BE877161A

BE877161A - Cycloalkultriazoles et leur procede de preparation

Info

Publication number: BE877161A
Application number: BE0/195883A
Authority: BE
Inventors: B Silvestrini; L Baiocchi
Original assignee: Acraf
Priority date: 1979-06-21
Filing date: 1979-06-21
Publication date: 1979-10-15

Description


  Cycloalkyltriazoles et leur procédé de préparation

  
La présente invention concerne de nouvelles compositions utiles comme agents antiglaucomiques et antipsychotiques, ainsi que comme additifs dans le traitement d'élimination, chez des patients, de l'état de dépendance psychophysique de l'alcool, du tabac ou de produits pharmaceutiques. L'invention concerne également de nouveaux procédés pour le traitement d'états caractérisés par l'hypertension de l'oeil (y compris le glaucome), le délire, l'hallucination et d'autres symptômes de psychose de type schizophrénique. Ces compositions sont également utiles pour traiter les syndromes d'abstinence chez les patients présentant des états d'addiction psychophysique ou de dépendance vis-à-vis de l'alcool, du tabac et de différents produits phar-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
priétés analgésiques). En outre, la présente invention concerne de nouveaux produits utiles pour réaliser les objets précités, un procédé de préparation de ces produits, certains nouveaux produits intermédiaires de ces derniers, de même que des sels pharmaceutiquement acceptables de ces nouveaux produits. Ces composés sont des dérivés 5-substitués des 3,4-cycloalkyl-tria-  zoles et ils peuvent être représentés par la formule I :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle "alk" représente une chaîne aliphatique bivalente

  
 <EMI ID=3.1> 

  
R' = H) représentent deux substituants du noyau aromatique, qui peuvent être identiques ou différents et qui peuvent être situés dans n'importe quelle position du noyau aromatique. C!est ainsi que le noyau benzène peut être non substitué ou peut comporter un substituant en position ortho, méta ou para ou encore, il peut être disubstitué dans les positions om, op, mp, oo.

  
En outre, les substituants R et R' peuvent représenter chacun un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe alkyloxy, un groupe hydroxy, un groupe trifluorométhyle ou un groupe méthylthio. L'expression "groupe alkyle" désigne, en particulier, un groupe méthyle ou d'autres groupes alkyle simples contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, par exemple, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle et analogues.

  
L'expression "atome d'halogène" désigne, en particulier, un atome de fluor ou un atome de chlore.

  
L'expression "groupe alcoxy" désigne, en particulier, un groupe méthoxy, un groupe éthoxy ou un groupe isopropoxy.

  
Les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de l'invention sont tous les sels connus de l'homme de métier et que l'on emploie habituellement pour former des sels avec des substances basiques devant être utilisées comme substances pharmaceutiques, c'est-à-dire des sels formés avec des acides minéraux monobasiques ou polybasiques (l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc.), de même

  
 <EMI ID=4.1> 

  
ou polycarboxyliques organiques (l'acide maléique, l'acide lactique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide acétique, l'acide gluconique, l'acide pamoique, etc.).

  
On prépare ces sels par des techniques classiques

  
en commençant par un acide pharmaceutiquement acceptable et la base active choisie.

  
Certains de ces sels peuvent être des produits formés par une ou deux molécules d'acide. En outre, certains de ces sels peuvent être cristallisés à la fois sous la forme anhydre

  
ou la forme hydratée et, dans certains cas, ils peuvent retenir un ou plusieurs molécules du solvant de cristallisation.

  
On peut préparer les composés de la présente invention par différents procédés qui seront illustrés dans les schémas suivants : 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
(où alk" représente, en particulier, un groupe méthyle ou un

  
groupe éthyle). 

  
2)
 <EMI ID=6.1> 
 Les deux procédés décrits ci-dessus peuvent être appliqués à la préparation de tous les produits de la présente  invention.

  

 <EMI ID=7.1> 


  
Ce dernier procédé n'est applicable qu'à la préparation des dérivés de tétrahydro-triazole-pyridine.

  
Dans le premier de ces procédés, on utilise les

  
 <EMI ID=8.1> 

  
l'homme de métier. Ensuite, on les transforme en hydrazides correspondants avec de l'hydrate d'hydrazine ou, dans une phase homogène, en utilisant un solvant tel que l'éthanol, ou encore dans une phase double dont l'une est aqueuse, en utilisant des catalyseurs appropriés pour cette réaction.

  
On traite les hydrazides ainsi obtenus dans un solvant approprié à la température ambiante avec un alkyl-lactame. On obtient l'amidrazone correspondante (II) que l'on sépare et cyclise par chauffage à sec ou dans un solvant approprié.

  
En variante, on peut effectuer deux réactions simultanément en chauffant directement l'hydrazide et le lactame en présence ou en absence d'un solvant. Dans certains cas, la présence d'un catalyseur basique tel que le méthylate de so dium accélère la réaction. Au cours du chauffage, on obtient tout d'abord l'élimination de l'alcool avec formation de l'amidrazone qui n'est pas isolée, après quoi l'eau est éliminée avec cyclisation du noyau triazole. On peut effectuer la réaction en éliminant l'alcool et l'eau se formant au cours de la réaction ou encore, on peut effectuer cette réaction à reflux.

  
On sépare les produits basiques désirés du mélange  réactionnel, puis on les salifie en adoptant des techniques connues. Dans le deuxième procédé, au lieu d'un lactame, on utilise son thioamide cyclique correspondant. Même dans ce cas, c'est-à-dire un procédé se déroulant avec formation d'hydrogène sulfuré plutôt que d'un alcool, on obtient tout d'abord l'amidrazone qui n'est pas isolée, après quoi l'eau est éliminée avec cyclisation du noyau triazole. Le troisième procédé qui n'est applicable qu'à la préparation des dérivés de 5,6,7,8-tétrahydros-triazolo[4,3-a]pyridine, commence avec un acide 4-aryl-pipérazinyl-alcanoique et avec de la 2-hydrazino-pyridine. La

  
 <EMI ID=9.1> 

  
sont bien connus de l'homme de métier. On chauffe les deux composants en absence de solvant en éliminant l'eau formée au

  
 <EMI ID=10.1> 

  
ainsi obtenue avec un catalyseur sélectif permettant d'introduire quatre atomes d'hydrogène dans le noyau pyridyle sans éliminer aucun des substituants éventuels du noyau benzène. Un catalyseur qui s'est avéré utile dans certains cas au cours de cette réaction est le charbon palladié.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention.

  
EXEMPLE 1

  
Préparation de 3-[3-[4-(2-tolyl)-l-pipérazinyl]propyl]-5,6,7,8tétrahydro-s-triazole-[4,3-a]pyridine

  
 <EMI ID=11.1> 

  
Tout en agitant, pendant <2>4 heures, on chauffe à reflux un mélange de 26 g (0,147 mole) de 1-(2-tolyl)pipérazine, de 23 g (0,154 mole) de 4-chlorobutyrate d'éthyle, de 11 g
(0,104 mole) de carbonate de sodium anhydre et de 130 ml d'éthanol absolu. 

  
On refroidit le mélange réactionnel à la température 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
formé. Du filtrat, on élimine l'alcool par chauffage sous pres-  sion réduite et on distille le résidu huileux. On obtient 20 g 
(47%) de l'ester éthylique d'acide 4-(2-tolyl)-pipérazinyl-  butyrique d'un point d'ébullition de 1850 (0,6 mm de Hg) que l'on  dissout dans 50 ml d'éthanol absolu. A cette solution, on ajoute 
15 g d'hydrate d'hydrazine (à 99%) et on chauffe la solution  obtenue à reflux pendant 4 heures. Ensuite, on retire l'alcool  sous pression réduite et on reprend le résidu avec 50 ml d'une  solution de carbonate de potassium à 50%.

  
Lorsqu'on le laisse reposer, le résidu gommeux

  
devient un solide filtrable d'un bas point de fusion que l'on recueille et qu'on lave avec de l'eau et de l<êther (14 g - 74%). 

  
On transforme une petite portion en chlorhydrate ayant un point

  
de fusion de 202[deg.]C après cristallisation dans de l'éthanol absolu. On mélange 14 g (0,05 mole) de l'hydrazide ci-dessus avec 6 g

  
(0,05 mole) d'o-méthylvalérolactame, on ajoute 0,4 g de méthylate de sodium sec et, tout en agitant, on chauffe le mélange à une température de 120 à 130[deg.]' pendant 45-50 minutes. On refroidit

  
le mélange et on le reprend dans de l'éthanol absolu. On élimine les impuretés insolubles par filtration et on traite le filtrat avec un excès d'une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol. Par filtration, on retire le précipité formé et on

  
le recristallise dans de l'éthanol à 95[deg.] ; point de fusion :
266[deg.]C ; rendement : 16 g (73%). A l'analyse, le produit répond

  
 <EMI ID=13.1>  

  
 <EMI ID=14.1> 

  
Pendant 5 heures, on chauffe à reflux une solution de 28,4 g (0,103 mole) de l'ester éthylique d'acide 4-(2-tolyl)pipérazinyl-propionique et de 25 g (0,5 mole) d'hydrate d'hydrazine (99%) dans 50 ml d'éthanol. Au terme du cycle de chauffage, on refroidit la solution, on la dilue avec 3 volumes d'eau et, par filtration, on retire le solide qui se sépare, puis on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle. Rendement : 13,8 g
(51%) ; point de fusion : 138-139[deg.]C.

  
 <EMI ID=15.1> 
(0,034 mole) d'o-méthylcaprolactame, de 9 g (0,034 mole) de l'hydrazide précédent et de 0,9 g de méthylate de sodium et ce, pendant une période d'une heure 15 minutes. Après refroidissement, on extrait, du résidu, la fraction soluble dans l'hexane bouillant moyennant trois lavages et décantations successifs. On combine les extraits d'hexane et on les évapore jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans de l'éther et on y ajoute une quantité double d'une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éther. Par filtration, on recueille le dichlorhydrate qui

  
 <EMI ID=16.1> 

  
EXEMPLE 3

  
Préparation de 3-[2-[4-(2-tolyl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-5,6,7,8tétrahydro-s-triazole-[4,3-a]pyridine.

  
 <EMI ID=17.1> 

  
d'acide 4-(2-tolyl)-pipérazinyl-propionique et de 200 ml de xylène, tout en éliminant, avec un appareil approprié et par distillation azéotrope, l'eau et l'alcool qui se sont fermés. Lorsque la formation d'eau cesse (environ 8 heures), on laisse refroidir la solution obtenue et, par filtration, on retire le solide formé, on le lave avec de l'hexane et on le sèche à l'air. Rendement : 41,5 g (67%) ; point de fusion : 158-160[deg.]C. Les valeurs de l'analyse élémentaire concordent avec la formule

  
 <EMI ID=18.1> 

  
Monochlorhydrate

  
A une solution de 3,25 g de la base mentionnée cidessus dans 20 ml d'éthanol absolu, on ajoute 2 ml d'une solution éthanolique de HC1 5N. On dilue la solution avec un volume

  
égal d'acétate d'éthyle et, par filtration, on retire le solide qui se sépare, puis on le recristallise dans de l'alcool absolu.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
Dichlorhydrate

  
A une solution de 3,25 g de la base décrite cidessus et dissoute dans 20 ml d'éthanol absolu, on ajoute 4 ml d'une solution éthanolique de HCl (5N). On filtre le solide qui se sépare et on le recristallise dans de l'éthanol absolu. Rendement : 3,2 g ; point de fusion : 253-254[deg.]C.

  
 <EMI ID=20.1> 

  
Si l'on recristallise le même chlorhydrate dans de l'alcool à 95[deg.], on obtient 3 g d'un produit d'un point de fusion

  
 <EMI ID=21.1> 

  
2HCl.H20.

  
Maléate

  
 <EMI ID=22.1> 

  
base précitée dans 20 ml d'éthanol absolu, on ajoute une solution de 1,16 g d'acide maléique dans 10 ml d'éthanol absolu. On dilue la solution avec 30 ml d'acétate d'éthyle et, par filtration, on recueille le solide qui s'en sépare, puis on le recristallise dans de l'alcool absolu. Rendement : 2,5 g ; point de fusion :

  
 <EMI ID=23.1> 

  
EXEMPLE 4

  
Préparation de 3-[2-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
a) Préparation de l'hydrazide d'acide 4-(3-chlorophényl)-pipérazinyl-propionique. 

  
Pendant 4 heures, on chauffe à reflux une solution de 14 g (0,048 mole) de l'ester éthylique d'acide 4-(3-chlorophényl)-pipérazinyl-propionique et de 12,5 g (0,25 mole) d'hydrate d'hydrazine (99%) dans 20 ml d'éthanol.

  
De la solution finale, on élimine l'alcool sous pression réduite et on reprend le résidu avec de l'eau, puis on extrait, avec du chloroforme, l'huile qui se sépare. On recristallise le résidu obtenu après élimination du chloroforme, dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. Rendement : 13 g
(98%) ; point de fusion : 110-112[deg.]C.

L'analyse élémentaire concorde avec la formule

  
 <EMI ID=25.1> 
(0,019 mole) de l'hydrazide ci-dessus et de 0,1 g de méthylate de sodium sec.

  
Au terme de la période de chauffage, on reprend

  
le résidu dans de l'eau, on filtre le solide ainsi obtenu et, après séchage à l'air, on le dissout dans de l'alcool absolu.

  
A cette solution, on ajoute un excès d'une solution éthanolique de HC1 puis, par filtration, on recueille le solide qui précipite et on le recristallise dans de l'éthanol absolu. Rendement ; 

  
6 g (75%) ; point de fusion : 211[deg.]C.

  
L'analyse élémentaire indique la formule

  
 <EMI ID=26.1> 

  
EXEMPLE 5

  
Préparation de 3-[2-[4-(2-tolyl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-5,6,7,8tétrahydro-s-triazole-[4,3-a]-pyridine.

  
 <EMI ID=27.1> 

  
a) Hydrazide de l'acide 4-(2-tolyl)-pipérazinyl-propionique avec la 3,4,5,6-tétrahydro-2-hydrazino-pyridine.

  
A une solution de 8 g (0,07 mole) d'o-méthylvalérolactame dans 120 ml de benzène, on ajoute 17,5 g (0,067 mole) de l'hydrazide d'acide 4-(2-tolyl)-pipérazinyl-propionique. On agite vigoureusement la suspension pendant 3 heures à la température ambiante. Par filtration, on recueille le solide obtenu et on le lave avec du benzène. Rendement : 20 g (87%)  point de fusion : 110[deg.]C avec décomposition (bain préchauffé).

  
L'analyse élémentaire concorde avec la formule

  
 <EMI ID=28.1> 

  
b) On met 18 g (0,053 mole) de l'amidrazone ci-dessus en suspension dans 200 ml de benzène. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures en éliminant l'eau formée,par distillation azéotrope. Au terme du cycle de chauffage, on refroidit le mélange puis, par filtration, on retire le solide formé et on le recristallise dans du benzène. Rendement : 15 g (88%) ; point de fusion : 161-162[deg.]C.

  
L'analyse élémentaire concorde avec la formule

  
 <EMI ID=29.1> 

EXEMPLE 6

  
Par un des procédés décrits dans les exemples 1 à 4, on prépare : 

  
la 3-[2-[4-(2,5-dichlorophényl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-6,7,8,9-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Monochlorhydrate. H20 ; point de fusion : 220[deg.]C (dans de l'alcool à 95[deg.]C). On prépare l'hydrazide d'acide 4-(2,5-dichlorophényl)pipérazinyl-propionique nécessaire pour la synthèse de ce produit en suivant le procédé décrit précédemment ; point de fusion :
135-137[deg.]C (dans de l'acétate d'éthyle).

  
 <EMI ID=31.1> 

  
On prépare l'ester éthylique de l'acide 4-(2,5dichlorophényl)-pipérazinyl-propionique nécessaire pour la syn-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
Dichlorhydrate. HLO;point de fusion : 218[deg.]C (dans de l'alcool à 95[deg.]C).

  
 <EMI ID=33.1> 

  
Monochlorhydrate ; point de fusion : 271[deg.]C (dans de l'éthanol absolu).

  
3-[2-[4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl]éthyl]-6,7,8,9-tétrahy-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
Monochlorhydrate ; point de fusion : 230[deg.]C (dans de l'éthanol absolu) . 

  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=35.1> 

  
a) Préparation de l'acide 4-(2-tolyl)-pipérazinyl-propionique.

  
On dissout 31 g (0,135 mole) de 4-(2-tolyl)-pipérazinyl-propionitrile dans une solution de 8,4 g (0,15 mole) de KOH dans 250 ml d'éthanol à 60[deg.]. On chauffe la solution à reflux pendant 4 heures, puis on élimine l'éthanol sous pression réduite. On lave la solution aqueuse résiduelle avec de l'éther et on la traite avec 25 ml de HC1 6N.

  
De la sorte, on précipite le chlorhydrate de l'acide 4-(2-tolyl)-pipérazinyl-propionique que l'on recueille par filtration, qu'on lave avec de l'eau et que l'on sèche à l'air. Rendement : 28,9 g (74%) ; point de fusion : 232[deg.]C.

  
On met 20 g (0,071 mole) du chlorhydrate ci-dessus en suspension dans 80 ml d'eau, on ajoute 3,4 g (0,085 mole) de NaOH sous forme de pastilles et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure.

  
Par filtration, on recueille le solide formé, on le lave avec de l'eau et on le sèche à l'air. Point de fusion du produit : 90[deg.] C.

  
b) Préparation de la 3-[2-[4-(2-tolyl)-l-pipérazinyl]éthyl]-striazole-[4,3-a]pyridine.

  
 <EMI ID=36.1> 

  
85 g (0&#65533;34 mole) d'acide 4-(2-tolyl)-pipérazinyl-propionique et
35 g (0,32 mole) de 2-hydrazino-pyridine.

  
Au terme du cycle de chauffage, on dilue la masse obtenue avec de l'eau et on extrait le mélange ainsi obtenu avec de l'éther éthylique. A la solution d'éther et après  séchage sur du sulfate de sodium, on ajoute un excès de HC1 éthanolique. Par filtration, on recueille le chlorhydrate obtenu qui précipite, puis on le recristallise dans de l'alcool absolu. Rendement : 81 g (65%) ; point de fusion : 255[deg.]C.

L'analyse élémentaire indique la structure

  
 <EMI ID=37.1> 

  
c) Dans un agitateur de Parr, on hydrogène une solution de 15 g
(0,038 mole) du chlorhydrate ci-dessus dissous dans 750 ml d'éthanol à 95[deg.]C, sous une pression initiale de 3 atmosphères et en utilisant 1,5 g d'un catalyseur de charbon palladié. Après
20 heures, on retire le catalyseur par filtration, on élimine l'alcool et on recristallise le résidu dans de l'alcool à 95[deg.].

  
Le point de fusion du produit est de 216-218[deg.]C

  
même lorsqu'on le mélange avec un échantillon du dichlorhydrate à une molécule d'eau obtenu conformément à l'exemple 3. Rendement : 13 g (82%).

  
Comme indiqué ci-dessus, lorsqu'ils sont administrés en quantités efficaces, les composés de la présente invention sont utiles pour le traitement :
a) des états hypertensifs de l'oeil, notamment le glaucome, après administration par voie topique ou systémique ; b) des symptômes psychopathologiques de la psychose de type schizophrénique, plus particulièrement des hallucinations et du délire, moyennant une administration par voie orale ou parentérale ; et c) des syndromes de l'abstinence chez les patients présentant des états de dépendance ou d'addiction psychophysique produits par l'alcool, le tabac ou les substances pharmaceutiques et ce, moyennant une administration par voie orale ou parentérale. 

  
Dans ces derniers états (c), on ne réalise pas un traitement de substitution à d'autres formes de traitements  actuellement adoptés, mais le syndrome d'abstinence est soulagé en agissant sur les mécanismes physiologiques qui le provoquent. En conséquence, les composés de la présente invention peuvent être considérés comme des agents auxiliaires ou de complément que l'on peut utiliser conjointement avec d'autres formes de thérapie, par exemple, la psychothérapie, afin de faciliter le processus de suppression.

  
La valeur thérapeutique des composés de la présente invention pour chacune des utilités décrites ci-dessus a été déterminée en adoptant des modèles expérimentaux aptes à démontrer l'effet exercé sur chacun des différents symptômes indiqués ci-dessus. L'aptitude à réduire la pression oculaire a été étudiée à la fois chez le lapin normal en adoptant des conditions expérimentales qui ont déjà été décrites (Burberi et al., "Effects of systemically administered drugs on intraocular pressure in rabbits" (= effets de médicaments administrés par voie systémique sur la pression intra-oculaire chez le lapin),

  
 <EMI ID=38.1> 

  
of topically instilled drugs on intraocular pressure in rabbits", (= effets de médicaments instillés par voie topique sur la pres-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
(1975)) et chez des animaux présentant une hypertension oculaire.

  
Un exemple d'hypertension oculaire auquel on a eu recours dans les essais, est celle obtenue en introduisant à plusieurs reprises, dans un des deux yeux d'un lapin, une suspension de &#65533;-métasone. On peut ainsi obtenir une hypertension oculaire stable que l'on ne peut distinguer du glaucome humain. 

  
Il a été démontré que les produits soumis aux essais réduisaient la pression oculaire chez le lapin normal et chez

  
le lapin présentant une hypertension oculaire chaque fois après administration par voie topique sous forme d'un collyre en une concentration de 0,25-0,5%, ainsi qu'après administration par voie parentérale à des doses comprises entre 0,1 et 1 mg/kg par voie intraveineuse.

  
Concernant l'hypertension oculaire, les produits ont été comparés à la pilocarpine sous forme d'un collyre en une concentration de 0,5-1% et ils se sont avérés tout aussi actifs. Toutefois, vis-à-vis de la pilocarpine, ils présentent l'avantage de ne pas provoquer de myosis et d'autres irritations.

  
En outre, il a été démontré que ces produits exerçaient une activité analogue à celle des neuroleptiques dans l'essai de laboratoire courant adopté pour effectuer les études de cette classe de produits pharmaceutiques.

  
A titre d'exemple, parmi les procédés adoptés, on peut citer celui de la toxicité provoquée chez la souris par

  
les amphétamines (Lagerspetz et al., "Amphetamine toxicity in genetically aggressive and non-aggressive mice" (= toxicité aux amphétamines chez les souris génétiquement agressives et non

  
 <EMI ID=40.1> 

  
On a comparé les produits avec la chloropromazine

  
et l'on a observé qu'ils exerçaient une activité analogue à celle de cette dernière. Vis-à-vis de la chloropromazine et des autres agents neuroleptiques traditionnels, les produits de la présente invention offrent deux avantages fondamentaux, à savoir une plus faible toxicité et une absence de catatonie. 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
d'effets secondaires de type extra-pyramidal, effets qui, par  ailleurs, sont une caractéristique commune aux autres neurolep-  tiques.. 

  
Enfin, les essais qui ont conduit à l'utilisation 

  
des composés de la présente invention pour le traitement de l'accoutumance ou de l'addiction à l'alcool, au tabac et à certaines substances pharmaceutiques, ont été effectués en adoptant une théorie opératoire absolument nouvelle. 

  
On sait que l'addiction ou la dépendance vis-à-vis

  
de l'alcool et d'autres substances est une manifestation d'adaptations psychologiques que développe l'organisme pour compenser

  
les effets déprimants de ces agents.

  
Lorsque l'administration de ces derniers est interrompue, les adaptations effectuées par l'organisme ne sont plus contrebalancées par les effets opposés de ces agents et, par conséquent, on voit apparaître les symptômes de la réaction de suppression.

  
Comme on le sait, la réaction de suppression s'accompagne, en fait, de symptômes d'hyperexcitabilité, de tension musculaire et de tremblements, d'excitation, d'insomnie et, dans les cas plus graves, de convulsions. Pour ces essais, on a

  
adopté une théorie de travail selon laquelle, sur la base des phénomènes d'addiction et de dépendance et, par conséquent, du syndrome d'abstinence, il se déclenche un mécanisme physiologique commun que l'organisme utilise pour s'adapter à différents agents tels que le tabac, l'alcool, les analgésiques narcotiques, etc.

  
Pour vérifier cette théorie, on a provoqué, chez l'animal, un syndrome d'addiction ou de dépendance vis-à-vis des substances suivantes : alcool, nicotine, morphine et clonidine. 

  
Les résultats obtenus révèlent que les syndromes d'abstinence se produisant lors de l'interruption des traite-  ments ci-dessus, peuvent être traités non seulement par d'autres traitements variant d'un cas à l'autre (par exemple, la lobéline n'est active que dans le cas de la nicotine, tandis que la métadone n'est active que dans le cas de la morphine), mais également avec des substances exerçant une action non spécifique dans tous les types précités de syndromes d abstinence. Ces dernières substances sont celles revendiquées suivant la présente invention et, dans l'ensemble des nombreux produits étudiés, elles sont les seules qui possèdent cette propriété.

   Dès lors, on peut les utiliser comme agents de complément dans le traitement de suppression chez des patients présentant un état d'addiction ou de dépendance de différentes natures en utilisant un mode d'action absolument nouveau.

  
En fait, ces substances semblent agir sur un système physiologique que l'organisme utilise pour contrebalancer l'effet déprimant de substances telles que l'alcool et la morphine. De la sorte, on peut combattre les symptômes d'abstinence non pas par une thérapie de substitution qui, très souvent, est tout aussi dangereuse que l'agent ayant provoqué l'addiction (par exemple, dans le cas de la métadone utilisée pour le traitement de l'addiction vis-à-vis de la morphine ou d'autres médicaments), mais en agissant directement sur le système physiologique qui est responsable du syndrome d'abstinence.

  
Les traitements thérapeutiques consistent à adopter le régime suivant : on administre les produits par voie orale

  
en une dose moyenne de 25 à 50 mg trois fois par jour. Lors du traitement de la schizophrénie et d'autres formes psychotiques, ainsi que dans le traitement de syndromes d'abstinence particulièrement graves, les dosages utilisés peuvent atteindre 200 mg trois fois par jour. 

  
Pour l'administration orale, on peut utiliser n'importe quel type de formulation non toxique que l'on emploie habituellement, par exemple, des solutions, des suspensions, des comprimés, des capsules, des poudres, des formulations retards et analogues.

  
Pour l'administration parentérale, on peut administrer des produits en une dose moyenne de 25 à 50 mg deux ou trois fois par jour.

  
Pour le traitement du glaucome et d'autres formes d'hypertension oculaire, les produits sont administrés sous forme d'un collyre (concentration : 0,25 à 0,5%) deux à quatre fois par jour. A cet effet, on peut utiliser une formulation aqueuse ou huileuse choisie parmi celles que l'on emploie habituellement dans le domaine optique: 

  
En outre, les composés de la présente invention peuvent être administrés simultanément avec d'autres agents pharmaceutiques en tenant compte du type particulier de la maladie à traiter. 

REVENDICATIONS

  
1. Composé répondant à la formule : 

  

 <EMI ID=43.1> 


  
 <EMI ID=44.1> 

  
comprenant les chaînes aliphatiques bivalentes linéaires et ramifiées contenant 1 à 5 atomes de carbone ; tandis que R et

  
 <EMI ID=45.1> 

  
d'hydrogène, un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe alkyloxy, un groupe hydroxy, un groupe trifluorométhyle et un groupe méthylthio.

  
2. Sels pharmaceutiquement acceptables des composés

Claims

suivant la revendication 1.

3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé <EMI ID=46.1>

4. Procédé de préparation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 et 3, caractérisé en ce qu'on chauffe un acyl-lactame cyclique avec l'hydrazide d'un

<EMI ID=47.1>

solvant avec un catalyseur basique ou sans catalyseur, pour obtenir un mélange réactionnel duquel on purifie et/ou salifie le composé désiré par les techniques habituelles. <EMI ID=48.1>

qu'on chauffe un thiolactame cyclique avec l'hydrazide d'un acide aryl-pipérazinyl-alcanoique en présence ou en absence d'un solvant, avec un catalyseur basique ou sans catalyseur,

<EMI ID=49.1>

salifie le composé désiré par les techniques habituelles.

6. Procédé de préparation d'un composé suivant

<EMI ID=50.1>

pyridine correspondante avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié.

7. Procédé de préparation du composé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 3, caractérisé en ce qu'on chauffe, à l'ébullition, la suspension de l'hydrazide dérivant

<EMI ID=51.1>

tétrahydro-2-hydrazino-pyridine dans un solvant approprié, pour obtenir le produit désiré que l'on isole et purifie par les techniques habituelles.