-CO-R'1 dans laquelle m a la signification précitée et R'1 représente un radical alcoxyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, ou R' représente un radical de formule : dans laquelle R'2 a la signification de R'1 ou représente un radical de formule -NH-(CH2)n-CO-R'1 dans laquelle n et R'1 ont la si-gnification précitée, ou R' représente un radical de formule :
dans laquelle p et X1 ont la signification pré-citée chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

19. Dérives selon la revendication 17, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (IB) dans laquelle R" représenté un radical de formule -(CH2)m-CO-OH, m ayant la signification précitée, ou dans laquelle R" repré-sente un radical de formule :
ou un radical :
n ayant la signification précitée, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

20, Dérivés selon la revendication 17. ainsi que leurs sels, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (IC) :
(IC) dans laquelle R''' représente :
un radical de formule :
un radical :
ou un radical :
m et n ayant la signification précitée et R"1 étant un radical alcoxyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule :
dans laquelle n et X, ont la signification précitée, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

21. Dérivés selon la revendication 17, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que R représente un radical de for-mule : dans laquelle R2 a la signification précitée, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.

22. Dérivés selon la revendication 17, ainsi que leurs sels caractérisés en ce que R représente un radical de for-mule : dans laquelle p et X1 ont la significa-tion précitée, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.

23. Dérivés selon la revendication 17, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que R représente un radical de formule :
dans laquelle R2 représente un groupe hydroxyle ou un groupe de formule : -NH-(CH2)n-COOH dans laquelle n a la signification précitée, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.

24. Les isomères optiquement actifs des dérivés de l'oxadiazole de formule générale :
dans laquelle R2 représente un radical hydroxyle, un radical de formule -NH-(CH2)n-COOH dans laquelle n représenté un nombre entier égal à 1 ou 2, un radical alcoxyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule: dans laquelle n a la signification précitée et X1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.

25. L'acide 2-[S-(3-phenyl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-methy]-thiopropionique, ainsi que ses sels d'addition avec les bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.

26. Les isomères optiquement actifs de l'acide 2-[S-(3-phenyl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionique et leurs esters, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.

27. Les esters éthyliques des isomères optiquement actifs de l'acide 2-[S-(3-phenyl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.

28. Le 2-[S-(3-phenyl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionate d'éthyle, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 14 ou ses équivalents chimiques manifestes.

29. L'ester éthylique de la 2-[S-(3-phenyl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycine, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.

30. La 2-[S-(3-phenyl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]
thiopropionylglycine, ainsi que ses sels d'addition avec les bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques manifestes.