<EMI ID=1.1>
D-xyloside utiles comme médicaments La présente invention concerne des médicaments ayant une activité d'abaissement de la teneur sanguine en glucides, une activité d'abaissement de la tension sanguine, une activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides, une activité anti-inflammatoire, une activité sédative du système nerveux cen-
<EMI ID=2.1>
suivante :
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
hydroxy en position 1 du xylose et <2>R représente H, Na, K, 1/2 Mg, 1/2 Ca ou 1/3 Al.
La demanderesse, au cours de recherches concernant des composés chimiques ayant une activité antitumorale, a découvert. que les composés chimiques représentés par la formule (1) ci-des-
<EMI ID=5.1>
ses activités physiologiques telles qu'une activité d'abaissement
de la teneur sanguine en glucides, une activité antihypertensive, j une activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides, une activité anti-inflammatoire et une activité sédative du système nerveux central.
Bien que l'acide p-aminobenzoïque-N-D-xyloside soit un composé connu, on n'a jamais signalé qu'il possédait une activité physiologique.
L'invention concerne des médicaments utiles en raison de
leur activité antitumorale, leur activité d'abaissement de la teneur sanguine en glucides, leur activité antihypertensive, leur activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides, leur activité anti-inflammatoire et leur activité sédative du système nerveux central, qui consistent en les composés représentés par
la formule ( 1 ) ci-dessus.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui suit faite en regard des dessins annexés
dans lesquels :
la figure 1 représente le spectre d'absorption infrarouge du composé No. 1 du tableau 1, le pourcentage de transmission
étant représenté en ordonnées et le nombre d'onde (cm ) étant représenté en abscisses ; et la figure 2 représente de façon semblable le spectre d'absorption infrarouge du composé No. 2 du tableau 1.
Les médicaments de l'invention comportent un groupe carboxy en position para du radical amino substitué du cycle benzène.
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
ou 1/3 Al et de préférence Na, K, 1/2 Mg, 1/2 Ca ou 1/3 Al, en particulier Na. Le fragment sucre de l'ingrédient actif a une structure de cycle pyrannose.
Le procédé da préparation des médicaments de l'invention
<EMI ID=8.1>
On chauffe un mélange de 4,5 à 5 g d'acide p-aminobenzolque, 5 à 6 g de D-xylose et 0,1 à 0,5 g de chlorure d'ammonium
<EMI ID=9.1>
réfrigérant à reflux pour amorcer la condensation. Lorsque la réaction est achevée, on laisse reposer à la température ordinaire ou au froid et on recueille par filtration les cristaux qui se séparent. On lave ces cristaux avec de l'eau, de l'éthanol ou de l'éther éthylique puis on les recristallise dans une solution aqueuse de méthanol ou d'éthanol.
Pour substituer avec une base l'atome d'hydrogène du radical carboxy du composé ainsi préparé, on opère de préférence selon le procédé connu suivant. On dissout l'acide p-aminobenzoïque-N-D-xyloside dans une solution aqueuse d'éthanol et on ajoute un sel minéral ou une base à la solution pour effectuer la substitution.
Les propriétés physiques de deux médicaments de l'invention préparés selon les procédés ci-dessus figurent dans le tableau 1 et leurs spectres d'absorption infrarouge sont illustrés respectivement par les figures 1 et 2.
TABLEAU 1 Propriétés physiques des ingrédients actifs
<EMI ID=10.1>
Les modes de détermination des propriétés physiques sont les suivants :
(1) Point de fusion : on utilise l'appareil de microdétermination du point de fusion de Yanagimoto Works, Japon.
(2) Pouvoir rotatoire spécifique : on le détermine avec le polarimètre à lecture directe modèle OR-50 de Yanagimoto Works, Japon, avec une solution de l'ingrédient actif acide dans l'étha-
<EMI ID=11.1>
dient actif acide, que l'on observe sur une épaisseur de 50 mm.
(3) Composition moléculaire : on effectue l'analyse élé-
<EMI ID=12.1>
Works, Japon.
(4) Spectre d'absorption ultraviolette : on utilise le spectrophotomètre auto-enregistreur modèle PS-3T d'Hitachi Works, Japon, avec une solution de l'ingrédient actif acide dans l'éthanol aqueux ou une solution aqueuse du sel de sodium de l'ingrédient actif acide.
(5) Spectre d'absorption infrarouge : on le détermine selon la technique à la pastille de KBr avec le spectromètre d'absorption infrarouge modèle DS-701G de Nippon Bunko Co. Ltd., Japon. Les spectrogrammes des figures 1 et 2 correspondent recpectivement aux composés 1 et 2.
Les propriétés physiologiques des médicaments de l'invention vont maintenant être décrites dans l'ordre suivant :
(1) toxicité aiguë, (2) activité antimicrobienne, (3) pouvoir mutagène, (4) réaction intracutanée retardée, et (5) production d'anticorps.
(1) Toxicité aiguë.
Pour déterminer la toxicité aiguë de l'ingrédient actif, on l'administre par voies intrapéritonéale et orale (gavage) à des souris ICR-JCL. On dissout le composé dans du soluté salé physiologique pour l'administration intrapéritonéale et dans de l'eau distillée pour l'administration orale.
On observe les symptômes jusqu'au septième jour suivant
<EMI ID=13.1>
la mortalité cumulée au septième jour, selon la méthode graphique de Litchfield-Wilcoxon. Les résultats qui figurent dans le tableau
<EMI ID=14.1>
11 g/kg a une faible toxicité et constitue donc un médicament ayant une grande innocuité.
TABLEAU 2
Toxicité aiguë de l'ingrédient actif (DL�n en g/kg)
<EMI ID=15.1>
(2) Activité antimicrobienne.
On effectue une série de dilutions de raison 2 de l'ingrédient actif dans de l'eau distillée. On mélange ces solutions diluées avec 9 fois leur volume de milieu gélosé et on coule le mélange dans des boites de Pétri. On utilise pour les bactéries une gélose à l'infusion de coeur et pour les champignons on utilise la gélose de Sabouraud. On ensemence en stries avec les précultures et on incube les boites à 37[deg.]C pendant 20 à 24 heures pour les bactéries et à 25[deg.]C pendant 3 à 7 jours pour les champignons puis on détermine l'importance du développement bactérien.
On utilise les micro-organismes suivants pour évaluer l'activité antimicrobienne :
- Pseudomonas aeruginosa IAM 1514
- Escherichia coli IFO 12 734 <EMI ID=16.1>
- Staphylococcus aureus 209 P <EMI ID=17.1>
- Saccharomyces cerevisiae IAM 4207
- Candida albicans ATCC 752
- Trichophyton mentagrophytes IFO 6124
- Aspergillus niger IAM 3001.
Les résultats de ces essais montrent que l'ingrédient actif étudié n'inhibe aucun des micro-organismes d'essai à la concentration de 1 mg/ml.
(3) Pouvoir mutagène.
Dans un premier stade, on soumet l'ingrédient actif à un essai de recombinaison (a) et dans un second state, à un essai de réversion (b) .
(a) On ensemence en stries une souche de Bacillus subtilis M 45, n'ayant pas d'activité de réparation par recombinaison et une autre souche de Bacillus subtilis H 17 ayant une activité de réparation par recombinaison de façon à ce que les stries ne se croisent pas au départ sur une boîte de gélose B-2
(préparée par dissolution de 10 g d'extrait de viande, 10 g de polypeptone, 5 g de chlorure de sodium et 15 g de gélose dans
1.000 ml d'eau distillée à pH 7,0).
On place sur la surface de la boîte de gélose, de façon à recouvrir le point de départ des stries précitées de culture bactérienne, une feuille circulaire de papier filtre de 8 mm de
<EMI ID=18.1>
dient actif (préparée avec de l'eau stérilisée). On maintient la boite de gélose B-2 ensemencée à 37[deg.]C pendant une nuit et on mesure la longueur de la région d'inhibition du développement bactérien. On utilise la kanamycine comme témoin négatif et la mitomycine C comme témoin positif. Les résultats de l'essai de recom- binaison figurent dans le tableau 3.
(b) On utilise, dans l'essai de réversion, les sou- ches TA 98 et TA 100 (nécessitant toutes deux de l'histidine) de Salmonella typhimurium.
Dans 2 ml d'une gélose molle (constituée de 6 g de chloru- re de sodium et 6 g de gélose dans 1.000 ml d'eau distillée) à
<EMI ID=19.1>
en biotine et 0,05 nM en histidine, on mélange 0,1 ml de la sus- pension bactérienne et 0,1 ml d'une solution aqueuse de l'ingré- dient actif et on coule le mélange sur un milieu gélosé minimum.
<EMI ID=20.1>
sentant une réversion.
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
Comme le montre le tableau 3, l'ingrédient actif n'a au-
<EMI ID=23.1>
que. Comme le montre le tableau 4, le taux de mutation correspondant à 1 ' ingrédient actif ne diffère pas de celui du témoin auquel on n'a ajouté aucune substance même pour une concentration élevée
<EMI ID=24.1>
n'a pas de pouvoir mutagëne dangereux.
TABLEAU 3
Résultats de l'essai de recombinaison
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
TABLEAU TABLEAU
Résultats de l'essai de réversion
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
(4) Réaction intracutanée retardée.
Pour déterminer les effets de l'ingrédient actif sur l'immunité cellulaire, on effectue un essai de réaction du coussinet plantaire avec, comme animaux d'expérience, des souris ICRJCL et des érythrocytes de mouton comme antigène.
On effectue une sensibilisation primaire des souris par
<EMI ID=29.1>
d'érythrocytes de mouton à 10 % dans du soluté salé physiologique et, 7 jours après la première Sensibilisation;, on injecte dans le coussinet. plantaire pour effectuer une seconde sensibilisation, 0,05 ml d'une suspension d'érythrocytes de mouton à 40 % dans du soluté salé physiologique. Le lendemain, on détermine l'épaisseur
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
dant 5 jours consécutifs axés sur le jour de la première sensibilisation.
L'accroissement de l'épaisseur du coussinet plantaire du groupe de souris auxquelles on a administré l'ingrédient actif
ne présente pas de différence significative par rapport à l'accroissement du groupe de souris auxquelles on n'a pas administré l'ingrédient actif.
(5) Activité de production d'anticorps.
Pour connaître les effets de l'ingrédient actif sur l'immunité humorale, on effectue un test d'hémagglutination avec des souris ICR-JCL sensibilisées avec des érythrocytes de mouton.
On sensibilise des souris par injection dans la veine de la queue de 0,2 ml d'une suspension d'érythrocytes de mouton à
10 % dans du soluté salé physiologique et, 7 jours après la sensibilisation, on prélève un échantillon de sang pour l'essai d'hémagglutination destiné à déterminer l'activité de production d'anticorps. On administre l'ingrédient actif pendant 5 jours consécu-
<EMI ID=32.1>
péritonéale à la dose journalière de 250 mg/kg.
On n'observe pas de différence significative du titre d'agglutination entre le groupe auquel on a administré l'ingrédient actif et le groupe témoin.
Les propriétés pharmacologiques des médicaments de l'invention vont être décrites dans l'ordre suivant : (1) activité d'abaissement de la teneur sanguine en glucides, (2) activité antihypertensive, (3) activité antitumorale, (4) activité analgé-sique, (5) activité antipyrétique, (6) activité anti-inflammatoire et (7) activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides.
(1) Activité d'abaissement de la teneur sanguine en
glucides.
On administre de la streptozotocine par voie intrapéritcnéale à un groupe de rats Wistar à la dose de 6G mg/Kg et, après avoir confirmé au huitième jeu= la présence de sucre dans les urines des animaux, on leur administre de l'insuline ordinaire pour abaisser la teneur urinaire et sanguine en glucides. Parmi les animaux ainsi traités on utilise comme animaux modèles atteints de diabète sucré artificiel, ceux qui présentent une teneur urinaire et sanguine particulièrement élevée ainsi qu'une teneur sanguine particulièrement élevée (valeur moyenne : 500 mg/ dl) après quelques jours d'administration de l'insuline. On administre l'ingrédient actif aux animaux modèles par voie orale sous forme d'une solution dans l'eau distillée à la dose de 30 ou
300 mg/kg. On recueille des échantillons de sang 3 et 6 heures après l'administration et on détermine la teneur en glucose par méthode enzymatique avec un RaBA-kit (fabriqué par Chugai Pharmaceutical Co., Japon).
Les résultats qui figurent dans le tableau 5 montrent que la différence entre les teneurs sanguines en glucose avant et
<EMI ID=33.1>
ment supérieure à la valeur du groupe témoin recevant uniquement de l'eau distillée.
TABLEAU 5
Activité d'abaissement de la teneur sanguine en glucides
<EMI ID=34.1>
(2) Activité antihypertensive. On administre par voie orale une suspension aqueuse de l'ingrédient actif dans l'eau distillée à des rats atteints d'hypertension spontanée � la dose de 30 ou 300 mg/kg et on détermine la pression sanguine 3 et 6 heures après l'administration avec un sphygmomanomètre (fabriqué par ueda Works, Japon, modèle USM-lOSR). On utilise la différence des pressions sanguines avant et après l'administration pour évaluer L'activité antihyperten-
<EMI ID=35.1>
Les résultats gui figurent dans le tableau 6 montrent que l'ingrédient actif a une activité antihypertensive nette.
TABLEAU 6
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
(3) Activité antitumorale.
On transplante par voie sous-cutanée, dans l'aisselle droite de souris ICE-JCL, 1 x 10 cellules du sarcome-130 par souris et, après avoir attendu 24 heures, on administre par voie orale tous les deux jours une solution aqueuse de l'ingrédient actif dans du soluté salé physiologique stérilise à la dose de
500 mg/kg avec, au total, 10 administrations Le 25ème jour -près la transplantation, on extirpe le ou les nodules tumoraux que l'on pèse.
On calcule le taux d'inhibition (TI ; %) de L'ingrédient actif à partir de la formule suivante :
<EMI ID=38.1>
où T = poids moyen des tumeurs du groupe de souris traité, et
t = poids moyen des tumeurs du groupe de souris témoin.
<EMI ID=39.1>
Le groupe de souris témoin est constitué de souris ayant subi la transplantation mais non l'administration de l'ingrédient actif.
Les résultats des essais qui figurent dans le tableau 7
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
(4) Activité analgésique.
Détermination par la méthode de stimulation mécanique
(application d'une pression) .
On utilise, comme animaux d'étude, des groupes de 10 souris femelles ICR présentant un seuil de douleur de 50 à 80 mm Hg lorsqu'on soumet la base de leur queue à une pression exercée avec un appareil de stimulation de Takagi et Kameyama (fabriqué par Natsune Works., Japon).
Après administration de l'ingrédient actif, on effectue l'essai au cours du temps et on détermine la pression appliquée et le temps nécessaire pour que les animaux présentent une réaction de quasi-échappement, pour évaluer l'activité analgésique de l'ingrédient actif.
Les résultats figurent dans le tableau 8. Comme le montre ce tableau, la pression appliquée aux animaux lorsqu'ils présentent la réaction de quasi-échappement est plus élevée pour les animaux auxquels on a administre l'ingrédient, actif que pour les animaux auxquels on ne l'a pas administré et le temps écoulé en-
<EMI ID=42.1>
portant pour les animaux auxquels on a administré l'ingrédient actif que pour les animaux auxquels on ne l'a pas administré. Ceci confirme l'activité analgésique de l'ingrédient actif. Détermination selon la méthode de stimulation chimique.
On administre l'ingrédient actif à un groupe de 10 souris femelles ICR de 5 à 6 semaines et, 30 minutes après l'administration, on injecte par voie intrapéritonéale une solution aqueuse
à 0,6 % d'acide acétique à la dose de 0,1 ml/10 g de poids corporel. On note le nombre de syndromes de writhing (mouvement d'étirement des pattes postérieures et de torsion de la musculature dorso-abdominale) que présentent les souris pendant la période
de 10 minutes débutant 10 minutes après l'administration intra- péritonéale. On évalue l'activité analgésique à partir du taux d'inhibition du syndrome de writhing obtenu à partir de la formule suivante :
<EMI ID=43.1>
writhing (%) ,
où T = nombre moyen de syndromes de writhing du groupe ayant-
reçu l'administration,
t = nombre moyen de syndromes de writhing du groupe témoin.
Les résultats qui figurent dans le tableau 9 montrent que l'ingrédient actif de l'invention a une activité analgésique.
La technique de détermination utilisée est celle de Kostet et coll. (1959).
TABLEAU 8
Activité analgésique selon la méthode de stimulation mécanique
<EMI ID=44.1>
TABLEAU 9
Activité analgésique selon la méthode de stimulation chimique
<EMI ID=45.1>
(5) Activité antipyrétique.
Selon la méthode de Winter et coll. (1961), on injecte par voie sous-cutanée une suspension de levure de bière à 20 % à un groupe de six rats et, après 10 heures de jeûne, on administre l'ingrédient actif par voie orale et on détermine la température rectale.
On exprime l'activité antipyrétique par le taux d'inhibition de l'hyperthermie provoquée par la levure de bière (TI %) lorsque l'activité antipyrétique de l'ingrédient actif est à son maximum, à partir de la formule suivante :
t - T
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
où T = température rectale moyenne des rats auxquels on a administré l'ingrédient actif,
<EMI ID=48.1>
la levure de bière sans administration de l'ingrédient actif,
t2 = température rectale moyenne des rats non traités (témoins).
<EMI ID=49.1>
que l'ingrédient actif a une activité antipyrétique considérable.
TABLEAU 10
Activité antipyrétique
<EMI ID=50.1>
(6) Activité anti-inflammatoire.
(a) Activité d'inhibition de l'oedème à la carragéénine.
Selon la méthode de Van Arman et coll. (1963), on administre l'ingrédient actif par gavage à un groupe de 10 rats à la dose de 1.000 mg/kg et, une heure après l'administration, on injecte dans le coussinet plantaire arrière droit 0,1 ml d'une suspension à 1 % de carragéénine dans du soluté salé physiologique.
On détermine le volume du coussinet plantaire au cours du temps et on exprime l'activité anti-inflammatoire par le taux d'inhibi-tien par l'ingrédient actif du gonflement du coussinet plantaire arrière provoqué par la carragéénine à partir de la valeur déterminée 1 à 4 heures après l'injection au moyen de la formule de calcul suivante :
(1 - T/t) x 100 = TI (%) = activité anti-inflammatoire,
où T = valeur moyenne des volumes des coussinets plantaires des
animaux ayant reçu l'administration,
t = valeur moyenne des volumes des coussinets plantaires des
animaux témoins (n'ayant pas reçu l'administration, mais ayant reçu l'injection).
Les résultats, qui figurent dans le tableau 11, montrent que l'ingrédient étudié a une activité d'inhibition de l'oedème
à la carragéénine.
(b) Activité anti-granulome.
Selon la méthode de Winter et coll. (1963), on implante deux boulettes de coton pesant chacune 30 � 1 rag dans la peau
du dos d'un groupe de 6 rats en des positions symétriques par
<EMI ID=51.1>
nistre par voie orale 1.000 mg/kg par jour d'ingrédient actif. Le huitième jour, on extirpe les granulomes et on les pèse après séchage. On exprime l'activité anti-granulome par le taux d'inhibition de la croissance du granulome (TI %) que l'on calcule comme indiqué en (6) (a) . Les résultats, qui figurent dans le tableau 11, montrent que l'ingrédient actif inhibe le développement des granulomes.
(c) Activité anti-exsudation.
Selon la méthode de Baris et coll. (1965), on injecte de l'air par voie sous-cutanée dans le dos d'un groupe de 6 rats pour former une poche d'air puis on injecte dans la poche 0,5 ml d'une solution d'huile de croton à 1 % dans l'huile de sésame. Chaque jour on administre par voie orale 1.000 mg/kg par jour d'ingrédient actif. Le sixième jour, on détermine la quantité de liquide ayant exsudé dans la poche et on exprime l'activité antiexsudation par le taux d'inhibition de l'exsudation que l'on calcule comme indiqué en (6) (a).
Les résultats, qui figurent dans le tableau il, montrent que l'ingrédient actif a une activité anti-exsudation.
(d) Activité d'inhibition de l'arthrite à l'adjuvant.
<EMI ID=52.1>
par voie sous-cutanée une suspension de Mycobacterium tuberculosis dans la paraffine liquide dans le coussinet plantaire arrière droit d'un groupe de plus de six rats. Quator ze jours après l'injection, on choisit des rats dont les pattes arrière ont le même volume pour former des groupes de 10 animaux et on administre l'ingrédient actif par voie orale chaque jour pendant 7 jours consécutifs à partir du quinzième jour à la dose journalière de
1.000 mg/kg. On détermine le volume de la patte arrière des rats et on exprime l'activité d'inhibition de l'arthrite à l'adjuvant de l'ingrédient actif par le taux d'inhibition du gonflement de la patte arrière que l'on calcule avec la formule indiquée en (6)
(a) . Les résultats qui figurent dans le tableau 11, montrent que l'ingrédient actif a une activité d'inhibition de l'arthrite à l'adjuvant.
TABLEAU 11
Activité anti-inflammatoire
<EMI ID=53.1>
(7) Activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides.
On alimente des lapins blancs japonais mâles pendant environ 3 mois avec un aliment solide (CR-1) contenant 1 % de cholestérol et on utilise comme animaux modèles atteints d'artério-
<EMI ID=54.1>
teneur sérique en lipides.
On administre une solution aqueuse de l'ingrédient actif dans l'eau distillée à la dose de 30 ou 300 mg/kg par voie orale et après l'administration on recueille dans le temps des échantillons de sang prélevés à la veine de l'oreille et on détermine la variation du cholestérol total (méthode enzymatique), des phospholipides (méthode enzymatique) et des �-lipoprotéines (par turbidimétrie) dans le sérum.
<EMI ID=55.1>
Les résultats obtenus figurent dans le tableau 12. Les valeurs qui figurent dans le tableau 12 relativement au cholestérol sérique (valeur moyenne 550 mg/dl), aux phospholipides (va-
<EMI ID=56.1>
2.500 mg/kg) sont les différences entre les valeurs ayant l'administration et, respectivement, 3 et 6 heures après l'administration. Donc les valeurs négatives et les valeurs positives correspondent respectivement à une diminution et un accroissement dus <EMI ID=57.1>
grédient actif réduit la teneur des composants lipidiques par rapport aux témoins.
TABLEAU 12
Activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides
<EMI ID=58.1>
Des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques contenant les médicaments de l'invention comme ingrédients actifs vont maintenant être décrites.
Dans le cas où on utilise le médicament comme agent antiinflammatoire, il est souhaitable qu'il soit sous une forme pharmaceutique convenant à l'obtention de l'effet désiré selon les symptômes de l'affection et, de plus, on peut utiliser l'ingré-
<EMI ID=59.1>
venant en pharmacie et/ou d'autres médicaments.
On administre les médicaments de l'invention par voie orale ou parentérale et, par conséquent, on peut les incorporer
à des formes pharmaceutiques quelconques convenant à des modes d'administration.
Les médicaments de l'invention peuvent être présents dans des formes pharmaceutiques convenant à l'administration unitaire. Ces formes pharmaceutiques peuvent être des poudres, des granulés, des comprimés, des comprimés dragéifiés, des capsules, des suppositoires, des suspensions, des solutions, des concentrés émulsifiables, des liquides conditionnés en ampoules, des liquides injectables, etc. On peut utiliser des diluants solides, liquides
<EMI ID=60.1>
sio-actifs, des émollients, des agents dispersants, des tampons,
<EMI ID=61.1>
des solvants. On peut, de plus, utiliser un ou plusieurs de ces adjuvants en combinaison ou en mélange.
<EMI ID=62.1>
les médicaments de l'invention selon des procédés connus quelconques et elles contiennent généralement 0,01 à 100 % en poids d'ingrédient: actif.
On peut administrer les médicaments de l'invention par
<EMI ID=63.1>
fère cependant l'administration orale. L'administration sub-linguale fait partie de l'administration orale. On peut effectuer l'administration parentérale par injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse ou par perfusion.
La posologie d'administration des médicaments de l'invention dépend de l'âge, du sujet et de l'affection ainsi que de l'application à la médecine humaine ou vétérinaire et, par conséquent, bien que généralement pour l'homme la dose journalière d'administration orale soit comprise entre 0,1 et 1.000 mg/kg de poids corporel et, de préférence, entre 1 et 500 mg/kg de poids corporel et la dose journalière d'administration parentérale soit
<EMI ID=64.1>
rence, entre 0,1 et 100 mg/kg de poids corporel, en une à quatre prises divisées, elle peut être très différente de ces valeurs indicatives.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent des compo- sitions contenant les médicaments de l'invention et la préparation de ces médicaments.
EXEMPLE 1 (composition)
On mélange uniformément et on transforme en poudre ou en granules 10 parties en poids de p-aminobenzoa te de sodiurn-N-D- xyloside, 15 parties en poids de magnésie lourde et 75 parties en peids de lactose. On conditionne la poudre en capsules.
EXEMPLE 2 (composition)
On mélange uniformément et or. broie 45 parties en poids de p-aminobenzoate de sodium-N-D-xyloside, 15 parties en poids d'amidon, 16 parties en poids de lactose, 21 parties en poids de cellulose cristalline, 3 parties en poids d'alcool polyvinylique
<EMI ID=65.1>
tenir des granules.
EXEMPLE 3 (composition)
On prépare des granules comme dans l'exemple 2, puis on
<EMI ID=66.1>
ces granules et \ parties er. poids de stéarate de calcium pour obtenir des comprimés de 10 mm de diamètre.
EXEMPLE 4 (composition)
On mélange 94 parties en poids de p-aminobenzoate de sodium-N-D-xyloside, 6 parties en poids d'alcool polyvinylique
et 30 parties en poids d'eau et on traite le mélange comme dans l'exemple 2, pour obtenir des granules. On mélange 90 parties en poids des granules ainsi obtenus et 10 parties en poids de cellulose cristalline et on façonne par compression en comprimés de
8 mm de diamètre. On enrobe les comprimés de sirop, de gélatine et de carbonate de calcium précipité pour obtenir des comprimés dragéifiés.
EXEMPLE 5 (composition)
On mélange à chaud 0,6 partie en poids de p-aminobenzoate de sodium-N-D-xyloside, 2,4 parties en poids d'un agent tensioactif non ionique et 97 parties en poids de soluté salé physiologique et on stérilise le mélange pour obtenir une solution injectable.
EXEMPLE 6
(Préparation de l'acide p-aminobenzoïque-N-D-xyloside et de son sel de sodium).
On chauffe en utilisant un réfrigérant à reflux, un mélan-
<EMI ID=67.1>
de chlorure d'ammonium dans 25 ml d'éthanol. Lorsque la réaction est achevée, on laisse le mélange réactionnel reposer au réfrigérateur pour que des cristaux se séparent. On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec de l'eau et une solution aqueuse de méthanol puis une petite quantité d'éther. Les cristaux recristallisés dans l'éthanol à 94 % sont sous forme d'aiguilles inco-
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
Dans le cas où l'on remplace le chlorure d'ammonium par du sulfate d'ammonium, on obtient un résultat semblable.
On dissout progressivement l'acide p-aminobenzoïque-N-Dxyloside ainsi obtenu dans une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde
<EMI ID=70.1>
et, après filtration, on concentre la solution sous pression réduite. On ajoute un grand excès d'acétone au concentré pour séparer les cristaux que l'on essore et que l'on sèche. On obtient le sel de sodium sous forme de cristaux incolores avec un rendement de 100 %. Le rendement total calculé à partir de l'acide p-aminobenzoïque est de 73,7 %.
REVENDICATIONS
1. Nouveaux médicaments utiles notamment pour traiter l'hyperglycémie, l'hyperlipémie, l'hypertension, les affections inflammatoires, les douleurs dues à une stimulation du système nerveux central, l'hyperthermie due à une stimulation du système nerveux central et les tumeurs, caractérisés en ce qu'ils ;répondent à la formule générale :
<EMI ID=71.1>
où <1>R représente le radical formé par élimination du radical hydroxy en position 1 du xylose et <2>R représente H, Na, K, 1/2 Mg, 1/2 Ca ou 1/3 Al.
<EMI ID = 1.1>
D-xyloside useful as medicaments The present invention relates to medicaments having blood carbohydrate lowering activity, blood pressure lowering activity, blood lipid lowering activity, anti -inflammatory, sedative activity of the central nervous system
<EMI ID = 2.1>
next :
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
hydroxy in position 1 of xylose and <2> R represents H, Na, K, 1/2 Mg, 1/2 Ca or 1/3 Al.
The Applicant, during research relating to chemical compounds having an antitumor activity, has discovered. that the chemical compounds represented by the formula (1) below
<EMI ID = 5.1>
its physiological activities such as lowering activity
blood carbohydrate content, antihypertensive activity, j blood lipid lowering activity, anti-inflammatory activity and central nervous system sedative activity.
Although p-Aminobenzoic acid-N-D-xyloside is a known compound, it has never been reported to possess physiological activity.
The invention relates to medicaments useful by virtue of
their antitumor activity, blood carbohydrate lowering activity, antihypertensive activity, blood lipid lowering activity, anti-inflammatory activity and central nervous system sedative activity, which consist of the compounds represented by
formula (1) above.
The invention will be better understood on reading the following detailed description given with reference to the accompanying drawings.
wherein :
Figure 1 shows the infrared absorption spectrum of compound No. 1 of Table 1, the percentage of transmission
being represented on the ordinate and the wave number (cm) being represented on the abscissa; and Figure 2 similarly shows the infrared absorption spectrum of Compound No. 2 of Table 1.
The medicaments of the invention contain a carboxy group in the para position of the substituted amino radical of the benzene ring.
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
or 1/3 Al and preferably Na, K, 1/2 Mg, 1/2 Ca or 1/3 Al, in particular Na. The sugar moiety of the active ingredient has a pyrannose ring structure.
The process for preparing the medicaments of the invention
<EMI ID = 8.1>
A mixture of 4.5 to 5 g of p-aminobenzolque acid, 5 to 6 g of D-xylose and 0.1 to 0.5 g of ammonium chloride is heated.
<EMI ID = 9.1>
reflux condenser to initiate condensation. When the reaction is complete, it is left to stand at room temperature or in the cold, and the crystals which separate are collected by filtration. These crystals are washed with water, ethanol or ethyl ether and then recrystallized from an aqueous solution of methanol or ethanol.
To substitute with a base the hydrogen atom of the carboxy radical of the compound thus prepared, the procedure is preferably carried out according to the following known process. P-Aminobenzoic acid-N-D-xyloside is dissolved in an aqueous solution of ethanol and an inorganic salt or a base is added to the solution to effect the substitution.
The physical properties of two drugs of the invention prepared according to the above methods are shown in Table 1 and their infrared absorption spectra are shown in Figures 1 and 2, respectively.
TABLE 1 Physical properties of active ingredients
<EMI ID = 10.1>
The methods of determining the physical properties are as follows:
(1) Melting point: The melting point microdetermination apparatus from Yanagimoto Works, Japan is used.
(2) Specific optical rotation: determined with the direct reading polarimeter model OR-50 from Yanagimoto Works, Japan, with a solution of the acidic active ingredient in ethanol.
<EMI ID = 11.1>
acid active ingredient, which is observed over a thickness of 50 mm.
(3) Molecular composition: the ele-
<EMI ID = 12.1>
Works, Japan.
(4) Ultraviolet absorption spectrum: The model PS-3T self-recording spectrophotometer from Hitachi Works, Japan is used with a solution of the acidic active ingredient in aqueous ethanol or an aqueous solution of the sodium salt of the acidic active ingredient.
(5) Infrared absorption spectrum: It was determined according to the KBr pellet technique with the model DS-701G infrared absorption spectrometer of Nippon Bunko Co. Ltd., Japan. The spectrograms of Figures 1 and 2 correspond respectively to compounds 1 and 2.
The physiological properties of the medicaments of the invention will now be described in the following order:
(1) acute toxicity, (2) antimicrobial activity, (3) mutagenicity, (4) delayed intracutaneous reaction, and (5) antibody production.
(1) Acute toxicity.
To determine the acute toxicity of the active ingredient, it is administered intraperitoneally and orally (gavage) to ICR-JCL mice. The compound is dissolved in physiological saline for intraperitoneal administration and in distilled water for oral administration.
Symptoms are observed until the seventh day after
<EMI ID = 13.1>
cumulative mortality on the seventh day, using the Litchfield-Wilcoxon graphing method. The results shown in the table
<EMI ID = 14.1>
11 g / kg has low toxicity and therefore constitutes a drug with high safety.
TABLE 2
Acute toxicity of the active ingredient (LD � n in g / kg)
<EMI ID = 15.1>
(2) Antimicrobial activity.
A series of 2-fold dilutions of the active ingredient are made in distilled water. These diluted solutions are mixed with 9 times their volume of agar medium and the mixture is poured into Petri dishes. Heart infusion agar is used for bacteria and Sabouraud's agar is used for fungi. It is streaked with the precultures and the dishes are incubated at 37 [deg.] C for 20 to 24 hours for the bacteria and at 25 [deg.] C for 3 to 7 days for the fungi then the importance of the bacterial development.
The following microorganisms are used to assess antimicrobial activity:
- Pseudomonas aeruginosa IAM 1514
- Escherichia coli IFO 12 734 <EMI ID = 16.1>
- Staphylococcus aureus 209 P <EMI ID = 17.1>
- Saccharomyces cerevisiae IAM 4207
- Candida albicans ATCC 752
- Trichophyton mentagrophytes IFO 6124
- Aspergillus niger IAM 3001.
The results of these tests show that the active ingredient studied does not inhibit any of the test microorganisms at a concentration of 1 mg / ml.
(3) Mutagenic power.
In a first stage, the active ingredient is subjected to a recombination test (a) and in a second stage, to a reversion test (b).
(a) A strain of Bacillus subtilis M 45, having no repair activity by recombination, and another strain of Bacillus subtilis H 17 having a repair activity by recombination, are streaked so that the streaks do not not cross at the start on a plate of B-2 agar
(prepared by dissolving 10 g of meat extract, 10 g of polypeptone, 5 g of sodium chloride and 15 g of agar in
1,000 ml of distilled water at pH 7.0).
Is placed on the surface of the agar dish, so as to cover the starting point of the aforementioned streaks of bacterial culture, a circular sheet of filter paper 8 mm thick.
<EMI ID = 18.1>
active ingredient (prepared with sterilized water). The inoculated B-2 agar plate is kept at 37 ° C. overnight and the length of the region of inhibition of bacterial growth is measured. Kanamycin is used as a negative control and Mitomycin C as a positive control. The results of the recombination test are shown in Table 3.
(b) Strains TA 98 and TA 100 (both requiring histidine) of Salmonella typhimurium are used in the reversion test.
In 2 ml of a soft agar (consisting of 6 g of sodium chloride and 6 g of agar in 1,000 ml of distilled water) at
<EMI ID = 19.1>
in biotin and 0.05 nM in histidine, 0.1 ml of the bacterial suspension and 0.1 ml of an aqueous solution of the active ingredient are mixed and the mixture is poured onto a minimum agar medium.
<EMI ID = 20.1>
feeling a reversion.
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
As shown in Table 3, the active ingredient did not
<EMI ID = 23.1>
than. As shown in Table 4, the mutation rate corresponding to the active ingredient did not differ from that of the control to which no substance was added even at a high concentration.
<EMI ID = 24.1>
has no dangerous mutagenic power.
TABLE 3
Recombination test results
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
TABLE TABLE
Reversion test results
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
(4) Delayed intracutaneous reaction.
To determine the effects of the active ingredient on cellular immunity, a footpad reaction assay was performed with, as experimental animals, ICRJCL mice and sheep erythrocytes as the antigen.
Primary sensitization of mice was performed by
<EMI ID = 29.1>
10% sheep erythrocytes in physiological saline and, 7 days after the first Sensitization, is injected into the pad. plantar to effect a second sensitization, 0.05 ml of a suspension of 40% sheep erythrocytes in physiological saline. The next day, we determine the thickness
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
for 5 consecutive days focused on the day of the first awareness.
Increased foot pad thickness in the group of mice given the active ingredient
does not differ significantly from the increase in the group of mice not administered the active ingredient.
(5) Antibody production activity.
To know the effects of the active ingredient on humoral immunity, a hemagglutination test was performed with ICR-JCL mice sensitized with sheep erythrocytes.
Mice were sensitized by injection into the tail vein of 0.2 ml of a suspension of sheep erythrocytes to
10% in physiological saline and, 7 days after sensitization, a blood sample is taken for the haemagglutination test to determine the activity of producing antibodies. The active ingredient is administered for 5 consecutive days.
<EMI ID = 32.1>
peritoneal at a daily dose of 250 mg / kg.
No significant difference in agglutination titer was observed between the group to which the active ingredient was administered and the control group.
The pharmacological properties of the medicaments of the invention will be described in the following order: (1) blood sugar lowering activity, (2) antihypertensive activity, (3) antitumor activity, (4) analgesic activity sic, (5) antipyretic activity, (6) anti-inflammatory activity and (7) blood lipid lowering activity.
(1) Activity of lowering blood content of
carbohydrates.
Streptozotocin was administered intraperitoneally to a group of Wistar rats at a dose of 6G mg / Kg and, after confirming on the eighth set = the presence of sugar in the urine of the animals, they were administered regular insulin for lower urine and blood carbohydrate content. Among the animals thus treated, there are used as model animals suffering from artificial diabetes mellitus, those which have a particularly high urine and blood content as well as a particularly high blood content (mean value: 500 mg / dl) after a few days of administration of insulin. The active ingredient is administered orally to model animals as a solution in distilled water at a dose of 30 or
300 mg / kg. Blood samples were collected 3 and 6 hours after administration and the glucose content was determined enzymatically with a RaBA-kit (manufactured by Chugai Pharmaceutical Co., Japan).
The results shown in Table 5 show that the difference between the blood glucose levels before and
<EMI ID = 33.1>
higher than the value of the control group receiving only distilled water.
TABLE 5
Blood carbohydrate lowering activity
<EMI ID = 34.1>
(2) Antihypertensive activity. An aqueous suspension of the active ingredient in distilled water is orally administered to rats with spontaneous hypertension the dose of 30 or 300 mg / kg and the blood pressure is determined 3 and 6 hours after administration with a sphygmomanometer (manufactured by ueda Works, Japan, model USM-OSR). The difference in blood pressure before and after administration is used to assess antihypertensive activity.
<EMI ID = 35.1>
The results shown in Table 6 show that the active ingredient has marked antihypertensive activity.
TABLE 6
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
(3) Antitumor activity.
1 x 10 sarcoma-130 cells per mouse were transplanted subcutaneously in the right armpit of ICE-JCL mice per mouse and, after waiting 24 hours, an aqueous solution of the active ingredient in physiological saline sterilizes at the dose of
500 mg / kg with, in total, 10 administrations. On the 25th day after transplantation, the tumor nodule (s) are removed and weighed.
The inhibition rate (TI;%) of the active ingredient is calculated from the following formula:
<EMI ID = 38.1>
where T = mean weight of tumors in the treated group of mice, and
t = mean weight of tumors in the control group of mice.
<EMI ID = 39.1>
The control group of mice consists of mice which have undergone transplantation but not the administration of the active ingredient.
The results of the tests shown in Table 7
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
(4) Analgesic activity.
Determination by the mechanical stimulation method
(application of pressure).
Groups of 10 female ICR mice with a pain threshold of 50 to 80 mm Hg were used as study animals when the base of their tails was subjected to pressure with a Takagi and Kameyama stimulation device ( manufactured by Natsune Works., Japan).
After administration of the active ingredient, the test is carried out over time and the pressure applied and the time required for the animals to show a quasi-exhaust reaction to be determined, to assess the analgesic activity of the active ingredient. .
The results are shown in Table 8. As shown in this table, the pressure applied to the animals when they show the quasi-escape reaction is higher for the animals to which the active ingredient was administered than for the animals to which the active ingredient was administered. did not administer it and the time elapsed in-
<EMI ID = 42.1>
carrying for animals to which the active ingredient has been administered and for animals to which it has not been administered. This confirms the analgesic activity of the active ingredient. Determination according to the method of chemical stimulation.
The active ingredient is administered to a group of 10 female ICR mice 5 to 6 weeks old and, 30 minutes after administration, an aqueous solution is injected intraperitoneally.
at 0.6% acetic acid at a dose of 0.1 ml / 10 g of body weight. We note the number of writhing syndromes (movement of stretching of the hind legs and torsion of the dorso-abdominal musculature) that the mice present during the period
10 minutes starting 10 minutes after intraperitoneal administration. The analgesic activity is evaluated from the rate of inhibition of writhing syndrome obtained from the following formula:
<EMI ID = 43.1>
writhing (%),
where T = mean number of writhing syndromes in the group having-
received the administration,
t = mean number of writhing syndromes in the control group.
The results shown in Table 9 show that the active ingredient of the invention has analgesic activity.
The determination technique used is that of Kostet et al. (1959).
TABLE 8
Analgesic activity by mechanical stimulation method
<EMI ID = 44.1>
TABLE 9
Analgesic activity by chemical stimulation method
<EMI ID = 45.1>
(5) Antipyretic activity.
According to the method of Winter et al. (1961), a 20% brewer's yeast suspension was injected subcutaneously into a group of six rats and, after 10 hours of fasting, the active ingredient was administered orally and the rectal temperature was determined.
The antipyretic activity is expressed as the rate of inhibition of hyperthermia caused by brewer's yeast (TI%) when the antipyretic activity of the active ingredient is at its maximum, from the following formula:
t - T
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
where T = the mean rectal temperature of the rats to which the active ingredient was administered,
<EMI ID = 48.1>
brewer's yeast without administration of the active ingredient,
t2 = mean rectal temperature of untreated rats (controls).
<EMI ID = 49.1>
that the active ingredient has considerable antipyretic activity.
TABLE 10
Antipyretic activity
<EMI ID = 50.1>
(6) Anti-inflammatory activity.
(a) Carageenin edema inhibitory activity.
According to the method of Van Arman et al. (1963), the active ingredient was administered by gavage to a group of 10 rats at a dose of 1000 mg / kg and, one hour after administration, 0.1 ml of a 1% suspension of carageenin in physiological saline.
The volume of the plantar pad is determined over time and the anti-inflammatory activity is expressed by the level of inhibition by the active ingredient of the swelling of the rear plantar pad caused by carageenin from the determined value 1 4 hours after injection using the following calculation formula:
(1 - T / t) x 100 = TI (%) = anti-inflammatory activity,
where T = mean value of the volumes of the footpads of the
animals having received the administration,
t = mean value of the volumes of the footpads of the
control animals (not having received the administration, but having received the injection).
The results, which are shown in Table 11, show that the ingredient studied has edema inhibitory activity.
with carrageenan.
(b) Anti-granuloma activity.
According to the method of Winter et al. (1963), two cotton balls each weighing 30% are implanted. 1 rag in the skin
of the back of a group of 6 rats in symmetrical positions by
<EMI ID = 51.1>
Orally administer 1,000 mg / kg per day of active ingredient. On the eighth day, the granulomas are removed and weighed after drying. The anti-granuloma activity is expressed by the rate of inhibition of the growth of the granuloma (TI%) which is calculated as indicated in (6) (a). The results, which are shown in Table 11, show that the active ingredient inhibits the development of granulomas.
(c) Anti-exudation activity.
According to the method of Baris et al. (1965), air is injected subcutaneously into the back of a group of 6 rats to form an air pocket and then 0.5 ml of an oil solution is injected into the pocket. 1% croton in sesame oil. Every day 1000 mg / kg per day of active ingredient is administered orally. On the sixth day, the amount of liquid which has exuded in the bag is determined and the anti-exudation activity is expressed by the rate of inhibition of the exudation which is calculated as indicated in (6) (a).
The results, which are shown in Table 11, show that the active ingredient has anti-exudation activity.
(d) Adjuvant arthritis inhibitory activity.
<EMI ID = 52.1>
subcutaneously a suspension of Mycobacterium tuberculosis in liquid paraffin in the rear right foot pad of a group of more than six rats. Fourteenth days after injection, rats with the same volume hind legs are selected to form groups of 10 animals and the active ingredient is administered orally every day for 7 consecutive days from day 15 to day. daily dose of
1,000 mg / kg. The hind paw volume of the rats is determined and the adjuvanting arthritis inhibitory activity of the active ingredient is expressed as the hind paw swelling inhibition rate which is calculated with the formula given in (6)
(at) . The results shown in Table 11 show that the active ingredient has adjuvanted arthritis inhibitory activity.
TABLE 11
Anti-inflammatory activity
<EMI ID = 53.1>
(7) Blood lipid content lowering activity.
Male Japanese white rabbits are fed for about 3 months with a solid feed (CR-1) containing 1% cholesterol and used as model animals with arterio
<EMI ID = 54.1>
serum lipid content.
An aqueous solution of the active ingredient in distilled water is administered at a dose of 30 or 300 mg / kg orally and after administration blood samples taken from the ear vein are collected over time. and the variation of total cholesterol (enzymatic method), phospholipids (enzymatic method) and -lipoproteins (by turbidimetry) in the serum is determined.
<EMI ID = 55.1>
The results obtained are shown in Table 12. The values shown in Table 12 relative to serum cholesterol (mean value 550 mg / dl), to phospholipids (va-
<EMI ID = 56.1>
2,500 mg / kg) are the differences between the values having administration and, respectively, 3 and 6 hours after administration. Therefore negative values and positive values correspond respectively to a decrease and an increase due <EMI ID = 57.1>
active ingredient reduces the content of lipid components compared to controls.
TABLE 12
Blood lipid lowering activity
<EMI ID = 58.1>
Therapeutic compositions and pharmaceutical forms containing the drugs of the invention as active ingredients will now be described.
In the case where the drug is used as an anti-inflammatory agent, it is desirable that it be in a pharmaceutical form suitable for obtaining the desired effect according to the symptoms of the condition and, in addition, the drug can be used. integrated
<EMI ID = 59.1>
coming to pharmacies and / or other drugs.
The drugs of the invention are administered orally or parenterally and, therefore, can be incorporated
to any pharmaceutical forms suitable for modes of administration.
The medicaments of the invention may be present in pharmaceutical forms suitable for unit administration. These pharmaceutical forms can be powders, granules, tablets, sugar-coated tablets, capsules, suppositories, suspensions, solutions, emulsifiable concentrates, liquids packaged in ampoules, liquids for injection, etc. Solid, liquid diluents can be used
<EMI ID = 60.1>
sio-active agents, emollients, dispersing agents, buffers,
<EMI ID = 61.1>
solvents. It is also possible to use one or more of these adjuvants in combination or as a mixture.
<EMI ID = 62.1>
the medicaments of the invention according to any known methods and they generally contain 0.01 to 100% by weight of ingredient: active.
The medicaments of the invention can be administered by
<EMI ID = 63.1>
however, requires oral administration. Sublingual administration is part of oral administration. Parenteral administration can be accomplished by subcutaneous, intramuscular or intravenous injection or by infusion.
The dosage of administration of the medicaments of the invention depends on the age, the subject and the condition as well as the application in human or veterinary medicine and, therefore, although generally for humans the dose daily oral administration is between 0.1 and 1,000 mg / kg of body weight and preferably between 1 and 500 mg / kg of body weight and the daily dose of parenteral administration is
<EMI ID = 64.1>
rence, between 0.1 and 100 mg / kg of body weight, in one to four divided doses, it can be very different from these guideline values.
The following non-limiting examples illustrate compositions containing the medicaments of the invention and the preparation of these medicaments.
EXAMPLE 1 (composition)
10 parts by weight of sodium-N-D-xyloside p-aminobenzoa te, 15 parts by weight of heavy magnesia and 75 parts by weight of lactose are uniformly mixed and powdered or granulated. The powder is packaged in capsules.
EXAMPLE 2 (composition)
We mix evenly and gold. grinds 45 parts by weight of sodium p-aminobenzoate-N-D-xyloside, 15 parts by weight of starch, 16 parts by weight of lactose, 21 parts by weight of crystalline cellulose, 3 parts by weight of polyvinyl alcohol
<EMI ID = 65.1>
hold granules.
EXAMPLE 3 (composition)
Granules are prepared as in Example 2, then
<EMI ID = 66.1>
these granules and \ er parts. weight of calcium stearate to obtain tablets of 10 mm in diameter.
EXAMPLE 4 (composition)
94 parts by weight of sodium p-aminobenzoate-N-D-xyloside, 6 parts by weight of polyvinyl alcohol are mixed
and 30 parts by weight of water and the mixture is treated as in Example 2, to obtain granules. 90 parts by weight of the granules thus obtained and 10 parts by weight of crystalline cellulose are mixed and formed by compression into tablets of
8 mm in diameter. The tablets are coated with syrup, gelatin and precipitated calcium carbonate to obtain sugar-coated tablets.
EXAMPLE 5 (composition)
0.6 part by weight of sodium p-aminobenzoate-ND-xyloside, 2.4 parts by weight of a nonionic surfactant and 97 parts by weight of physiological saline are mixed with heat and the mixture is sterilized to obtain an injectable solution.
EXAMPLE 6
(Preparation of p-aminobenzoic acid-N-D-xyloside and its sodium salt).
Heating is carried out using a reflux condenser, a mixture
<EMI ID = 67.1>
of ammonium chloride in 25 ml of ethanol. When the reaction is complete, the reaction mixture is allowed to stand in the refrigerator for crystals to separate. The crystals are separated by filtration, washed with water and an aqueous solution of methanol and then a small amount of ether. The crystals recrystallized from 94% ethanol are in the form of colored needles.
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
In the event that ammonium chloride is replaced by ammonium sulfate, a similar result is obtained.
The p-aminobenzoic acid-N-Dxyloside thus obtained is gradually dissolved in a 1% aqueous hydroxide solution.
<EMI ID = 70.1>
and, after filtration, the solution is concentrated under reduced pressure. A large excess of acetone is added to the concentrate to separate the crystals which are filtered off and dried. The sodium salt is obtained in the form of colorless crystals with a yield of 100%. The total yield calculated from p-aminobenzoic acid is 73.7%.
CLAIMS
1. New drugs useful in particular for treating hyperglycemia, hyperlipemia, hypertension, inflammatory conditions, pain due to stimulation of the central nervous system, hyperthermia due to stimulation of the central nervous system and tumors, characterized in that they; correspond to the general formula:
<EMI ID = 71.1>
where <1> R represents the radical formed by elimination of the hydroxy radical in position 1 of xylose and <2> R represents H, Na, K, 1/2 Mg, 1/2 Ca or 1/3 Al.