BE876545A

BE876545A - Composes de type acide p-aminobenzoique-n-d-xyloside utiles comme medicaments

Info

Publication number: BE876545A
Application number: BE0/195388A
Authority: BE
Original assignee: Kureha Chemical Ind Co Ltd
Priority date: 1978-05-26
Filing date: 1979-05-25
Publication date: 1979-09-17
Also published as: AU4742479A; BE876544A; ZA792466B; AU516862B2; ZA792465B; JPS5726678B2; AU4742579A; AU516861B2; JPS54154729A

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
D-xyloside utiles comme médicaments La présente invention concerne des médicaments ayant une activité d'abaissement de la teneur sanguine en glucides, une activité d'abaissement de la tension sanguine, une activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides, une activité anti-inflammatoire, une activité sédative du système nerveux cen-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
suivante : 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
hydroxy en position 1 du xylose et <2>R représente H, Na, K, 1/2 Mg, 1/2 Ca ou 1/3 Al.

  
La demanderesse, au cours de recherches concernant des composés chimiques ayant une activité antitumorale, a découvert. que les composés chimiques représentés par la formule (1) ci-des-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
ses activités physiologiques telles qu'une activité d'abaissement 

  
de la teneur sanguine en glucides, une activité antihypertensive, j une activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides, une activité anti-inflammatoire et une activité sédative du système  nerveux central.

  
Bien que l'acide p-aminobenzoïque-N-D-xyloside soit un composé connu, on n'a jamais signalé qu'il possédait une activité physiologique.

  
L'invention concerne des médicaments utiles en raison de

  
leur activité antitumorale, leur activité d'abaissement de la teneur sanguine en glucides, leur activité antihypertensive, leur activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides, leur activité anti-inflammatoire et leur activité sédative du système  nerveux central, qui consistent en les composés représentés par

  
la formule ( 1 ) ci-dessus. 

  
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui suit faite en regard des dessins annexés

  
dans lesquels :
la figure 1 représente le spectre d'absorption infrarouge du composé No. 1 du tableau 1, le pourcentage de transmission

  
étant représenté en ordonnées et le nombre d'onde (cm ) étant représenté en abscisses ; et la figure 2 représente de façon semblable le spectre d'absorption infrarouge du composé No. 2 du tableau 1.

  
Les médicaments de l'invention comportent un groupe carboxy en position para du radical amino substitué du cycle benzène.

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
ou 1/3 Al et de préférence Na, K, 1/2 Mg, 1/2 Ca ou 1/3 Al, en particulier Na. Le fragment sucre de l'ingrédient actif a une structure de cycle pyrannose.

  
Le procédé da préparation des médicaments de l'invention

  
 <EMI ID=8.1> 

  
On chauffe un mélange de 4,5 à 5 g d'acide p-aminobenzolque, 5 à 6 g de D-xylose et 0,1 à 0,5 g de chlorure d'ammonium

  
 <EMI ID=9.1> 

  
réfrigérant à reflux pour amorcer la condensation. Lorsque la réaction est achevée, on laisse reposer à la température ordinaire ou au froid et on recueille par filtration les cristaux qui se séparent. On lave ces cristaux avec de l'eau, de l'éthanol ou de l'éther éthylique puis on les recristallise dans une solution aqueuse de méthanol ou d'éthanol.

  
Pour substituer avec une base l'atome d'hydrogène du radical carboxy du composé ainsi préparé, on opère de préférence selon le procédé connu suivant. On dissout l'acide p-aminobenzoïque-N-D-xyloside dans une solution aqueuse d'éthanol et on ajoute un sel minéral ou une base à la solution pour effectuer la substitution.

  
Les propriétés physiques de deux médicaments de l'invention préparés selon les procédés ci-dessus figurent dans le tableau 1 et leurs spectres d'absorption infrarouge sont illustrés respectivement par les figures 1 et 2. 

  
TABLEAU 1  Propriétés physiques des ingrédients actifs 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
Les modes de détermination des propriétés physiques sont les suivants :

  
(1) Point de fusion : on utilise l'appareil de microdétermination du point de fusion de Yanagimoto Works, Japon.

  
(2) Pouvoir rotatoire spécifique : on le détermine avec le polarimètre à lecture directe modèle OR-50 de Yanagimoto Works, Japon, avec une solution de l'ingrédient actif acide dans l'étha-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
dient actif acide, que l'on observe sur une épaisseur de 50 mm.

  
(3) Composition moléculaire : on effectue l'analyse élé-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
Works, Japon.

  
(4) Spectre d'absorption ultraviolette : on utilise le spectrophotomètre auto-enregistreur modèle PS-3T d'Hitachi Works, Japon, avec une solution de l'ingrédient actif acide dans l'éthanol aqueux ou une solution aqueuse du sel de sodium de l'ingrédient actif acide.

  
(5) Spectre d'absorption infrarouge : on le détermine selon la technique à la pastille de KBr avec le spectromètre d'absorption infrarouge modèle DS-701G de Nippon Bunko Co. Ltd., Japon. Les spectrogrammes des figures 1 et 2 correspondent recpectivement aux composés 1 et 2.

  
Les propriétés physiologiques des médicaments de l'invention vont maintenant être décrites dans l'ordre suivant :

  
(1) toxicité aiguë, (2) activité antimicrobienne, (3) pouvoir mutagène, (4) réaction intracutanée retardée, et (5) production d'anticorps.

  
(1) Toxicité aiguë.

  
Pour déterminer la toxicité aiguë de l'ingrédient actif, on l'administre par voies intrapéritonéale et orale (gavage) à des souris ICR-JCL. On dissout le composé dans du soluté salé physiologique pour l'administration intrapéritonéale et dans de l'eau distillée pour l'administration orale.

  
On observe les symptômes jusqu'au septième jour suivant

  
 <EMI ID=13.1> 

  
la mortalité cumulée au septième jour, selon la méthode graphique de Litchfield-Wilcoxon. Les résultats qui figurent dans le tableau

  
 <EMI ID=14.1> 

  
11 g/kg a une faible toxicité et constitue donc un médicament ayant une grande innocuité.

  
TABLEAU 2

  
Toxicité aiguë de l'ingrédient actif (DL&#65533;n en g/kg) 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
(2) Activité antimicrobienne.

  
On effectue une série de dilutions de raison 2 de l'ingrédient actif dans de l'eau distillée. On mélange ces solutions diluées avec 9 fois leur volume de milieu gélosé et on coule le mélange dans des boites de Pétri. On utilise pour les bactéries une gélose à l'infusion de coeur et pour les champignons on utilise la gélose de Sabouraud. On ensemence en stries avec les précultures et on incube les boites à 37[deg.]C pendant 20 à 24 heures pour les bactéries et à 25[deg.]C pendant 3 à 7 jours pour les champignons puis on détermine l'importance du développement bactérien.

   On utilise les micro-organismes suivants pour évaluer l'activité antimicrobienne :
- Pseudomonas aeruginosa IAM 1514
- Escherichia coli IFO 12 734  <EMI ID=16.1> 
- Staphylococcus aureus 209 P <EMI ID=17.1> 
- Saccharomyces cerevisiae IAM 4207
- Candida albicans ATCC 752
- Trichophyton mentagrophytes IFO 6124
- Aspergillus niger IAM 3001.

  
Les résultats de ces essais montrent que l'ingrédient actif étudié n'inhibe aucun des micro-organismes d'essai à la concentration de 1 mg/ml.

  
(3) Pouvoir mutagène.

  
Dans un premier stade, on soumet l'ingrédient actif à un essai de recombinaison (a) et dans un second state, à un essai de réversion (b) .

  
(a) On ensemence en stries une souche de Bacillus subtilis M 45, n'ayant pas d'activité de réparation par recombinaison et une autre souche de Bacillus subtilis H 17 ayant une activité de réparation par recombinaison de façon à ce que les stries ne se croisent pas au départ sur une boîte de gélose B-2
(préparée par dissolution de 10 g d'extrait de viande, 10 g de polypeptone, 5 g de chlorure de sodium et 15 g de gélose dans
1.000 ml d'eau distillée à pH 7,0).

  
On place sur la surface de la boîte de gélose, de façon à recouvrir le point de départ des stries précitées de culture bactérienne, une feuille circulaire de papier filtre de 8 mm de

  
 <EMI ID=18.1> 

  
dient actif (préparée avec de l'eau stérilisée). On maintient la boite de gélose B-2 ensemencée à 37[deg.]C pendant une nuit et on mesure la longueur de la région d'inhibition du développement bactérien. On utilise la kanamycine comme témoin négatif et la mitomycine C comme témoin positif. Les résultats de l'essai de recom-  binaison figurent dans le tableau 3. 

  
(b) On utilise, dans l'essai de réversion, les sou-  ches TA 98 et TA 100 (nécessitant toutes deux de l'histidine) de Salmonella typhimurium.

  
Dans 2 ml d'une gélose molle (constituée de 6 g de chloru-  re de sodium et 6 g de gélose dans 1.000 ml d'eau distillée) à 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
en biotine et 0,05 nM en histidine, on mélange 0,1 ml de la sus-  pension bactérienne et 0,1 ml d'une solution aqueuse de l'ingré-  dient actif et on coule le mélange sur un milieu gélosé minimum. 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
sentant une réversion.

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
Comme le montre le tableau 3, l'ingrédient actif n'a au-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
que. Comme le montre le tableau 4, le taux de mutation correspondant à 1 ' ingrédient actif ne diffère pas de celui du témoin auquel on n'a ajouté aucune substance même pour une concentration élevée

  
 <EMI ID=24.1> 

  
n'a pas de pouvoir mutagëne dangereux.

  
TABLEAU 3 

  
Résultats de l'essai de recombinaison 

  
 <EMI ID=25.1> 

  

 <EMI ID=26.1> 

TABLEAU TABLEAU 

  
Résultats de l'essai de réversion 
 <EMI ID=27.1> 
  <EMI ID=28.1> 

  
(4) Réaction intracutanée retardée.

  
Pour déterminer les effets de l'ingrédient actif sur l'immunité cellulaire, on effectue un essai de réaction du coussinet plantaire avec, comme animaux d'expérience, des souris ICRJCL et des érythrocytes de mouton comme antigène.

  
On effectue une sensibilisation primaire des souris par

  
 <EMI ID=29.1> 

  
d'érythrocytes de mouton à 10 % dans du soluté salé physiologique et, 7 jours après la première Sensibilisation;, on injecte dans le coussinet. plantaire pour effectuer une seconde sensibilisation, 0,05 ml d'une suspension d'érythrocytes de mouton à 40 % dans du soluté salé physiologique. Le lendemain, on détermine l'épaisseur

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
dant 5 jours consécutifs axés sur le jour de la première sensibilisation.

  
L'accroissement de l'épaisseur du coussinet plantaire du groupe de souris auxquelles on a administré l'ingrédient actif

  
ne présente pas de différence significative par rapport à l'accroissement du groupe de souris auxquelles on n'a pas administré l'ingrédient actif.

  
(5) Activité de production d'anticorps.

  
Pour connaître les effets de l'ingrédient actif sur l'immunité humorale, on effectue un test d'hémagglutination avec des souris ICR-JCL sensibilisées avec des érythrocytes de mouton.

  
On sensibilise des souris par injection dans la veine de la queue de 0,2 ml d'une suspension d'érythrocytes de mouton à
10 % dans du soluté salé physiologique et, 7 jours après la sensibilisation, on prélève un échantillon de sang pour l'essai d'hémagglutination destiné à déterminer l'activité de production d'anticorps. On administre l'ingrédient actif pendant 5 jours consécu- 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
péritonéale à la dose journalière de 250 mg/kg.

  
On n'observe pas de différence significative du titre d'agglutination entre le groupe auquel on a administré l'ingrédient actif et le groupe témoin.

  
Les propriétés pharmacologiques des médicaments de l'invention vont être décrites dans l'ordre suivant : (1) activité d'abaissement de la teneur sanguine en glucides, (2) activité antihypertensive, (3) activité antitumorale, (4) activité analgé-sique, (5) activité antipyrétique, (6) activité anti-inflammatoire et (7) activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides.

  
(1) Activité d'abaissement de la teneur sanguine en

  
glucides.

  
On administre de la streptozotocine par voie intrapéritcnéale à un groupe de rats Wistar à la dose de 6G mg/Kg et, après avoir confirmé au huitième jeu= la présence de sucre dans les urines des animaux, on leur administre de l'insuline ordinaire pour abaisser la teneur urinaire et sanguine en glucides. Parmi les animaux ainsi traités on utilise comme animaux modèles atteints de diabète sucré artificiel, ceux qui présentent une teneur urinaire et sanguine particulièrement élevée ainsi qu'une teneur sanguine particulièrement élevée (valeur moyenne : 500 mg/ dl) après quelques jours d'administration de l'insuline. On administre l'ingrédient actif aux animaux modèles par voie orale sous forme d'une solution dans l'eau distillée à la dose de 30 ou

  
300 mg/kg. On recueille des échantillons de sang 3 et 6 heures après l'administration et on détermine la teneur en glucose par méthode enzymatique avec un RaBA-kit (fabriqué par Chugai Pharmaceutical Co., Japon).

  
Les résultats qui figurent dans le tableau 5 montrent que la différence entre les teneurs sanguines en glucose avant et

  
 <EMI ID=33.1> 

  
ment supérieure à la valeur du groupe témoin recevant uniquement de l'eau distillée.

  
TABLEAU 5

  
Activité d'abaissement de la teneur sanguine en glucides

  

 <EMI ID=34.1> 


  
(2) Activité antihypertensive.  On administre par voie orale une suspension aqueuse de  l'ingrédient actif dans l'eau distillée à des rats atteints d'hypertension spontanée &#65533; la dose de 30 ou 300 mg/kg et on détermine la pression sanguine 3 et 6 heures après l'administration avec un sphygmomanomètre (fabriqué par ueda Works, Japon, modèle USM-lOSR). On utilise la différence des pressions sanguines avant et après l'administration pour évaluer L'activité antihyperten-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
Les résultats gui figurent dans le tableau 6 montrent que l'ingrédient actif a une activité antihypertensive nette.

  
TABLEAU 6

  
 <EMI ID=36.1> 

  

 <EMI ID=37.1> 


  
(3) Activité antitumorale.

  
On transplante par voie sous-cutanée, dans l'aisselle droite de souris ICE-JCL, 1 x 10 cellules du sarcome-130 par souris et, après avoir attendu 24 heures, on administre par voie orale tous les deux jours une solution aqueuse de l'ingrédient actif dans du soluté salé physiologique stérilise à la dose de
500 mg/kg avec, au total, 10 administrations Le 25ème jour -près la transplantation, on extirpe le ou les nodules tumoraux que l'on pèse.

  
On calcule le taux d'inhibition (TI ; %) de L'ingrédient actif à partir de la formule suivante :

  

 <EMI ID=38.1> 


  
où T = poids moyen des tumeurs du groupe de souris traité, et

  
t = poids moyen des tumeurs du groupe de souris témoin. 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
Le groupe de souris témoin est constitué de souris ayant subi la transplantation mais non l'administration de l'ingrédient actif.

  
Les résultats des essais qui figurent dans le tableau 7

  
 <EMI ID=40.1> 

  

 <EMI ID=41.1> 


  
(4) Activité analgésique.

  
Détermination par la méthode de stimulation mécanique
(application d'une pression) .

  
On utilise, comme animaux d'étude, des groupes de 10 souris femelles ICR présentant un seuil de douleur de 50 à 80 mm Hg lorsqu'on soumet la base de leur queue à une pression exercée avec un appareil de stimulation de Takagi et Kameyama (fabriqué par Natsune Works., Japon).

  
Après administration de l'ingrédient actif, on effectue l'essai au cours du temps et on détermine la pression appliquée et le temps nécessaire pour que les animaux présentent une réaction de quasi-échappement, pour évaluer l'activité analgésique de l'ingrédient actif.

  
Les résultats figurent dans le tableau 8. Comme le montre ce tableau, la pression appliquée aux animaux lorsqu'ils présentent la réaction de quasi-échappement est plus élevée pour les animaux auxquels on a administre l'ingrédient, actif que pour les animaux auxquels on ne l'a pas administré et le temps écoulé en-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
portant pour les animaux auxquels on a administré l'ingrédient actif que pour les animaux auxquels on ne l'a pas administré. Ceci confirme l'activité analgésique de l'ingrédient actif. Détermination selon la méthode de stimulation chimique.

  
On administre l'ingrédient actif à un groupe de 10 souris femelles ICR de 5 à 6 semaines et, 30 minutes après l'administration, on injecte par voie intrapéritonéale une solution aqueuse

  
à 0,6 % d'acide acétique à la dose de 0,1 ml/10 g de poids corporel. On note le nombre de syndromes de writhing (mouvement d'étirement des pattes postérieures et de torsion de la musculature dorso-abdominale) que présentent les souris pendant la période

  
de 10 minutes débutant 10 minutes après l'administration intra-  péritonéale. On évalue l'activité analgésique à partir du taux d'inhibition du syndrome de writhing obtenu à partir de la formule  suivante : 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
writhing (%) , 

  
où T = nombre moyen de syndromes de writhing du groupe ayant- 

  
reçu l'administration,

  
t = nombre moyen de syndromes de writhing du groupe témoin.

  
Les résultats qui figurent dans le tableau 9 montrent que l'ingrédient actif de l'invention a une activité analgésique.

  
La technique de détermination utilisée est celle de Kostet et coll. (1959).

  
TABLEAU 8

  
Activité analgésique selon la méthode de stimulation mécanique

  

 <EMI ID=44.1> 


  
TABLEAU 9

  
Activité analgésique selon la méthode de stimulation chimique
 <EMI ID=45.1> 
 (5) Activité antipyrétique.

  
Selon la méthode de Winter et coll. (1961), on injecte par voie sous-cutanée une suspension de levure de bière à 20 % à un groupe de six rats et, après 10 heures de jeûne, on administre l'ingrédient actif par voie orale et on détermine la température rectale.

  
On exprime l'activité antipyrétique par le taux d'inhibition de l'hyperthermie provoquée par la levure de bière (TI %) lorsque l'activité antipyrétique de l'ingrédient actif est à son maximum, à partir de la formule suivante :

  
t - T

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
où T = température rectale moyenne des rats auxquels on a administré l'ingrédient actif,

  
 <EMI ID=48.1> 

  
la levure de bière sans administration de l'ingrédient actif,

  
t2 = température rectale moyenne des rats non traités (témoins). 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
que l'ingrédient actif a une activité antipyrétique considérable. 

  
TABLEAU 10

  
Activité antipyrétique

  

 <EMI ID=50.1> 


  
(6) Activité anti-inflammatoire.

  
(a) Activité d'inhibition de l'oedème à la carragéénine.

  
Selon la méthode de Van Arman et coll. (1963), on administre l'ingrédient actif par gavage à un groupe de 10 rats à la dose de 1.000 mg/kg et, une heure après l'administration, on injecte dans le coussinet plantaire arrière droit 0,1 ml d'une suspension à 1 % de carragéénine dans du soluté salé physiologique.

  
On détermine le volume du coussinet plantaire au cours du temps et on exprime l'activité anti-inflammatoire par le taux d'inhibi-tien par l'ingrédient actif du gonflement du coussinet plantaire arrière provoqué par la carragéénine à partir de la valeur déterminée 1 à 4 heures après l'injection au moyen de la formule de calcul suivante :

  
(1 - T/t) x 100 = TI (%) = activité anti-inflammatoire,

  
où T = valeur moyenne des volumes des coussinets plantaires des

  
animaux ayant reçu l'administration,

  
t = valeur moyenne des volumes des coussinets plantaires des

  
animaux témoins (n'ayant pas reçu l'administration, mais ayant reçu l'injection).

  
Les résultats, qui figurent dans le tableau 11, montrent que l'ingrédient étudié a une activité d'inhibition de l'oedème

  
à la carragéénine.

  
(b) Activité anti-granulome.

  
Selon la méthode de Winter et coll. (1963), on implante deux boulettes de coton pesant chacune 30 &#65533; 1 rag dans la peau

  
du dos d'un groupe de 6 rats en des positions symétriques par

  
 <EMI ID=51.1> 

  
nistre par voie orale 1.000 mg/kg par jour d'ingrédient actif. Le huitième jour, on extirpe les granulomes et on les pèse après séchage. On exprime l'activité anti-granulome par le taux d'inhibition de la croissance du granulome (TI %) que l'on calcule comme indiqué en (6) (a) . Les résultats, qui figurent dans le tableau 11, montrent que l'ingrédient actif inhibe le développement des granulomes.

  
(c) Activité anti-exsudation.

  
Selon la méthode de Baris et coll. (1965), on injecte de l'air par voie sous-cutanée dans le dos d'un groupe de 6 rats pour former une poche d'air puis on injecte dans la poche 0,5 ml d'une solution d'huile de croton à 1 % dans l'huile de sésame. Chaque jour on administre par voie orale 1.000 mg/kg par jour d'ingrédient actif. Le sixième jour, on détermine la quantité de liquide ayant exsudé dans la poche et on exprime l'activité antiexsudation par le taux d'inhibition de l'exsudation que l'on calcule comme indiqué en (6) (a).

  
Les résultats, qui figurent dans le tableau il, montrent que l'ingrédient actif a une activité anti-exsudation. 

  
(d) Activité d'inhibition de l'arthrite à l'adjuvant.

  
 <EMI ID=52.1> 

  
par voie sous-cutanée une suspension de Mycobacterium tuberculosis dans la paraffine liquide dans le coussinet plantaire arrière droit d'un groupe de plus de six rats. Quator ze jours après l'injection, on choisit des rats dont les pattes arrière ont le même volume pour former des groupes de 10 animaux et on administre l'ingrédient actif par voie orale chaque jour pendant 7 jours consécutifs à partir du quinzième jour à la dose journalière de
1.000 mg/kg. On détermine le volume de la patte arrière des rats et on exprime l'activité d'inhibition de l'arthrite à l'adjuvant de l'ingrédient actif par le taux d'inhibition du gonflement de la patte arrière que l'on calcule avec la formule indiquée en (6)
(a) . Les résultats qui figurent dans le tableau 11, montrent que l'ingrédient actif a une activité d'inhibition de l'arthrite à l'adjuvant.

  
TABLEAU 11

  
Activité anti-inflammatoire

  

 <EMI ID=53.1> 


  
(7) Activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides.

  
On alimente des lapins blancs japonais mâles pendant environ 3 mois avec un aliment solide (CR-1) contenant 1 % de cholestérol et on utilise comme animaux modèles atteints d'artério-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
teneur sérique en lipides.

  
On administre une solution aqueuse de l'ingrédient actif dans l'eau distillée à la dose de 30 ou 300 mg/kg par voie orale et après l'administration on recueille dans le temps des échantillons de sang prélevés à la veine de l'oreille et on détermine la variation du cholestérol total (méthode enzymatique), des phospholipides (méthode enzymatique) et des &#65533;-lipoprotéines (par turbidimétrie) dans le sérum. 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
Les résultats obtenus figurent dans le tableau 12. Les valeurs qui figurent dans le tableau 12 relativement au cholestérol sérique (valeur moyenne 550 mg/dl), aux phospholipides (va-

  
 <EMI ID=56.1> 
2.500 mg/kg) sont les différences entre les valeurs ayant l'administration et, respectivement, 3 et 6 heures après l'administration. Donc les valeurs négatives et les valeurs positives correspondent respectivement à une diminution et un accroissement dus <EMI ID=57.1> 

  
grédient actif réduit la teneur des composants lipidiques par rapport aux témoins.

  
TABLEAU 12

  
Activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides

  

 <EMI ID=58.1> 


  
Des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques contenant les médicaments de l'invention comme ingrédients actifs vont maintenant être décrites.

  
Dans le cas où on utilise le médicament comme agent antiinflammatoire, il est souhaitable qu'il soit sous une forme pharmaceutique convenant à l'obtention de l'effet désiré selon les symptômes de l'affection et, de plus, on peut utiliser l'ingré-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
venant en pharmacie et/ou d'autres médicaments.

  
On administre les médicaments de l'invention par voie orale ou parentérale et, par conséquent, on peut les incorporer

  
à des formes pharmaceutiques quelconques convenant à des modes d'administration.

  
Les médicaments de l'invention peuvent être présents dans des formes pharmaceutiques convenant à l'administration unitaire. Ces formes pharmaceutiques peuvent être des poudres, des granulés, des comprimés, des comprimés dragéifiés, des capsules, des suppositoires, des suspensions, des solutions, des concentrés émulsifiables, des liquides conditionnés en ampoules, des liquides injectables, etc. On peut utiliser des diluants solides, liquides

  
 <EMI ID=60.1> 

  
sio-actifs, des émollients, des agents dispersants, des tampons,

  
 <EMI ID=61.1> 

  
des solvants. On peut, de plus, utiliser un ou plusieurs de ces adjuvants en combinaison ou en mélange.

  
 <EMI ID=62.1> 

  
les médicaments de l'invention selon des procédés connus quelconques et elles contiennent généralement 0,01 à 100 % en poids d'ingrédient: actif.

  
On peut administrer les médicaments de l'invention par

  
 <EMI ID=63.1> 

  
fère cependant l'administration orale. L'administration sub-linguale fait partie de l'administration orale. On peut effectuer l'administration parentérale par injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse ou par perfusion.

  
La posologie d'administration des médicaments de l'invention dépend de l'âge, du sujet et de l'affection ainsi que de l'application à la médecine humaine ou vétérinaire et, par conséquent, bien que généralement pour l'homme la dose journalière d'administration orale soit comprise entre 0,1 et 1.000 mg/kg de poids corporel et, de préférence, entre 1 et 500 mg/kg de poids corporel et la dose journalière d'administration parentérale soit

  
 <EMI ID=64.1> 

  
rence, entre 0,1 et 100 mg/kg de poids corporel, en une à quatre prises divisées, elle peut être très différente de ces valeurs  indicatives.

  
Les exemples non limitatifs suivants illustrent des compo-  sitions contenant les médicaments de l'invention et la préparation  de ces médicaments.

  
EXEMPLE 1 (composition) 

  
On mélange uniformément et on transforme en poudre ou en  granules 10 parties en poids de p-aminobenzoa te de sodiurn-N-D-  xyloside, 15 parties en poids de magnésie lourde et 75 parties en  peids de lactose. On conditionne la poudre en capsules. 

  
EXEMPLE 2 (composition)

  
On mélange uniformément et or. broie 45 parties en poids de p-aminobenzoate de sodium-N-D-xyloside, 15 parties en poids d'amidon, 16 parties en poids de lactose, 21 parties en poids de cellulose cristalline, 3 parties en poids d'alcool polyvinylique

  
 <EMI ID=65.1> 

  
tenir des granules.

  
EXEMPLE 3 (composition)

  
On prépare des granules comme dans l'exemple 2, puis on

  
 <EMI ID=66.1> 

  
ces granules et \ parties er. poids de stéarate de calcium pour obtenir des comprimés de 10 mm de diamètre.

  
EXEMPLE 4 (composition)

  
On mélange 94 parties en poids de p-aminobenzoate de sodium-N-D-xyloside, 6 parties en poids d'alcool polyvinylique

  
et 30 parties en poids d'eau et on traite le mélange comme dans l'exemple 2, pour obtenir des granules. On mélange 90 parties en poids des granules ainsi obtenus et 10 parties en poids de cellulose cristalline et on façonne par compression en comprimés de

  
8 mm de diamètre. On enrobe les comprimés de sirop, de gélatine et de carbonate de calcium précipité pour obtenir des comprimés dragéifiés.

  
EXEMPLE 5 (composition)

  
On mélange à chaud 0,6 partie en poids de p-aminobenzoate de sodium-N-D-xyloside, 2,4 parties en poids d'un agent tensioactif non ionique et 97 parties en poids de soluté salé physiologique et on stérilise le mélange pour obtenir une solution injectable.

  
EXEMPLE 6

  
(Préparation de l'acide p-aminobenzoïque-N-D-xyloside et de son sel de sodium).

  
On chauffe en utilisant un réfrigérant à reflux, un mélan-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
de chlorure d'ammonium dans 25 ml d'éthanol. Lorsque la réaction est achevée, on laisse le mélange réactionnel reposer au réfrigérateur pour que des cristaux se séparent. On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec de l'eau et une solution aqueuse de méthanol puis une petite quantité d'éther. Les cristaux recristallisés dans l'éthanol à 94 % sont sous forme d'aiguilles inco-

  
 <EMI ID=68.1>  

  
 <EMI ID=69.1> 

  
Dans le cas où l'on remplace le chlorure d'ammonium par du sulfate d'ammonium, on obtient un résultat semblable.

  
On dissout progressivement l'acide p-aminobenzoïque-N-Dxyloside ainsi obtenu dans une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde

  
 <EMI ID=70.1> 

  
et, après filtration, on concentre la solution sous pression réduite. On ajoute un grand excès d'acétone au concentré pour séparer les cristaux que l'on essore et que l'on sèche. On obtient le sel de sodium sous forme de cristaux incolores avec un rendement de 100 %. Le rendement total calculé à partir de l'acide p-aminobenzoïque est de 73,7 %. 

REVENDICATIONS

  
1. Nouveaux médicaments utiles notamment pour traiter l'hyperglycémie, l'hyperlipémie, l'hypertension, les affections inflammatoires, les douleurs dues à une stimulation du système nerveux central, l'hyperthermie due à une stimulation du système nerveux central et les tumeurs, caractérisés en ce qu'ils ;répondent à la formule générale :

  

 <EMI ID=71.1> 


  
où <1>R représente le radical formé par élimination du radical hydroxy en position 1 du xylose et <2>R représente H, Na, K, 1/2 Mg, 1/2 Ca ou 1/3 Al.

Claims

2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide p-aminobenzoïque-N-D-xyloside.

3. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce <EMI ID=72.1>

4. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.

j. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale des compositions thérapeutiques selon la revendication 4, caractérisées en ce que la dose journalière d'administration à l'homme est comprise entre 0,1 et 100 mg et, mieux, 1 et 500 mg/kg de poids corporel en une à quatre prises.

6. Formes pharmaceutiques d'administration par voie parentérale des compositions thérapeutiques selon la revendication 4, caractérisées en ce que la dose journalière d'administration

à l'homme est comprise entre 0,01 et 200 mg et, de préférence, entre 0,1 et 100 mg/kg de poids corporel en une à quatre prises.